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NDICE
I. Introduccin
i. Antecedentes
ii. Funciones del Ciclo
Celular
iii. Fases del Ciclo
Celular
iv. Regulacin:
Sistema de control
del ciclo celular
II.Interfase
i. G1
ii. S
III.Mitosis
i.
ii.
iii.
iv.
v.
Profase
Prometafase
Metafase
Anafase
Telofase
IV.Citocinesis
V. G0 y
Apoptosis
INTRODUCCIN
ANTECEDENT
ES
Hoy en da la teora
celular mantiene ese
mismo concepto: una nueva
ANTECEDENT
ES
FUNCIONES DEL
CICLO
CELULAR
1. Mantener la informacin
gentica.
2. Generacin de un nuevo
organismo mediante una sola
divisin (unicelulares) o
mltiples divisiones
(multicelulares).
3. Reemplazar clulas viejas o
muertas.
4. Reparacin
dede
tejidos.
Continuidad
la vida
Salida 2
Apoptosis
(Muerte celular
programada)
REGULACIN:
SISTEMA DE CONTROL DEL CICLO
CELULAR
Definicin
El conjunto de protenas encargadas de
monitorear y controlar el ciclo celular.
Caractersticas
Acta en momentos especficos del ciclo celular
(checkpoints)
Monitorea tanto a nivel intracelular como
extracelular.
A nivel intracelular, el sistema monitorea el
avance del ciclo celular . Si hay errores en algn
evento, el sistema lo retrasa hasta que los
errores sean corregidos y despus permite que
el ciclo celular contine.
PRINCIPALES PUNTOS
DE CONTROL
(CHECKPOINTS)
1)
Comienzo (Start),
punto de restriccin, o
G1/S.
PRINCIPALES
PUNTOS DE
CONTROL
(CHECKPOINTS)
2) G /M
2
MECANISMOS DE
CONTROL
El sistema de control INTRACELULAR
regula el ciclo celular mediante 5
diferentes mecanismos a nivel intracelular.
1) Complejos ciclina-cdk
Ciclina
Protena reguladora.
Se nombr as porque pasa por un proceso cclico de
sntesis y degradacin en cada ciclo celular.
Categoras: ciclinas G1, ciclinas G1/S, ciclinas S y
ciclinas M.
COMPLEJOS CICLINA-CDK
(CONTINUACIN)
MECANISMOS DE
CONTROL
INTRACELULAR
2) Fosforilacin/Desfosforilacin de
complejos ciclina-cdk
La actividad de estos complejos puede inhibirse
mediante fosforilacin (ej: cinasa Wee1).
Los complejos pueden volverse a activar mediante
desfosforilacin (ej: fosfatasa Cdc25)
MECANISMOS DE
CONTROL
INTRACELULAR
3)
Inhibicin de complejos ciclina-cdk
mediante protenas inhibitorias de cdk
(CKIs)
Las CKIs se unen al complejo cambiando la
estructura del sitio activo, haciendo que se
desactive.
MECANISMOS DE
CONTROL
INTRACELULAR
4)
Protelisis
Destruccin de protenas regulatorias (ej: ciclinas,
CKIs) mediante ligasas de ubiquitina y
proteosomas.
Ejemplo
Ligasa de
Ubiquitina
Degradacin de ciclina
en proteosoma
MECANISMOS DE
CONTROL
INTRACELULAR
5) Regulacin transcripcional
Se regula la transcripcin de genes que
codifican para protenas involucradas en el
ciclo celular.
Factores de transcripcin
MECANISMOS DE
CONTROL
El sistema de control del ciclo celular puede reconocer e
EXTRACELULAR
interpretar molculas sealizadoras extracelulares.
Estas seales se clasifican en dos tipos:
Qumicas
Mitgenos: estimulan la divisin celular. Ej: PDGF
(Platelet-derived Growth Factor).
Factores de crecimiento: estimulan el crecimiento
celular (incremento en su tamao) Ej: NGF (Nerve
Growth Factor).
Factores de supervivencia: inhiben la apoptosis. Ej:
EGF (Epidermal Growth Factor).
