Base molecular del

cncer: importancia
de las alteraciones
genticas y
epigeneticas

Base molecular del cncer

Dao gentico no letal: puede adquirirse por la accin de agentes ambientales

(sustancias qumicas, radiacin o virus, o pueden heredarse en la lnea germinal)

Expansin clonal de una nica clula precursora que ha sufrido dao gentico:
los tumores son monoclonales. La clonalidad puede valorarse en mujeres que son
heterocigticas para marcadores polimrficos ligados a X, como receptor de
andrgenos

Las principales dianas del dao gentico son 4 clases de genes reguladores
normales:

Protooncogenes: promotores del crecimiento

Genes supresores tumorales: inhibidores del crecimiento

Genes que regulan la muerte celular programada

Genes implicados en la reparacin del ADN

La carcinogenia es un proceso en mltiples pasos, tanto a nivel

fenotpico como gentico, resultante de la acumulacin de
mutaciones mltiples

Las neoplasias malignas muestran algunos atributos fenotpicos,

denominados rasgos caractersticos del cncer

Crecimiento excesivo

Capacidad de invasin local

Capacidad para producir metstasis a distancia

Las mutaciones que contribuyen al fenotipo maligno se denominan

mutaciones conductoras

Mutacion iniciadora

Mutaciones con perdida de la funcin de genes que mantienen la

integridad de genmica, parecen constituir una etapa temprana
y comn de la ruta hacia la malignidad, sobretodo en los tumores
solidos

Una vez establecido, el tumor evoluciona genticamente durante

su expansin y progresin bajo la presin de la seleccin
darwiliana (supervivencia del mas dotado)

Alteraciones esenciales para la

transformacin del cncer

Los siete cambios claves son:

Autosuficiencia en las seales de crecimiento los tumores tienen la

capacidad de proliferar sin estmulos externos, generalmente como
consecuencia de la activacin de oncogenes

Insensibilidad a las seales inhibitorias del crecimiento los tumores

pueden no responder a las molculas que son inhibitorias para la
proliferacin de las clulas normales,como el TGF-B e inhibidores
directos de las cinasas dependientes de ciclina

Evasin de la anestesia los tumores pueden ser resistentes a la

muerte celular programada como consecuencia de la activacin de
P53 o de la activacin de genes antiapoptosicos

Potencial replicativo ilimitado las clulas tumorales tienen una

capacidad proliferativa, impidiendo la senescencia celular y la
catstrofe mittica

Angiogenia mantenida las clulas tumorales no son capaces

de crecer sin la formacin de un aporte vascular que lleve
nutrientes y oxigeno y elimine los productos de deshecho

Capacidad para invadir y metastatizar las metstasis

tumorales son causas de la mayora de las muertes por cncer y
dependen de procesos que son intrnsecos a la clula o que son
iniciados por seales del entorno celular

Defectos en la reparacin del ADN los tumores pueden no

conseguir reparar el dao del ADN causado por carcingenos o
sufrido durante la proliferacin celular no regulada, conduciendo
a inestabilidad genmica y mutaciones en los Protooncogenes y
los genes supresores tumorales

Autosuficiencia en las seales de

crecimiento: oncogenes

Los genes que promueven el crecimiento celular autnomo en las

clula cancerosas se llaman oncogenes y sus homlogos
celulares no mutados se denominan Protooncogenes

Oncogenes se crean mediante la mutacin en los Protooncogenes

y promueven el crecimiento celular en ausencia de seales
promotoras del crecimiento normales

sus productos, las oncoproteinas se asemejan a los productos

normales de los Protooncogenes

En condiciones fisiolgicas la proliferacin celular

puede determinarse en los siguientes pasos:

Union de un factor de crecimiento al receptor especifico

Activacin pasajera y limitada del receptor del factor de

crecimiento, que a su vez activa varias protenas citoplasmicas
traductoras de seal

Transmisin de la seal traducida al ncleo a travs de nuevas

protenas citoplasmicas efectoras y segundos mensajeros

Induccion y activacin de los factores reguladores nucleares que

inician la transcripcin del ADN

Expresion de factores que fomentan la entrada en la progresin

de la clula dentro del ciclo, determinando la divisin celular

Cambios en la expresin de otros genes que respaldan la

supervivencia celular y modificaciones metablicas

Protooncogenes, oncogenes y
oncoproteinas

Los Protooncogenes tienen mltiples papeles, participando en

funciones celulares relacionadas con el crecimiento y la
proliferacin

Las mutaciones convierten a los Protooncogenes en oncogenes

celulares activos que estn implicados en el desarrollo tumoral

Factores de crecimiento: las clulas normales requieren la

estimulacin de los factores de crecimiento para sufrir proliferacin.
La mayora de los factores de crecimiento solubles son sintetizados
por un nico tipo celular y actan sobre la clula vecina estimulando
la proliferacin (accin paracrina)

Protenas transductoras de la seal: se localizan en la capa

interna de la membrana plasmtica, donde reciben seales del
exterior de la clula y las transmiten al ncleo de la clula

El oncogen RAS: los genes Ras de los cuales existen tres en el

genoma humano (HRAS, KRAS, NRAS) se descubrieron en
retrovirus transformantes. La mutacin puntual de los genes de
la familia RAS es la anomala aislada mas frecuente de los
protooncogees en tumores humanos

RAS estn unidas a la cara citoplasmtica de la MP, RE y aparato

de Golgi y pueden activarse mediante unin del factor de
crecimiento a receptores de la MP

El ciclo ordenado de la protena RAS depende de dos reacciones:

Intercambio de nucletidos, que activa a la protena RAS

Hidrolisis de guanosin Trifosfato que convierte el RAS activo a GTP,

en la forma inactiva unida a GDP