MEDICAMENTE ANTIVIRALE

virusurile sunt parazii cu

habitat intracelular.
Sunt lipsii de perete celular i
de membran celular i nu
prezint procese metabolice
proprii.
Reproducerea virusului se
bazeaz pe procesele
metabolice ale gazdei, astfel
nct exist puine
medicamente suficient de
selective pentru a preveni
replicarea viral fr a afecta
gazda

TRATAMENTUL INFECIILOR
RESPIRATORII VIRALE
AMANTADINA I RIMANTADINA
eficienta limitata in infectiile virale
eficienta crescuta in profilaxia infectiilor
cu virus gripal A

Mod de aciune: blocarea proteinei

matricei membranare virale, M2, care
funcioneaz asemeni unui canal ionic.
Canalul este necesar pentru fuziunea
dintre membrana viral cu membrana
celular care n final formeaz
endozornul .
Aceste medicamente interfera i cu
eliberarea unor noi virioni.

TRATAMENTUL INFECIILOR
RESPIRATORII VIRALE
AMANTADINA I RIMANTADINA
Rezisten: Rezistena virusului
gripal A la amantadin i
riamantadina nu reprezint o
problema
Spectrul antiviral este limitat la virusul gripal A. Eficiena acestora
este direct legat de momentul administrrii n timpul infeciei, de
exemplu aceste medicamente au o eficien de 70-90% n
prevenirea infeciei dac tratamentul este iniiat n momentul
expunerii la virus.
nu altereaz rspunsul imun la vaccinul gripal A
Tratamentul este util n special la pacienii cu risc crescut care nu au
fost vaccinai, sau n timpul epidemiilor
La indivizii cu infecie gripal tip A, ambele medicamente reduc durata
i severitatea simptomelor sistemice dac tratamentul este iniiat n
primele 48 ore de la expunerea la virus

TRATAMENTUL INFECIILOR
RESPIRATORII VIRALE
AMANTADINA I RIMANTADINA

Ambele medicamente se absorb bine

dup administrarea oral.
Amantadin se distribuie n ntreg corpul
precum i n sistemul nervos central
(SNC),
Rimantadina nu traverseaz bariera
hemato-encefalic ntr-o msur la fel de
mare.
Amantadin nu este metabolizat
extensiv. Este excretat n urin i se
poate acumula pn la niveluri toxice la
pacienii cu insuficien renal.
Rimantadina este intens metabolizat n
ficat. Metaboliii si i forma nernodificat
sunt eliminate pe cale renal.

TRATAMENTUL INFECIILOR
RESPIRATORII VIRALE
AMANTADINA I RIMANTADINA
Reacii adverse: Reaciile adverse ale amantadinei sunt n
principal nervoase. Simptomele neurologice minore includ
insomnie, ameeli, i ataxie.
Au fost semnalate i efecte mai severe (de exemplu, halucinaii,
convulsii).
Medicamentul trebuie folosit cu pruden la pacienii cu
afeciuni psihiatrice, ateroscleroz cerebral, afectare renal,
sau epilepsie.
Rimantadina produce puine reacii adverse la nivelul SNC,
deoarece traverseaz n cantitate redus bariera hematoencefalic.
Amantadin i riamantadina trebuie utilizate cu pruden n
sarcin i la femeile ce alpteaz, deoarece s-a demonstrat la
obolani c prezint efecte embriotoxice i teratogene.

TRATAMENTUL INFECIILOR
RESPIRATORII VIRALE
RIBAVIRIN

Ribavirinul este un analog sintetic de guanozin. Este eficient

mpotriva unui spectru larg de virusuri ADN i ARN
Mod de aciune:. Ribavirinu! este convertit iniial la derivai 5-fosfat,
principalul fiind ribavirin-irifosfatul (RTP), despre care s-a postulat c
i exercit aciunea antiviral prin inhibarea sintezei ARNm viral.
Rinovirusurile i enterovirusurile, care conin ARNm preformat i nu
necesit sinteza de ARNm n celula gazd pentru a iniia infecia,
sunt relativ rezistente la aciunea ribavirinului.
Spectru antivira): Ribavirinul este folosit n tratarea nou-nscuiiori a copiilor mici care prezint infecii severe cu VSR. Au fost
raportate rspunsuri favorabile i n hepatita virala acuta tip A i n
infecia gripal tip A i B. Ribavirinul poate reduce mortalitatea i
viremia n febra de Lassa.