Otros: inhibicin de la proliferacin celular o
activacin de la apoptosis. Ej: TGF- (Transforming
Growth Factor Beta)
MECANISMOS DE
CONTROL
EXTRACELULAR
Fsicas
1) Dependencia de
anclaje
La mayora de las clulas
de mamfero necesitan
anclarse a una superficie
para dividirse (como en el
interior de un frasco de
cultivo o la matriz
extracelular).
MECANISMOS DE CONTROL
EXTRACELULAR
Fsicas
2) Inhibicin
dependiente de la
densidad
La mayora de las
clulas de mamfero
cuando se cultivan en
un frasco se dividen
hasta formar una sola
capa que cubra el
espacio proporcionado.
Si se retiran clulas, las
INTERFASE
Fase G1
In
out
G1 o
G0
Complej
o
Induce
expresin
p
r
o
g
r
e
s
i
Replicacin
Ciclinas
G1/S
Actividad
de Cdk
Actividad
de APC/C
CdkG1/S
P
ri
m
e
r
a
E
t
a
p
a
FASE S
Duplicacin de los cromosomas y reproduccin de la
cubierta proteica que rodea cada regin del ADN.
Replicacin del ADN:
oPrecisin extrema para minimizar el riesgo de
Mutaciones.
oCada nucletido debe copiarse una vez y solo
una.
El Sistema de control del ciclo celular
Inicia con el proceso de la Replicacin
oImpide que ocurra mas de una vez por ciclo
[CdkS]
Actividad
del APC/C
[Ciclina
S]
[Geminina]
Inactivacin
Complejo de
Preiniciacin
Sntesis de ADN
Se desenrolla la doble hlice, se cargan las
enzimas de replicacin y la fase de
elongacin de la replicacin se da en
sentidos opuestos en 2 horquillas de
replicacin.
S
e
g
u
n
d
a
E
t
a
p
a
DUPLICACIN DE LA
ESTRUCTURA DE LA
CROMATINA
Fase S: Ocurre la sntesis de las
protenas de la cromatina (Es el
complejo formado por el ADN
cromosmico, por las histonas y
las protenas cromosmicas nohistonas).
Los complejos Cdk-S inducen la
sntesis
de
las
cuatro
subunidades de las histonas
(H2A, H2B, H3, y H4).
Las histonas son responsables
del primer y mas bsico nivel
de
empaquetamiento
del
cromosoma, el
nucleosoma
(complejo de octmeros de
histonas- ADN).
Los factores de ensamblaje de
los nucleosomas se asocian con
la horquilla de replicacin y
Cdk-S inducen la
sntesis
EL EMPAQUETAMIENTO DE
LA CROMATINA FACILITA LA
REGULACIN DE LA
LosEXPRESIN
nucleosomas se empaquetan
GNICA.
uno sobre otro en disposiciones
regulares que condensan al ADN.
Cuando la Cromatina esta muy
condensada se denomina
Heterocromatina.
Cuando tiene una estructura mas
abierta se denomina eucromatina.
Estas diferencias en la estructura de
la cromatina depende de la
modificacin de las colas de las
histonas y la presencia de protenas
no histonas.
LAS COHESINAS Y SU
PAPEL EN LA FASE S
La
cohesina
Protenas SMC:
Mantenimiento
estructural de los
cromosomas
LAS COHESINAS Y SU
PAPEL EN LA FASE S
LAS COHESINAS Y SU
PAPEL
EN
LA
FASE
S
Al final de la Fase S y el comienzo de la mitosis, la
CONDICIONES EN LA
FASE G2
Ncleo
La envoltura nuclear
recubre al ncleo.
Contiene un nuclolo.
Los cromosomas no estn
condensados.
Citosol
Existe un par de
centrosomas, cada uno con
dos centriolos.
FUNCIN DE LA M-CICLINA/BCICLINA
La Cell division
cycle (Cdc25)
de forma activa
desfosforiliza a MCdk, activndolo.
M-Cdk de forma
activa puede:
Activar ms
Cdc25 (su
activador)
Inhibir a Wee1
(su inhibidor)
La Cdk-activating
kinase (CAK) activa
a M-Cdks pero
Wee1 (pequeo
en escocs) inhibe a
M-Cdk.
qu activ al
primer Cdc25?
Wee1 es
regulado por
Cdr2 que a su
vez es
regulado por
ACTIVACIN DE CDC25
Cuando no hay dao en el ADN:
ATM/ATR, Chk1 y Chk2 quedan
inactivados.
