Fisiopatologa de Diabetes

Del triunvirato al octeto ominoso: un nuevo paradigma para el tratamiento de la DM2

Fisiopatologa
La resistencia a la insulina en el musculo, hgado y

clulas beta pancreticas representan los defectos

fisiopatolgicos fundamentales de la DM2

DIABETES

Triunvira
to

Octeto

Musculo

Clulas Grasas

Hgado

Clulas
gastrointestinales

Clulas
beta

Clulas alfa
Rin
Cerebro

1. Se requieren mltiples frmacos combinados

para corregir los defectos fisiopatolgicos

2. El tratamiento debe basarse en la inversin

de anomalas patognicas conocidas y no

simplemente en la reduccin de la Hb A1C
3. La terapia debe iniciarse precozmente para

prevenir y reducir la velocidad de la

progresiva falla de las clulas establecida en
pacientes con intolerancia a los carbohidratos

Teraputica
DIETA
EJERCICIO
METFORMINA
TIAZOLIDINEDIONA
EXENATIDA

Historia Natural DM2

Herencia
Hgado. Sobreproduccin de glucosa basal a

pesar del ayuno a pesar de hiperinsulinemia y un

dao en supresin de la produccin de glucosa
heptica en respuesta a la insulina despus de
una comida.
Musculo. La resistencia es manifestada por

hiperglucemia postprandial

 .
La

hiperglucemia y el mal
control metablico ocasionan un
a declinacin en la sensibilidad
a la insulina, pero es la
insuficiencia de las clulas beta
lo que determina la progresin
de la enfermedad.

HERENCIA

ESTRS
PANCREATICO
(INCREMENTO)

FRACAS
O
CELULA
R

Felber et al. Lausanne Suiza Study

Sujetos delgados las concentraciones de glucosa e insulina

plasmtica fueron 115mg/dl y 62 U /ml, mientras que la

eliminacin de glucosa fue de 265 mg/m2/min.
La obesidad se asocio con una disminucin del 29% a la

sensibilidad de la insulina, pero la tolerancia a la glucosa

permaneci normal por un incremento en la secrecin de
insulina. Con el tiempo los individuos obesos progresaron a
intolerancia a la glucosa en asociacin con un 28% en la
diminucin de la sensibilidad a la insulina (57%)

 La diminucin de la tolerancia la glucosa esta asociada

con una marcada diminucin en la secrecin de la

insulina.

Curva del pncreas de STARLIN

Funcin de las celulas beta

San Antonio Metabolism (SAM) study and the Veterans
Administration Genetic Epidemiology Study (VAGES)
NGT n=318,
IGT n=259
DM2 n=201,
PTOG con concentraciones de glucosa e insulina en
plasma medidos cada 15 minutos, determinando que el
aumento de glucosa, incrementa la secrecin de
insulina
Una medida es el ndice I/G, sin embargo la clulas
ajusta su secrecin por lo que el estndar de oro para
medir la funcin de las clulas es: I/G / IR

Prediabetes
Programa de Prevencin de la Diabetes
(DPP)
7.9% retinopata diabtica
12.6% progresaron a la intolerancia
IGT con 5.9 y 6.1 de A1C
Neuropata diabtica 5-10% con IGT

Patognesis del fracaso de las clulas beta

Edad. Numerosos estudios han demostrado

una disminucin relacionada con la edad,
aumenta progresivamente

Genes. Estudios en familiares en primer grado

y en gemelos han proporcionado evidencia de
base gentica en la disfuncin de las clulas

Familias finlandesas con evidencia en un locus

susceptible en el cromosoma 59

TCF7L2. regulacin de la proliferacin de

clulas y secrecin de insulina

Groop y cols, Alelo T del polimorfismo de

nucleotido nico rs7903146 del gen TCF7L2 ,
relacionado con alteracion de la secrecion de
insulina

Resistencia a la insulina
Mecanismo desconocido
Se dice que al forzar a la clulas beta con el tiempo

se agota
Hiptesis

alternativa: lipotoxicidad conduce al

deterioro de secrecin de insulina y la insuficiencia
de clulas

Hipersecrecin del poli pptido amilode de los

islotes puede conducir a la insuficiencia

Lipotoxicidad
Elevacin de niveles plasmticos de cidos grasos

libres
Los FFA inhiben la expresin de ARNm de insulina,

disminucin de la insulina estimulada por glucosa y

reduccin del contenido de insulina de los islotes

Glucotoxicidad
Persistencia de glucosa elevada en

sangre
Rosseti et al
Rata diabticas pacreatectomizadas,

despus del uso de florizina, se

normalizaron los niveles de glucosa
en
plasma,
restaurndose
la
secrecin de insulina
Por lo tanto el control glucmico

estricto es esencial no solo para

prevenir
complicaciones
microvasculares
sino
para
neutralizar el efecto toxico de la
hiperglucemia crnica

 IAPP.

Chavez et all.
Examinaron 150 babuinos, a medidas

que el rea amilode se incremento

5.5% a 51% hubo diminucin
progresiva
de
las
clulas
pancreticas
La secrecin de la amilina es de uno

a uno con insulina.