TRATAMENTUL INFECIILOR
RESPIRATORII VIRALE
RIBAVIRIN

Farmacocinetic: Ribavirinul este eficient n administrare oral i

intravenoasa. Actual este administrat n aerosoli n anumite afeciuni
respiratorii, precum n tratamentul infeciei cu VSR. Studiul
distribuiei medicamentului la primate a dovedit c acesta difuzeaz
n toate esuturile, cu excepia creierului. Medicamentul i metaboitii
si sunt eliminai n urin
Reacii adverse: Reaciile adverse raportate n cazul administrrii
orale sau parenterale a ribavirinului includ anemia tranzitorie
dependent de doz la pacienii cu febr de Lassa.
A fost raportat creterea bilirubinei. Administrarea sub form de
aerosoli prezint mai mult siguran, dei funcia respiratorie la
nou-nscui se poate deteriora rapid imediat dup iniierea terapiei
cu aerosoli, i prin urmare, monitorizarea este esenial. Datorit
efectelor teratogene descoperite n experimentele la animale,
ribavirinul este contraindicat n sarcin.

TRATAMENTUL INFECIILOR CU
VIRUSURI HERPETICE
Virusurile herpetice sunt asociate cu un spectru
larg de boli, e.g., herpes simplex, encefalit
viral, i infecii genitale, ultimele fiind un pericol
pentru ft n momentul naterii.
Medicamentele eficiente mpotriva acestor
virusuri i exercit aciunea n timpul fazei acute
a infeciilor virale i nu au nici un efect n faza
latent. Cu excepia foscarnetului, toate sunt
analogi de purin sau pirimidin care inhib
sinteza ADN-ului viral.

TRATAMENTUL INFECIILOR CU
VIRUSURI HERPETICE
A. Acyclovir
Mod de aciune: Acyclovirul, un analog al guanozinei cruia i lipsete
partea zaharidic, este monofosforilat n celul de ctre enzima
codificat de virusul herpetic, timidin kinaza. (celulele infectate de
virusuri sunt mai susceptibile).

Analogul monofosfat este transformat n formele di- i trifosfat de

ctre celula gazd . Acyclovirul trifosfat intr n competiie
cu deoxiguanozin trifosfatui (dGPT) ca substrat pentru polimeraza ADN
-ului viral, i este ncorporat n AND-ul viral determinnd oprirea
prematur a lanului ADN

Legarea ireversibil a complexului ce conine acyclovirde ADNpolimeraza viral determin inactivarea enzimei. Este mai puin eficient
mpotriva enzimei gazdei.

Mod de aciune: Acyclovir

TRATAMENTUL INFECIILOR CU
VIRUSURI HERPETICE

Rezisten: n anumite tulpini virale rezistente au fost gsite enzime

alterate sau deficitare, e.g., timidin kinaza i ADN-polimeraza.Virusul
citomegalic (CMV) este rezistent deoarecenu posed o timidin
kinaza specific
Spectru antiviral: Acyclovirul are o specificitate mai mare pentru
virusurile herpetice dect vidarabina. Virusul herpes simplex tip 1
(HSV-1), HSV-2, virusul varicela zoster, i anumite infecii mediate
de virusul Epstein-Barr sunt sensibile la acyclovir, dar CMV este
rezistent.
Acyclovirul este tratamentul de elecie n encefalita cu herpes
simplex, i este mai eficient dect vidarabina n creterea ratei de
supravieuire (Figura 37.4). Acyclovirul este folosit cu precdere n
tratamentul infeciilor genitale herpetice.
Se adminsitreaz de asemenea profilactic la pacienii seropozitivi
nainte de un transplant de mduv osoas sau cardiac, pentru a
asigura protecia n timpul tratamentelor imunosupresive posttransplant.