Cdc25 desfosforila a Cdk1/Cdc2,
activndolo.
Otras cinasas:
Polo-like kinases (Plk1) encargadas del
montaje del huso mittico al activar
protenas encargadas de su separacin
hacia los polos.
Aurora A ayuda en la estabilidad del
huso y Aurora B ayuda en el
acoplamiento de las cromtidas
hermanas en el huso.
No se sabe el mecanismo de activacin
de estas cinasas, pero se sugiere que se
activan por el complejo M-Cdk.
La eliminacin de Wee1 o de la tirosina15 de M-Cdk causa la desaparicin de
este punto de control.
MITOSIS
CONDICIONES EN LA
PROFASE
Ncleo
El nuclolo desaparece.
Las fibras de cromatina se sperenrollan condensndose en
cromosomas observables.
Cada cromosoma duplicado aparece
como dos cromtidas hermanas
idnticas unidas por su centrmero.
Citosol
El citoesqueleto se empieza a desarmar
para formar el huso mittico.
Los centrosomas se alejan entre s
debido a la formacin de microtbulos.
CMO SE
CONDENSA
EL ADN?
Al final de la fase S, las inmensamente largas cadenas de
DNA de las cromtidas hermanas se encuentran
enredadas y cualquier intento de separarlas podra
romperlas.
La condensina (5 subunidades) se encarga de la
compactacin y separacin de las cromtidas hermanas.
Se invierte una gran cantidad de energa en forma de ATP.
No se sabe cmo es el mecanismo de accin de esta
enzima.
CONDICIONES EN LA
PROMETAFASE
Ncleo
La envoltura nuclear se fragmenta en
pequeas vesculas.
La condensacin de los cromosomas
lleg a su fin; cada cromtida tiene
cinetocoro.
Citosol
Los microtbulos se extienden desde
cada centrosoma, los cuales estn
ubicados en polos opuestos, e invaden
el rea nuclear. Tratan de atacar a los
cinetocoros para alinearlos en la placa
ecuatorial.
FUNCIN
DEL
CINETOCOR
El cinetocoro se forma en el
O
centrmero;
presenta una
capa interna, una externa, y
una corona fibrosa donde se
encuentran los motores
moleculares (dinena
citoslica y CENP-E).
MT astrales
Se irradian hacia fuera del
centrosoma, hacia la corteza
celular. Ayudan a ubicar el
aparato mittico y despus
participan en la citocinesis
MT de los cinetocoros
Se unen a los cromosomas en
el cinetocoro, localizados en el
centrmero.
MT interpolares
No
interactan
con
los
cromosomas, sino que se
superponen antiparalelamente
con los MT interpolares del
MECANISMO DE ACCIN
DEL HUSO MITTICO
El alineamiento y la separacin de los centrosomas dependen de:
Crecimiento de Mt
interpolares y
astrales
Aumenta la cantidad de
gamma-tubulina por lo
que la habilidad de
nucleacin aumenta.
Accin de protenas motoras
La vida media de los
Los motores proteicos ayudan a la
MTs disminuye
separacin (dinenas) y alineamiento
drsticamente debido a (kinesinas) de los centrosomas.
la activacin de
No se sabe cmo se regula la fuerza
factores de
entre los 3 tipos de kinesinas.
catstrofe que
ptura de cromosomas
Mediante el alargamiento y el
acortamiento rpido y al azar del
extremo (+) de un MT, se sondea el
ambiente de la clula para
enganchar al cinetocoro.
A veces el extremo (+) de un MT
entra en contacto directo con un
cinetocoro, haciendo un centro
exacto, pero la mayor parte del
tiempo el cromosoma encuentra un
lado del MT a travs de las protenas
del cinetocoro.
Finalmente unos motores
moleculares (MCAK) desplazan al
cromosoma hacia el extremo (+).
