Carcinogenia: las bases

moleculares del cncer

Los principios fundamentales de la base gentica
del cncer

-El dao gentico no mortal

Los principios dianas de las

lesiones genticas son
cuatro clases distintos de
genes reguladores
normales:
-Protooncogenes
-Genes supresores
tumorales
-Genes de regulacin de la
muerte celular programada
(apoptosis)
-Genes relacionados con la
reparacin del ADN

Los oncogenes
Son genes que inducen la aparicin de un fenotipo transformado
cuando se expresan en las clulas. La mayora de los oncogenes estn
mutados o muestran una sobreexpresin de genes celulares normales,
que se denominan protooncogenes

Genes supresores
tumorales
Se dividen en dos
grupos:

Gobernadores
Son los genes supresores
tumorales clsicos, como
RB, en los que la mutacin
provoca la transformacin.
Ej: gen RB

Guardianes
Son los responsables de la
deteccin del dao del
genoma. Ej: gen TP53

Lesiones genticas en el
cncer
Modificaciones en el cariotipo de los
tumores
1) Translocaciones
equilibradas
2) Deleciones
3) Manifestaciones citogenticas de la
amplificacin gnica

Translocaciones
equilibradas
Las translocaciones pueden activar los protooncogenes
de dos formas
Algunas translocaciones dan lugar a
la sobreexpresin de
protooncogenes.
En ms del 90% de los casos del
linfoma de Burkitt se detecta una
translocacin, entre los
cromosomas 8 y 14, que provoca la
sobreexpresin del gen MYC en el
cromosoma 8 por yuxtaposicin con
los elementos reguladores del gen
de la cadena pesada de
inmunoglobulinas en el cromosoma
14

Translocaciones
equilibradas
Las translocaciones pueden activar los protooncogenes de
dos formas

Otras translocaciones oncogenas

crean genes de fusin que codifican
nuevas protenas. La ms famosa es
la del cromosoma Philadelphia (Ph)
en la leucemia mieloide crnica,
consiste en una translocacin
recproca y equilibrada entre los
cromosomas 22 y 9

Translocaciones
equilibradas
Hay otros dos tipos de tumores mesenquimatosos, las neoplasias
mieloides y los sarcomas
Los reordenamientos gnicos de los tumores slidos tambin contribuyen a
la carcinogenia, ya sea aumentando la expresin de un oncogen o
generando un nuevo gen de fusin.
Por ejemplo, en los carcinomas de prstata se encuentran varios genes de
fusin TMPRSS-ETS que ponen a los genes del factor de transcripcin de la
familia ETS bajo el control del promotor TMPRSS, que se activa por
andrgenos.

Delecciones
La delecion de regiones especficas de los cromosomas puede dar lugar
a genes supresores tumorales que requieren la inactivacin de ambos
alelos para que puedan contribuir a la carcinogenia. Para lograrlo, un
mecanismo que se produce es la mutacin inactivadora de un alelo,
seguida por la delecion del otro alelo no mutado.

Amplificaciones
gnicas
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes mediante
amplificacin, con la consiguiente sobreexpresin de protenas. Tal
amplificacin puede producir varios cientos de copias del
protooncogen en la clula tumoral.
Los genes amplificados producen modificaciones en los
cromosomas que pueden ser visualizados en el microscopio.
Se ven dos patrones: varias estructuras extracromosmicas
pequeas, y otras regiones que tien de forma homognea.
Los casos ms interesantes de amplificacin afectan a los genes
NMYC en el neuroblastoma y ERBB2 en el cncer de mama.

Aneuploidia

Se define como un nmero de cromosomas

que no es mltiplo del estado haploide, es
decir, a un nmero de cromosomas que no
es mltiplo de 23. La aneuploidia es
frecuente en el cncer, en particular en los
carcinomas

Micro-ARN y
cncer
El micro-ARN es un fragmento de ARN monocatenario no codificador que
mide 22 nucleotidos y que funciona como regulador negativos de los genes.
Inhibe la expresin postranscripcional al reprimir la traduccin, o al escindir
el ARN mensajero
Los micro-ARN pueden participar en la transformacin neoplsica, al
aumentar la expresin de los oncogenes o al reducir la expresin de los
genes supresores tumorales