La rosiglitazona se ha demostrado
que protege a los islotes contra la
toxicidad de los IAPP

Incretinas
GLP-1 y GIP representan el 90% del

efecto incretina
En la DM2 hay deficiencia del GLP-1 y

resistencia a la accin de GIP

La resistencia de las clulas a GIP es

manifestacin de glucotoxicidad

Resistencia a la insulina
Produccin heptica de glucosa y en menor medidas

del rin. En una noche de ayuno, el hgado en

individuos no diabticos produce 2mg/kg/min mientras
que en diabticos incrementa a 2 .5 mg/kg/min. Esto
en una persona de 80kg incrementaria de 25 a 30 g de
glucosa cada noche, esta sobreproduccin se presenta
en niveles de insulina en plasma 3 veces de lo normal.
1. Aumento de glucagn
2. Lipotoxicidad
3. Glucotoxicidad

Musculo
Representa el 85 al 90% de la resistencia a
la insulina
Mltiples defectos intramiocelulares:
Problemas de transporte
Fosforilacion
Sntesis de glucgeno
Oxidacin de la glucosa

Transduccin de la sealizacin de la insulina

Para que la insulina funcione, primero debe unirse y luego

activar el recepto mediante la fosforilacion de residuos de

tirosina. Esto da como resultado la translocacin de
sustrato del receptor de insulina IRS-1 a la membrana
plasmtica donde interacta con el receptor de insulina
fosilizndolo y activando a PI 3 kinasa y AKT, lo que resulta
en el transporte de glucosa, activacin de oxido ntrico
sintasa y estimulacin de mltiples procesos metablicos
intracelulares

 Afectacin en la capacidad de fosforilacion de IRS-

1 en individuos, este defecto conduce a la

disminucin en el transporte de glucosa,
disminucin en la liberacin de oxido ntrico con
disfuncin endotelial y mltiples defecto en el
metabolismo de la glucosa intramiocelular.
La va de MAP quinasa sensible a insulina provoca

una estimulacin excesiva

inflamacin y aterogenesis

implicada

en

la

CUARTETO DISARMONICO
1. Las celulas grasas son resitentes al efecto antilipolitico de la

insulina,
2. elevacion de la concentracion de acidos grasos libres en el

plasma, condicionando incremento de la gluconeogenesis,

resitencia hepatica y mucular a la insulna.
3. La Disfuncion de las celulas grasas produce cantidades

excesivas de adipocitocinas (resitencia a insulina, inflamacion,

aterosclerosis) y dejan de secretar adipocitocinas
sensibilizantes de insulina como la adiponectina
4. Las celulas grasa son insulino resistentes y disminuyen la

capacidad para almacenar grasa, el exceso fluye hacia el

musculo, higado causando mas resistencia a la insulina,
aterosclerosis

 Boden et al han demostrado que la

concentracion elevada de FFA estimula la

HGP y deteriora la absocion de glucosa
en higado y musculo
La pioglitazona siminuye los lipidos cellas

y aciso grasos

Quinteto
Tejidos gastrointestinales
GLP-1 producida por las celulas L del

intestino delgado distal es deficiente,

mientras que la secrecion de GIP por las
celulas K del intestino delgado proximal
incrementa pero hay resistencia.

sexteto
Baron et al.
Aumento de las concentraciones de glucagn en

ayunas, despus de la infusin de somatostatina

los niveles se redujeron 44% en asociacin con
una reduccin del 58% de PGH basal.
Tambin hay pruebas de que el hgado pueda ser

hipersensible al efecto estimulador de glucagn

Los frmacos que inhiben la secrecin de

glucagn pueden ser eficaces en el tratamiento

de pacientes con DM2 (Exenatida)

Septeto
El rion filtra 162 g de glucosa cada dia, l 90

% de la glucosa filtrada se reabsobepor el

transportados SGKT2 de alta capacidad en el
segmeto contorneado del tubulo proximal y el
10% restante se reabsobe por el transportador
SGLT1 en el segmento recto de la porcin
descendente del tbulo.
Mogensen et al han demostrado que la

reabsocion tubilar renal maxima aumenta en

pacientes con DM1 y DM2, con un amuento
del ARNm del SGLT2

 El desarrollo de medicamentos que

inhiben la reabsorcin de glucosa renal

proporciona un enfoque racional para el
tratamiento de la dm2

Octeto Ominoso
Cerebro.
Reulacion del apeptito
Despues de la ingestion de glucosa mediante RMF se

observaron dos areas hipotalamicas inhibidas, el hipotalamo

inferior posterio que contiene los nucleso ventromedial y el
hipotalamo posterio superior que contienen a los nucleos
paracentricular. Reguladores de apetito, despues de la
ingestion de glucosa la respuesta inhibidora se redujo en
sujetos intolerantes a la glucosa y se produjo un retraso en
el tiempo para alcanzar la maxima respuesta
Obici et el han demostrado en rpoedores la evidencia de

resitencia a la insulina cerebla

Implicaciones teraputicas
1. Se requiere mltiples frmacos
2. El tx debe basar en anomalas patognicas

conocidas y no simplemente en la reduccin de la

A1C
3. La teraputica debe iniciarse tempranamente en la

historia natural de la enfermedad, para evitar la

falla progresivas de las clulas