TRATAMENTUL INFECIILOR CU
VIRUSURI HERPETICE

Farmacocinetic: Administrarea se poate realiza pe cale intravenoas, oral sau topic. Eficacitatea aplicaiilor topice este
ndoielnic. Medicamentul se distribuie bine n tot organismul,
inclusiv n LCR. Acyclovirul este parial metabolizat la un compus
inactiv. Excreia n urin se realizeaz att prin filtrare glomerular
ct i prin secreie tubular. Medicamentul se acumuleaz la
pacienii cu insuficien renal

Reacii adverse: Acestea depind de calea de administrare. De

exemplu, aplicaia topic poate produce iritaie local; administrarea
oral poate produce cefalee, diaree, grea i vrsturi; disfuncia
renal tranzitorie poate aprea dup doze mari sau la un pacient
deshidratat la care medicamentul se administreaz intravenos.

TRATAMENTUL INFECIILOR CU
VIRUSURI HERPETICE
B.

Ganciclovir (DHPG )
Absena efectelor analogilor nucleozidici existeni asupra infeciei
cu virus citomegalic (CMV) a condus la sinteza unui analog al
acyclovi-rului, ganciclovir [ (9-[1,3-dihidroxi-2-propoxi)metilguanin, DHPG). Actual medicamentul este utilizat n
tratamentul retinitei cu CMV la pacienii imunocompromii
Mod de aciune: Ca i acyclovirul, ganciclovirul este activat prin
conversia la nucleozidul trifosfat de ctre enzimele virale i
celulare, calea depinznd de virus. Virusul citomegalic nu posed
timidin kinaza, i n consecin formeaz trifosfatul pe alt cale.
Nucleotidul inhib competitiv ADN-polimeraza viral i poate fi
ncorporat n ADN pentru a reduce rata de sintez a lanului ADN.
Spectru antiviral: Activitatea sa in vitro este similar cu cea a
acyclovirului, dar ganciclovirul este aprobat numai pentru
tratamentul retinitei cu CMV.

TRATAMENTUL INFECIILOR CU
VIRUSURI HERPETICE
Farmacocinetic: Ganciclovirul se administreaz
intravenos i se distribuie n ntreg organismul, inclusiv n
LCR. Excreia n urin se realizeaz prin filtrare
glomerular i secreie tubular. Ca i acyclovirul,
ganciclovirul se acumuleaz la pacienii cu insuficien
renal.
Reacii adverse: Acestea includ neutropenie sever,
dependent de doz. Asocierea cu zidovudina poate
avea efect aditiv asupra neutropeniei. Conform
experimentelor la animale, ganciclovirul are efect
carcinogen, embriotoxic i teratogen

TRATAMENTUL INFECIILOR CU
VIRUSURI HERPETICE
C. Famciclovir

D.

Famciclovirul un alt analog aciclic al 2'-deoxiguanozinei, este un

pro-medicament metabolizat la compusul activ penciclovir . Spectrul
antiviral este similar cu cel al ganciclovirului, dar actual este aprobat
numai pentru tratamentul herpesului zoster acut. Medicamentul este
eficient n administrare oral
Foscarnet
Foscarnetul nu este un analog de purin sau pirimidin; este un
fosfonoformat, un derivat de pirofosfat. n ciuda activitii sale
antivirale largi in vitro, este aprobat numai pentru tratamentul
retinitei cu CMV la pacienii imunocompromii cu infecie HIV, n
special dac infecia este rezistent la ganciclovir.
Acioneaz prin inhibarea reversibil a ADN-polimerazei i ARNpolimerazei virale, mpiedicnd astfel sinteza ADN i ARN viral.
Foscarnetul are absorbie redus dup administrarea oral, de aceea
trebuie administrat intravenos, n mod frecvent, pentru a evita
recidiva cnd nivelurile ncep s scad.