Modificaciones epignicas
y cncer
La epigenetica se refiere a los cambios hereditarios y reversibles que
tienen lugar en la expresin gnica sin que se produzca una mutacin.
Tales cambios implican modificaciones postraduccion en las histonas y
la metilacin de ADN que afectan a la expresin gnica
CDKN2A es un locus complejo que codifica dos supresores tumorales,
p14/ARF y p16/INK4a
p14/ARF se silencia de forma epigenica en los canceres de colon y
estmago, mientras que p16/INK4a lo hace una amplia variedad de
canceres
El estado epigenico de un tipo de clula en particular, tambin dirige
la respuesta a las seales que controlan el crecimiento y la
diferenciacin. Las modificaciones epigenicas regulan la expresin
gnica y permiten que las clulas con la misma composicin gentica
tengan aspectos y funciones completamente diferentes

Carcinogenia: un proceso en
varias etapas
Es un proceso que tiene lugar en varias etapas como
consecuencia de la acumulacin de diversas alteraciones
genticas que, en conjunto, dan lugar al fenotipo transformado
Las neoplasias malignas tienen varios atributos fenotpicos, como
un crecimiento excesivo, invasin local y la capacidad de causar
metstasis a distancia
A nivel molecular, la progresin tumoral y la heterogeneidad se
deban a mltiples mutaciones que se acumulan de forma
independiente en diferentes clulas, generando as subclones con
distintas caractersticas, como la capacidad de invadir, la
velocidad de crecimiento, la capacidad metastasica, el cariotipo,
la respuesta hormonal y la susceptibilidad a los quimioterapicos

Carcinogenia: un proceso en
varias etapas
Un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse para subclones
que vencen las probabilidades de fracaso y son expertos en
supervivencia, crecimiento, invasin y metstasis
La resistencia adquirida es una manifestacin de la seleccin, ya
que los subclones que sobreviven confieren: la resistencia a los
frmacos y son los responsable del nuevo crecimiento del tumor.
Evolucin y la seleccin genticas pueden explicar las dos
propiedades ms nocivas de los canceres, su tendencia a: 1) ser
ms agresivos, 2) a responder peor a tratamiento con el paso del
tiempo

Caractersticas
distintivas del
cncer
Emergentes:
Reprogramacin del
metabolismo energtico
y evasin del sistema
inmunitario
Facilitadoras:
Inestabilidad del genoma
y la inflamacin
protumoral

En todos los cnceres se

observan

MUTACIONES EN
GENES

Autosuficiencia en las seales de

crecimiento
Varios procedimientos para dirigir su proliferacin
Se hacen insensibles a los reguladores normales del
crecimiento
Proliferacin celular normal
1.- Unin de un factor de crecimiento a su receptor
2.- Activacin limitada del receptor
3.- Transmisin de seales transducidas
4.- Transcripcin del ADN
5.- Divisin celular

Factores de crecimiento
Expresan su propio receptor, por eso son
autosuficientes
Glioblastomas secretan PDGF
Sarcomas en general elaboran TGF alfa

Estimulan al estroma para producir factores

Normal

Receptores de los factores de

crecimiento
Hiperexpresin de los receptores, liberan seales, ms
frecuentes en:
Carcinomas epidermoides de pulmon
Glioblastomas
50%
Tumores de cabeza y cuello

80%
100%

30% Cncer de mama

(Importante por beneficio
de tratamiento con
anticuerpos) , tambin en
pulmon, ovarios y glndulas
salivales

Protenas de transduccin de
seales
Acoplan receptores de los factores de crecimiento al
ncleo, a travs de una cascada de fosforilacin y
activacin de transduccin de seales
Dos grandes grupos: RAS y ABL
RAS: Pequeas protenas GTPasas que unen GTP y GDP, se
encuentran en la cara interna de la membrana plasmtica

Accin
de los
genes
Ras

Unin ABL-BCR
Activa todas
las vas de
seales del
RAS

Ciclo celular normal

Concentraciones de las ciclinas

 Los complejos
Ciclinas-CDK
fosforilan
protenas diana
(retinoblastom
a) para el
transito de la
clula a travs
del ciclo
Hay 15 tipos
de Ciclinas