El movimiento hacia los cinetocoros
METAFASE
Los centrosomas estn en
los polos opuestos de la
clula
Los cromosomas se alinean
en el ecuador de la clula,
en medio del huso mittico
En los cromtidas, los
cinetocoros de cada
cromosoma estn anclados
a los microtbulos de
cinetocoro que parten de
polos opuestos
METAFASE
Alineacin de los cromosomas
Mecanismo:
Los microtbulos se alargan y se
acortan hasta que cada cromosoma
duplicado esta alineado en el ecuador
APARATO MITTICO
Dos tipos de interacciones mantienen las
mitades del huso juntas para formar el aparato
mittico
con simetra
bilateral:
1. Las interacciones
laterales
entre los extremos (+)
superpuestos de los MT
polares
2. Las interacciones terminales
entre los MT de los
cinetocoros de las crmatidas
Las hermanas
cromtidas hermanas de un
cromosoma se transportan hacia
cada polo, unidas a los MT de los
cinetocoros La unin de los
cromosomas al extremo (+) de los
MT de los cinetocoros es mediada
por protenas de motor (CENP-E,
ALINEACIN DE CROMOSOMAS Y
FUERZAS QUE ESTABILIZAN LOS
CROMOSOMAS EN LA PLACA
ECUATORIAL
La alineacin y la separacin de los
cromosomas dependen de:
oCrecimiento de los MT polares y astrales
oAccin de protenas motoras.
Los movimientos oscilatorios son resultado de
la despolimerizacin y polimerizacin alternada
de los extremos (+) de los MT del cinetocoro
Las protenas motoras (asociadas con ambos
extremos de MT de cinetocoro y MT polares)
ejercen fuerzas contrarias.
FUERZAS
GENERADAS POR
MOTORES La dinena
citoplasmtica
dirigida hacia el extremo (-) y
un motor presente en el polo
del
huso
traccionan
los
cromosomas hacia el polo
La cinesina (CENP-E) no media
el movimiento, sino mantiene
La cinetocoro
cromocinesina
dirigida
al
al
anclado
al MT del
extremo (+) ejerce una fuerza
cinetocoro
opuesta sobre los microtbulos
polares y aleja los cromosmas del
polo
MOVIMIENTO DE
TREADMILLING
El treadmilling de las
subunidades de tubulina
estabiliza brevemente las
longitudes de los microtbulos
del huso y equilibra el
ensamblaje del cinetocoro
La Ran GTPasa promueve la
polimerizacin de
subunidades de tubulina. La
Ran acta con otras protenas
para estabilizar los MT.
ANAFASE
Es la fase ms corta de la
mitosis, con una duracin de
pocos minutos
Cada cromtida se convierte en
dos cromosomas al disociar la
cohesina
Los cromosomas se transportan
a los polos opuestos de la
clula, siguiendo la direccin
del centrmero (1m/min)
ANAFASE
Separacin de los cromosomas
Mecanismo:
Las mismas fuerzas que forman el huso
en la metafase, dirigen la separacin de
los cromosomas hacia los polos opuestos
Se divide en:
Anafase A: acortamiento de los MT de
cinetocoro en sus extremos (+),
atrayendo los cromosomas a los polos
Anafase B: los dos polos se separan
ms, arrastrando los cromosomas
unidos a ellos
SEPARACIN DE
CROMATIDAS
POR
APC/C
La anafase comienza con la ligasa de ubiquitina
APC/C (anaphase-promoting complex) que estimula la
destruccin de las protenas (cohesina)que unen a
las cromtidas hermanas.
SEPARACIN DE
CROMATIDAS POR
Empieza degradando la protena securina por medio de
APC/C liberando la separasa, que va a anclarse
ubiquitinacin,
a las subunidades de cohesina. Las subunidades de
cohesina se disasocian y las cromatidas son separadas
SEPARACIN DE
CROMATIDAS
POR
Tambin se promueve la destruccin de ciclinas y la
APC/C
inactivacin de M-Cdk. Esto permite que las fosfatasas
desfosforilen los sustratos de Cdk para completar la
citocinesis.
ANAFASE A
La despolimerizacin de
los MT es suficiente para
desplazar los
cromosomas hacia los
polos
Las cinecinas del
cinetocoro promueven
este desarmado y
mantienen los
cromosomas unidos al
extremo (+). No mueven
los cromosomas
ANAFASE B
1. Una fuerza de empuje
generada por el
deslizamiento de los
MT polares entre s es
mediada por una
cinesina CENP-E
2. Una fuerza de
atraccin generada por
la dinena citoslica
asociada con la corteza
y el alargamiento de
los MT polares en su
extremo (+)
TELOFASE
Final de la mitosis,
caracterizada por la
acumulacin de los
cromosomas en masas
cercanas a sus polos.