TRATAMENTUL INFECIILOR CU
VIRUSURI HERPETICE
E.

F.

Vidarabina
este unul dintre cei mai eficieni analogi nucleozi-dici, fiind n
acelai timp i cel mai puin toxic, ns, din punct de vedere clinic
se prefer acyclovirul, care este mai eficient i mai sigur.
Dei vidarabina este activ mpotriva virusului herpes simplex tip 1
(HSV-1), HSV-2, i virusului varicela zoster (VZV), utilizarea sa este
limitat la tratarea pacienilor imunocompromii cu cheratit sau en
cefalit cu herpes simplex, sau cu infecii cu VZV.
Vidarabina, un analog al adenozinei, este transformat n celul la
analogul su 5'-trifosfat (ara-ATP), care inhib sinteza ADN-ului viral
Trifluridina
Trifluridina a nlocuit idoxuridina , medicamentul folosit anterior n
tratamentul topic al cherato-conjunctivitei cu virus herpes simplex.
Ca i idoxuridina, acest analog de pirimidin este ncorporat n
ADN-ul viral unde determin alterarea funciei acestuia.

TRATAMENTUL N SINDROMUL
DEIMUNODEFICIENT DOBNDIT (SIDA)
A.

Zidovudina (3'-azido-3'-deoxitimidina, AZT)

Unul dintre cele mai eficiente medicamente aprobate actual pentru
tratamentul infeciei HIV i SIDA este analogul pirimidinic, 3'-azido3'-deoxitimidina (AZT). AZT este numele generic pentru zidovudin
Mod de aciune: Pentru ca medicamentul s i poat exercita
activitatea antiviral, AZT trebuie transformat n nucleozid trifosfatul corespunztor de ctre timidin kinaza mamiferelor. AZTtrifosfat este apoi ncorporat n lanul ADN-ului viral de ctreADNtranscriptaz1. Deoarece n molecula AZT lipsete o grupare
hidroxil n poziia 3' nu se poate forma o alt legtur 5'-3'
fosfodiester. Astfel, sinteza AND-ului este ntrerupt, iar replicarea
virusului nu mai poate avea loc.
Rezisten: Eficiena scade cu timpul. Unele tulpini rezistente
prezint mutaii la nivelul revers transcriptazei, care n consecin
are afinitate mai mic pentru AZT-trifosfat
Farmacocinetic: Medicamentul este bine absorbit dup admi
nistrarea oral Traverseaz bariera hemato-encefalic, iar timpul de
njumtire este de 1 or. Cea mai mare parte a AZT este
glucuronidat la nivel hepatic i apoi excretat n urin. RA: AZT
este toxic pentru mduva osoas

TRATAMENTUL N SINDROMUL
DEIMUNODEFICIENT DOBNDIT (SIDA)
B.

Didanozina (ddl)
Nu este recomandat n tratamentul iniial al infeciei HIV, fiind folosit
mai degrab n infeciile HIV rezistente la AZT.
Mecanism de aciune: La intrarea n celula gazd, didanozina este
transformat n ddATP printr-o serie de reacii care implic
fosforilarea ddl, aminarea la ddAMP i fosforilarea ulterioar. ddATP
rezultat este ncorporat n lanul ADN-ului ca i AZT, determinnd
ntreruperea sintezei ADN-ului viral
Farmacocinetic: Datorit instabilitii acide, didanozina se
administreaz sub forma unei tablete ce poate fi mestecat, a
uneitablete tamponate, sau a unei soluii tamponate; alimentele
determin reducerea absorbiei medicamentului. Didanozina difu
zeaz n LCR, dar ntr-o msur mai mic dect AZT. Aproxi
mativ 55% din medicament n forma sa activ este excretat n
urin.
Reacii adverse: Pancreatita, care poate fi fatal, este efectul
toxic major al tratamentului cu ddl, i necesit monitorizarea amilazelor serice. Efectele toxice ale didanozinei care limiteaz
doza sunt reprezentate de neuropatii periferice

Analogi ai nucleozidelor utilizai n

terapia HIV.