 Mecanismos de
vigilancia por
deteccin de
ADN y
cromosomas
daados
Inhibidores de
la actividad de
la Ciclina-CDK
Chekpoints

 El control G1-S
vigila la integridad
del ADN antes de
la replicacin
El control G2-M
verifica el ADN
despus de la
replicacin,
permite paso o no
a fase M
Control M
comprueba
alineacin de los
cromosomas
Mutaciones de los
checkpoint

Alteraciones de las protenas del control del ciclo

celular en clulas cancerosas
Los genes de la ciclina D se sobreexpresan en muchos cnceres,
incluidos los que afectan a la mama, al esfago o al hgado, as
como en un subgrupo de linfomas y tumores de clulas
plasmticas.
Las mutaciones de la lnea germinal de CDKN2A se detectan en:
Melanoma

25%

Carcinomas de Pncreas
Glioblastomas

75%
40 a 70%

Cncer de esfago 50%

Carcinomas de Pulmn 20%

Insensibilidad de las
seales inhibidoras de
crecimiento

Se requieren dos mutaciones para producir

un retinoblastoma, el los genes de RB en
los alelos de los cromosomas 13 y 14

Gen RB

Gen TP53 el guardin del

genoma

Via del factor de

crecimiento transformante
B

Mutaciones del Receptor

IGF-B 2
Cncer de
Endometrio

Cncer de
Estmago

Mutaciones de SMAD4

Va de la catenina-B-poliposis
adenomatosa del colon

Evasin de la
Apoptosis

Desarrollo de la
Angiognesis

pacidad de metastatizar
Invasin local
Intravasacin hacia la
sangre
Recorrido vascular
Extravasacin desde
los vasos
Formacin y
crecimiento de
micrometstasis

-_- Vascular, clulas tumorales

vasin-diseminacin-alojamiento

vasin de la matriz extracelula

EC: membrana basal (v), tejido intersticial (2)

Liberacin de las clulas tumorales:

E-cadherinas, B-catenina
SNAIL Y TWIST

Degradacin local de la MEC:

Secrecin de proteasas: metaloproteinasas de
matriz catepsina D, urocinasa.

acin de la unin de las clulas tumorales a MEC proteins:Citocinesis

acin en receptores de membrana
Quimiotactismo
an a lugares escindidos por MMP-2 o 9
Los tumores que ms fcilmente se desarrollan
son los que pueden cooptar y adaptar este
entorno a sus propios fines corruptos.

Diseminacin vascular y
alojamiento de clulas
ulnerabilidad a las clulas inmunitarias
Puede predecirse por la
iajan agregadas o nicas tumorales
ubicacin del tumor
primario

*Expresin de molculas de
adhesin
*Expresin de quimiocinas y sus
receptores

CXCR4 y CCR7CXCL12 y CCL21

Cuando alcanzan su objetivo , deben

estar capacitadas

Letargo?

A pesar de esta inteligencia para

escapar de sus lugares de origen,
ineficiencia a distancia.

Segregacin de citosinas, factores de

crecimiento y proteasas

tica molecular de las metstas

El tumor crece- acumulacin de mutaciones- una pequea
poblacin contiene mutaciones necesarias
las metstasis no dependen de la generacin conjetural
de los subclones, sino que se trata de una propiedad
intrnseca del tumor.

existen genes cuya nica o principal

contribucin a la tumorigenia sea controlar las
metstasis.

programacin del metabolismo energtico

Efecto Wargburg
tomografa por emisin de positrones -Ffluorodesoxiglucosa

vasin del sistema Inestabilidad genmica:

nmunitario
potenciadorde la malignidad
Cmo se originan estas
mutaciones?
Reparacin errnea
Escisin de nucletidos
Recombinacin

me de cncer de colon no polipsico heredi

estabilidad de microsatlites
Repeticiones de 1 a 6 nucletidos

TGF-B de tipo II, BAX y otros oncogenes

rodermia pigmentaria

La luz UV causa entrecruzamiento de

residuos de pirimidina impidiendo la
replicacin de ADN defectuoso

medades con defectos en la reparacin

DN por recombinacin homloga

cer como consecuencia de mutaciones inducidas

a inestabilidad genmica regulada: neoplasias li

macin protumoral como facilitadora

proceso maligno

Carcinogenia en varias etapas

y progresin del cncer

ETIOLOGA DEL CNCER

AGENTES CARCINGENOS

Carcinogenia: proceso por el

cual las clulas normales se
transforman en cancerosas

Carcingeno:
qumico

potencialmente

agente

fsico,

biolgico
capaz

de

producir cncer al exponerse a

tejidos vivos.