Desensamblaje del huso mittico
Reformacin de la envoltura nuclear
Las fibras de cromatina se
desenrollan
CITOCINESIS
CITOCINESIS
Divisin del citoplasma
Tpicamente acompaa a la mitosis, pero no en
algunos tipos de clulas (embriones de
Drosophila, celulas cardiacas, hepatocitos)
Etapas:
1. Iniciacin
2. Contraccin
3. Insercin de membrana
4. Terminacin
Aparicin de un surco de
corte o segmentacin que
se contrae hasta que
divide la clula
completamente en dos
unidades hijas.
Se forma debido a una
estructura llamada anillo
contrctil, que aparece
durante la anafase.
El anillo se contrae y al
mismo tiempo agrega
vesculas de membrana
celular, lo cual compensa
el aumento en rea
superficial y termina de
sellar la divisin entre las
INICIACIN
Algunas estructuras, unas
conformadas por actina y
otras por miosina II, se
desensamblan cuando la
clula entra en mitosis,
reorganizando la actina y
liberando filamentos de
miosina.
Con la separacin de las
cromtidas hermanas, la
actina y miosina II
(mayoritariamente) se
ensamblan dando forma al
anillo contrctil.
La formacin de nuevos
CONTRACCIN
Altamente dinmico los
filamentos de actina y los de
miosina comienzan a ser
liberados mientras el
dimetro disminuye.
La miosina II usa ciclos de
hidrlisis de ATP como fuerza
motriz, generando alrededor
de 100 pN/nm para translocar
la actina. (Pinto et al., 2013)
Se han medido fuerzas totales
de entre 10 y 15 nN en
embriones de equinodermos.
(Proctor et al., 2013)
INSERCIN DE
MEMBRANA
Dos posibles explicaciones.
La membrana nueva y/o algunos
lpidos altamente especficos son
provedos por los endosomas
Los endosomas distribuyen de
manera rpida y localizada de
protenas regulatorias que
conducen la reorganizacin del
citoesqueleto y membrana
celular.
Adicionalmente, los endosomas
reclutan al endosome sorting complex
required for transport, III (ESCRT-III).
Esta protena media la absicin de las
nuevas clulas al interactuar con el
huso central.
TERMINACIN
Cuando el corte de las
clulas termina, el anillo
contrctil es desechado por
desensamblaje y el surco
de corte se estrecha para
formar el midbody.
Contiene an el huso
central, y algunos
componentes son retenidos
en la membrana de cada
clula que posiblemente es
usada como orientador
para subsecuentes
divisiones celulares.
inactive RhoA
RhoGEF
RhoGAP
active RhoA
formin
Rho-activated kinases
(including Rock)
myosin phosphatase
RMLC
phosphorylation
actin filament
formation
myosin II activation
La sincronizacin de la citocinesis se da
gracias a la desfosforilacin de sustratos de
Cdk dependiente de la destruccin de
MODELOS DE GENERACIN DE
SEALES POR MICROTBULOS
Estimulacin astral
Los microtbulos astrales
llevan seales de
induccin de surco a la
corteza celular.
Evidencia en experimentos
de formacin de surcos
entre dos steres, an
cuando los centrosomas
que los nuclean no estn
unidos por un huso central.
MODELOS DE GENERACIN DE
SEALES POR MICROTBULOS
Estimulacin por
huso central
La zona media o central
del huso genera la seal,
por medio de la asociacin
de los microtbulos del
huso con protenas de
sealizacin que podran
estimular a RhoA.
Defectos en estas
protenas resultan en que
la citocinesis falle.
MODELOS DE GENERACIN DE
SEALES POR MICROTBULOS
Relajacin astral
Los microtbulos
astrales relajan los
haces de actina-miosina
en la corteza celular, lo
cual provoca que la
menor relajacin cortical
se localice en el ecuador
del huso mittico,
promoviendo la
contraccin en ese sitio.
Plantas
Banda de
preprofase: Marca
el sitio de divisin
an antes del inicio
de la mitosis.
FRAGMOPLASTO Y
FORMACIN DE LA PLACA
CELULAR
La deposicin membranal es de particular
importancia en las clulas de plantas
superiores por la rigidez de su pared.