TRATAMENTUL N SINDROMUL
DEIMUNODEFICIENT DOBNDIT (SIDA)
C.

Zalcitabina (ddC)
un analog al deoxi-citidinei, este folosit fie n asociere cu AZT fie ca
monoterapie la pacienii care nu pot tolera AZT.

este transformat n trifosfat activ (ddCTP), care ntrerupe sinteza ADNului cnd este ncorporat n acesta, i de asemenea inhib revers
transcriptaza viral

Zalcitabina se absoarbe foarte bine pe cale oral

Urina este principala cale de excreie a ddC, dei o fraciune a

medicamentului precum i metabolitul su ddU sunt eliminai prin fecale
D. Stavudina (d4T)

este un analog al timidinei n care exist o dubl legtur ntre carbonul

2' i 3' al glucidului. Ca i ceilali compui ai acestui grup, Stavudina
trebuie transformat de ctre kinaza intracelular n trifosfat (d4TTP)
care inhib revers-transcriptaza i ntrerupe sinteza ADN-ului viral, n
plus, inhib enzimele celulare

Stavudina este aproape complet absorbit dup administrarea oral .

RA:Neuropatia periferic

TRATAMENTUL N SINDROMUL
DEIMUNODEFICIENT DOBNDIT (SIDA)
E.

Lamivudina (3TC)
(-)-2'-deoxi-3'-tiacitidina (3TC) a fost aprobat pentru
tratamentul infeciei HIV n asociere cu zidovudina.
ntrerupe sinteza ADN-ului pro-viral i inhib de
asemenea sinteza revers-transcriptazei att a virusului
HIV ct i a virusului hepatitei B (HBV). ns, nu
afecteaz sinteza ADN-ului mitocondrial sau precursorii
celulelor mduvei osoase
Lamivudina are biodisponibilitate bun la administrarea
oral, iar excreia se face pe cale renal.
un numr semnificativ de pacieni pediatrici dezvolt
pan-creatit, ceea ce impune ntreruperea administrrii.
Administrarea n asociere cu trimetoprim
sulfametoxazolcrete aria "de sub curb"

TRATAMENTUL N SINDROMUL
DEIMUNODEFICIENT DOBNDIT (SIDA)
F.

Inhibitorii proteazei HIV

Aspartat pro-teinaza este esenial pentru etapa final a
proliferrii virale.
este codificat n genomul HIV, deci este absent n celulele CD4
neinfectate. Este transcris ca parte a proteinei precursoare (160kDA) i sufer procesul de clivaj autocatalitic de la precursorul su
enzima activ hidrolizeaz proteina precursor pentru a genera
proteinele necesare replicrii virale.
Inhibitorii proteazei HIV interfera cu acest proces i conduc la
formarea unor virioni nefuncionali.
Recent, au fost aprobai trei inhibitori ai proteazelor HIV saquinavir ,ritonavir i indinavir
Sunt eficiente n administrare oral i sunt metabolizate n parte
de ctre enzimele citocromului P-450 hepatic
bine tolerai, dei uneori pot aprea greaa, vrsturile i diareea
paresteziile peri-orale

Rolul proteazei HIV n replicarea

viral.

INTERFERON
reprezint o familie de
glicoproteine ce apar natural,
care interfera cu capacitatea
virusului de a infecta celulele
inhib transcripia ARN-ului
viral, i n final conduce la
degradarea ARNm i ARNt viral
tratamentul hepatitei B i C, ca
i al unor cancere precum
leucemia cu celule proase i
sarcomul Kaposi
Interferonul se administreaz
intravenos i difuzeaz n LCR
RA:febr, letargie, inhibiia
mduvei spinrii, tulburri car
diovasculare