Pueden identificarse tres

clases de carcingenos:

productos
qumicos

energ
a
radian
te

mi
cr
ob
ia
no
s

Carcingenos qumicos.
Hace ms de 200 aos se atribuy correctamente el cncer de piel escrotal de deshollinadores
a la exposicin crnica al holln. A partir de esta observacin, se dictamin que sus miembros
deberan baarse cada da. Desde entonces, ninguna medida de salud pblica ha conseguido
tanto en el control de una forma de cncer. Posteriormente, se ha demostrado que centenares
de productos qumicos son carcingenos
en animales.

Agentes de accin directa

no requieren la conversin
metablica
para
ser
carcingenos. Son, en general,
carcingenos dbiles, pero son
importantes porque algunos de
ellos son antineoplsicos
LINFOMA DE HODGKIN
LEUCEMIA

Agentes de accin indirecta

hace referencia a productos
qumicos
que
requieren
la
conversin metablica a un
carcingeno final. Algunos de los
carcingenos qumicos indirectos
ms potentes, los hidrocarburos
poli cclicos, se encuentran en
combustibles
fsiles.
TABACO BENZOPIRENO
GRASAS ANIMALES
EPOXIDOS,
COVELENTES
ARN O PROT

ADUCTOS
CON ADN,

ACTIVIDAD ENZIMATICA

Mecanismo de accin de los

carcingenos qumicos
RAS - TP53
Aflatoxina b1 TP53
Promotores - Ativadores
mecanismos de reparacin ADN

Carcinognia por radiacin.

Los cnceres de piel no
melanomatosos se asocian a
exposicin acumulativa total a
radiacin UV mientras que los
melanomas se asocian a
exposicin intermitente intensa. Los
rayos UVB son los ms relacionados
con cncer. Estos forman dmeros de
pirimidina en el ADN (reparado por la
va de reparacin de escisin de
nucletidos que implica alrededor de
30 protenas
Elementos radioactivos, bombas
atomicas, radioterapia de cabeza y
cuello .

Las propiedades oncgenas de la

radiacin ionizante estn relacionadas
con sus efectos mutgenos; causa
rotura cromosmica, translocaciones y,
con menor frecuencia, mutaciones
puntuales.

 Las radiaciones ionizantes causan roturas de

cromosomas, translocaciones y, con menor
frecuencia,
mutaciones
puntuales;
en
definitiva, lesiones genticas y carcinogenia.

Los rayos UV inducen la formacin de

dmeros de pirimidina en el interior del ADN, lo
que causa mutaciones. En consecuencia, los
rayos uV provocan la aparicin de carcinomas
epidermoides y melanomas en la piel

Oncogenia vrica y microbiana

Virus ARN oncgenos. o HTLV-1 (virus de la leucemia de clulas T
humano-1) que causa una forma de leucemia/linfoma de clulas
T, tiene tropismo por las clulas TCD4+. La transmisin humana
requiere el paso de clulas T Infectadas por relaciones sexuales,
productos sanguneos o lactancia. Parece que en el gen TAX est la
razn de su actividad transformadora. La protena TAX puede
estimular factores de proliferacin y diferenciacin en clulas T.
pasos que contribuyen a la leucemia:
infeccin por HTLV-1 que causa expansin de una poblacin
celular policlonal no maligna por efecto de TAX.
Riesgo de mutaciones e inestabilidad por la misma TAX.
Acumulacin de mutaciones y anomalas y, finalmente
surgimiento de clulas T neoplsicas monoclonales.

el gen TAX activa varios genes de citocinas

y sus receptores (interleucinas [IL]-2 e IL-2R, IL-15
e IL-15R),
estableciendo un sistema autocrino que induce
la proliferacin de linfocitos T. Adems, se
activa una va paracrina paralela por la
produccin aumentada de
factor estimulante de las colonias de
granulocitos-macrfagos, que estimulan
macrfagos prximos para producir otros
mitgenos de los linfocitos T. Inicialmente, la
proliferacin de estos es policlonal porque el virus
infecta muchas clulas, pero, debido a la
inactivacin de genes supresores tumorales
como TP53 por TAX, los linfocitos T proliferantes
tienen un mayor riesgo de presentar
acontecimientos transformantes secundarios
(mutaciones), que, en ltima instancia, producen
un crecimiento excesivo monoclonal de una
poblacin neoplsica de linfocitos T.