La placa celular es una estructura que se
forma entre los dos ncleos nuevos, que
parte al citoplasma a la mitad.
Su ensamblaje comienza a finales de la
anafase y es guiada por una estructura
llamada fragmoplasto, que contiene
microtbulos derivados del huso mittico.
Pequeas vesculas de polisacridos y
glicoprotenas son tradas desde el aparato de
Golgi, las cuales se acumulan hasta dividir la
clula en dos.
Finalmente, microfibras de celulosa son
establecidas sobre la placa celular para
finalizar la construccin de la nueva pared.
DISTRIBUCIN DE
ORGANELOS
La mayora de los organelos no pueden ser ensamblados de
novo por una clula nueva. Los ribosomas s pueden ser
generados.
MITOSIS SIN
CITOCINESIS
Algunos organismos tienen clulas que pueden dividir
GO Y APOPTOSIS
G0: FASE DE
QUIESCENCIA
G1
permanente
Ocurre cuando:
1.Condiciones extracelulares NO favorables
.Clulas se han dividido ms all del nivel crtico (senescencia)
.Seales extracelulares
Mitgenos, Factores de crecimiento, Factores de sobrevivencia
2. Clulas especializadas maduras
Ej. hepticas, eritrocitos, etc.
Nerviosas y Musculares G0 terminalmente diferenciado
Expresin de genes que codifican varios Cdks y ciclinas estn
permanentemente apagados
3.Dao al ADN
4.Proliferacin anormal
Acortamie
nto de
telmeros
Cambios en estructura de
los telmeros (deficiencia
de telomerasa)
Acortamiento en cada
Capucha cromosomal
divisin
deteriorada
Interpretado como Dao
al ADN
Activa p53
Detencin de ciclo
celular
Capucha
cromosom
al
deteriorad
a
Seales
Extracelula
res
Dao al
ADN
p5
3
Senescenc
SENESCENCIA CELULAR
INDUCIDA POR MLTIPLES
ESTMULOS
La senescencia es activada por estmulos endgenos y exgenos que inducen
de manera potencial una respuesta al dao al ADN (RDA), incluyendo:
o Acortamiento de los
o Dao oxidativo
telmeros
al ADN
o Modificacin a o Activacin
la integridad
inapropiada de
del cromosoma
oncogenes
Normalmente las seales RDA son
reconocidas por las rutas del p53 y
p16/pRB (protena supresora de tumor
de retinoblastoma) , llevando a la
Se cree que la
senescencia
desenescencia
la clula. puede
prevenir el cncer en organismos
jvenes. Sin embargo, en la poblacin
envejecida, parece contribuir al
envejecimiento
del de
organismo.
Cuando
la cascada
sealizacin del
p53 y/o p16/pRB son bloqueados, las
clulas fallan en entrar en senescencia.
Estas clulas tienen alto riesgo de
desarrollar cncer si se presenta estrs
SEALES
EXTRACELU
LARES:
MITGENOS
Estimula
la actividad de Cdk en
G1
SEALES EXTRACELULARES:
FACTORES DE CRECIMIENTO
Factor de crecimiento transformante (TGF-) de citosinas
Regula la diferenciacin y morfognesis de tejidos
o Fosforila receptor
regulado SMAD
(SMAD-2/3)
o Forma dmero con
SMAD4. Entra al
ncleo
o Se une a cofactor
o Regula transcripcin
de p15 y p21
o p15 Inhibe ciclinas-D
de Cdk4 y Cdk6
o p21 inhibe ciclina Ede Cdk2
o Inhibe progresin de
DAO AL ADN
Deteccin:
START en fase tarda de G1
G2/M
1.Activa una protena cinasa
ATM (Ataxia telangiectasia
mutated)
PROLIFERACIN ANORMAL
SENESCENCIA
APOPTOSIS
Mutaciones
en oncogenes
Activacin
oncognica
de Ras = contribuyen
aparicin de cncer.
Senescencia
Activa p16
Controlado por CDK4/6
Impide fosforilacin de RB.
Permanece el complejo E2f/RB
Controlado por p21 (inducido
por p53)
Silenciamiento genes promotores
de crecimiento de fase S.
Activacin oncognica de Myc =
Apoptosis
Induce protenas ARF
Bloquea al inhibidor de p53, MDM2
en la