Virus ADN oncgenos. O Virus del papiloma

humano. Tipo 16 y 18 estn relacionados con
carcinoma de clulas escamosas de cuello
uterino y la regin anogenital, 20% de
cnceres orofaringeos. La adhesin del ADN vrico
termina causando prdida del represor
vrico E2 y sobreexpresin de oncoprotenas E6
y E7. E7 se une a RB que libera a E2F, causando
la progresin por el ciclo celular. E6 se une y
media la degradacin de P53 y de BAX. En
resumen, los VPH de alto riesgo expresan
protenas oncgenos que inactivan supresores
tumorales, activan ciclinas, inhiben la apoptosis y
se oponen a la senescencia celular.

Virus de Epstein-Barr. Relacionado con linfoma de Burkitt,

linfoma
de
clulas
B
en
pacientes inmunodeprimidos, un
subgrupo de linfoma de Hodgken, carcinomas nasofarngeos y
algunos gstricos y formas raras de linfomas de clulas B y NK. Este
virus usa el receptor de complemento CD21para unirse a clulas
B e infectarlas. El gen LMP-1 de VEB acta como oncgenos,
promueve la supervivencia y proliferacin de clulas B, tambin evita
la apoptosis por activacin de BCL2 adems de inducir la
expresin de VEGF, FGF-2, MMP9 y COX2. El gen EBNA-2 imita a un
receptor de Notch que transactiva genes del anfitrin como los de la
ciclinas D y la familia de protooncogenes src.
En resumen, VEB no es directamente oncgenos, pero actuando
como mitgeno policlonal de clulas Establece el estado para la
adquisicin de la traslocacin. La respuesta inmune eficaz de la
mayora, conlleva a infeccin asintomtica o a mononucleosis
infecciosa autolimitada. Es ms clara la relacin con los
linfomas de clulas B en pacientes inmunodeprimidos. El
carcinoma nasofarngeo tambin est asociado a VEB en zonas
endmicas.

Virus de la hepatitis B y C. B, relacionado con

cncer de hgado, B y C relacionados con
carcinoma hepatocelular. Los genomas de B y C
no codifican oncoprotenas vricas, el efecto
dominante parece serla inflamacin crnica
mediada inmunolgicamente llevando a la
muerte del hepatocito, a regeneracin y
a dao genmico. La regeneracin celular
implica la accin de una pltora de citosinas,
quimiocinas, factores de crecimiento, entre otras,
que promueven la angiognesis y la
proliferacin compensadora, aumentando el
riesgo de carcinognesis y la accin de clulas de
inflamacin promueve la produccin de EROs que
son genotxicas y mutagnicas. El genoma de
VHB contiene contiene al gen HBx que activa
diversos factores de transcripcin. En cuanto a
VHC, la protena nuclear del VHE, puede tener
efecto directo en la ontogenia, posiblemente
activando vas del crecimiento.

Helicobacter pylori (primera bacteria asociada a

carcinogenia). inicia con
gastritis
crnica
seguida de atrofia gstrica, metaplasia intestinal
de las clulas de revestimiento, displacia y cncer.
Cag Aes gen asociado a cncer que como
citotoxina ingresa en las clulas del epitelio
gstrico donde inicia una cascada de seales que
imitan la estimulacin no regulada por factores de
crecimiento. H. pylori se asocia
tambin
a
linfoma gstrico (linfomas de tejido linfoide
asociado a mucosa o maltonas) que se originan en
clulas B. secrete que H. pylori conduce a la
aparicin de clulas T reactivas a esta bacteria
que a su vez estimulan la proliferacin policlonal
de clulas B.