Toxicologa del sistema

endocrino
LQFB
Introduccin

La funcin endocrina de las gnadas consiste principalmente en la

perpetuacin de la especie. Los genes situados en los cromosomas de las
clulas germinales transmiten la informacin gentica y modulan la
diferenciacin celular y la organognesis. Las clulas germinales garantizan
la estructura y la funcin del organismo a lo largo de su propia vida y de
generacin en generacin.
 En el ser humano se calcula que una de cada cinco parejas son estriles
sin desearlo; que ms de un tercio
de los embriones precoces mueren y que alrededor del 15% de los
embarazos diagnosticados abortan espontneamente. De los fetos que
sobreviven y llegan al alumbramiento, alrededor del 3% presenta
defectos del desarrollo (no siempre anatmicos); ms del doble de esa
cifra se detectan durante el crecimiento. Incluso en condiciones
normales, el sistema reproductor no funciona plenamente. No es de
extraar que si los xenobiticos se sobreaaden a estos problemas
puedan interferir varios de los procesos o fenmenos de la reproduccin.
Modulacin central

Las gnadas cumplen dos funciones: la endocrina que consiste en la

secrecin de las hormonas sexuales y la no endocrina, que radica en la
formacin de las clulas germinales (gametognesis). Los testculos
secretan los esteroides sexuales masculinos, o sea la testos- terona, la
dihidrotestosterona, y una pequea cantidad de estrgenos. Los ovarios,
segn la fase del ciclo menstrual, secretan cantidades variables de
estrgenos y de progesterona. El cuerpo lteo y la placenta son otros
sitios importantes donde se secreta progesterona.
Barrera Hematotesticular

La barrera hematotesticular se encuentra

en algn punto situado entre el lumen de
los capilares intersticiales y el lumen de
los tubos seminferos. Hay varias
estructuras anatmicas intercaladas entre
esos dos espacios luminales, como son el
endotelio capilar, la lmina ba- sal de los
capilares, el endotelio linftico, la lmina
basa! de los tubos seminferos y las
clulas de Sertoli. La barrera que impide o
rechaza el intercambio libre de
frmacos/agentes qumicos entre la
sangre y el lquido alojado en los tubos
seminferos est situada en una o varias
de esas estructuras.
 Las distintas poblaciones celulares del testculo de los mamferos
ofrecen umbrales de sensibihdad a los txicos que son algo diferentes.
Las clulas germinales (espermatognesis) son las ms sensibles a las
agresiones qumicas. La sensibilidad de las clulas de Sertoli a la
inhibicin qumica es de grado moderado, y las clulas de Leydig son
bastante resistentes a los txicos ambientales.
Estudios de toxicidad en mujeres

Los parmetros que se valoran en los estudios sobre toxicidad en la reproduccin

femenina son los siguientes:
ndice de fecundidad femenina: [(nmero de embarazos/nmero de
apareamientos) x 1 0 0 ],
ndice de gestacin: [(nmero de fetos vivos/nmero de embarazos) x 1 0 0 ].
ndice de nacidos vivos: [nmero de fetos nacidos vivos/nmero total de fetos
nacidos) x 1 0 0 ].
ndice de destete: [nmero de fetos vivos a los 2 1 das/nmero de fetos vivos y
mantenidos a los 4 das) X 100].
Cociente sexual y porcentaje por sexo.
ndice de viabilidad: [(nmero de fetos vivos a los 7 das/nmero de fetos vivos y
mantenidos a los 4 das) X 100].
 Los factores que efectivamente
afectan a la menstruacin y que en
su mayor parte no estn
relacionados con el mbito
ocupacional son: la edad, los valores
extremos del peso corporal, las
hepatopatas, los trastornos de la
funcin tiroidea, los dispositivos
anticonceptivos intrauterinos, el
estrs, el ejercicio y el estado
conyugal. Los medicamentos, las
llamadas drogas de recreo y las
sustancias potencialmente txicas
que se encuentran en el ambiente
laboral pueden provocar trastornos
menstruales. Incluso la eleccin de
las poblaciones de control
destinadas a estudiar los efectos
secundarios sobre el sistema
reproductor puede influir en el
clculo de los riesgos.
 Hipfisis
Es fcil inducir tumores hipofisarios si se mantiene un trastorno
hormonal descompensado que estimule la sntesis y la secrecin
excesivas de las hormonas hipofisarias. La falta de inhibicin del
mecanismo de retro- alimentacin negativa de las clulas hipofisarias
da lugar a una proliferacin celular incontrolada (que comienza siendo
una hiperplasia y termina en una neoplasia). Por ejemplo, la
extirpacin quiriirgica del tiroides o su exresis inducida por la
radiacin, o el bloqueo de la formacin de las hormonas tiroideas
mediante sustancias qumicas que inhiben especficamente esa
sntesis estimulan la produccin y secrecin de la TSH y elevan su
concentracin en sangre. Las clulas tirotropas de la adenohipfisis
experimentan una gran hipertrofia. De forma parecida, se ha descrito
que los estrgenos, la cafena, la 7V-metilnitrosourea y la sulpirida, un
agente neurolptico, favorecen el desaiTO- 11o de tumores
hipofisarios.
Corteza suprarrenal

Hay dos razones al menos que explican la predisposicin de la corteza

suprarrenal a sufrir lesiones txicas por los xenobiticos. En primer
lugar, las clulas de la corteza suprarrenal de la mayora de las especies
animales contienen muchos lpidos porque son el sustrato principal de la
esteroidognesis. Y muchos compuestos que son txicos para la
suprarrenal son lipfilos y por lo tanto pueden acumularse en esas
clulas ricas en lpidos.
En segundo lugar, las clulas de la corteza suprarrenal poseen enzimas
capaces de metabolizar los xenobiticos qumicos.
 Hay varias clases de productos qumicos que son txicos para la
corteza suprarrenal: los compuestos ali- fticos de cadena corta (tres o
cuatro carbonos), los inductores de lipidosis y los compuestos anffilos.
Los compuestos alifticos ms potentes son: el acronitrilo, el 3-amino-
propionitrilo, el 3-bromopropionitrilo, el 1- bufanotiol y el L4-
butanoditiol. En cuanto a los inductores de la lipidosis, pueden causar
acumulacin de grasa neutra seguida de disminucin o prdida de
funcin de las organelas y finalmente de destruccin celular.
 Los productos causantes de lipidosis son: la aminoglu- tetimida, la
anfenona y las anilinas. Los compuestos anffilos catinicos con
actividad biolgica, como son la cloroquina, el triparanol y la
clorfentermina, producen una fosfolipidosis generalizada e inclusiones
microscpicas ricas en fosfolpidos que afectan a la integridad funcional
de los lisosomas.
 Muchos agentes qumicos que alteran la morfologa de suprarrenales
afectan tambin a la funcin de la corteza. Esos trastornos funcionales
se deben al bloqueo del efecto de los corficosteroides suprarenales en
los tejidos perifricos o a inhibicin de la sntesis o de la secrecin
hormonal. En el primer caso, muchos compuestos antiesteroideos
(antagonistas) actan compitiendo o unindose a los receptores de las
hormonas esferoides, lo que disminuye el nmero de receptores
disponibles, o alterando su capacidad de unin. La cor- texolona ( 1 1 a-
desoxi-cortisol) que es un antiglucocorticoide, y la espironolactona que
es un antimineralocorticoide, son dos ejemplos de antagonistas de las
hormonas corticosuprarrenales que tienen accin perifrica.
 Los xenobiticos qumicos pueden alterar la este- roidognesis. Por
ejemplo, es frecuente que las sustancias qumicas que aumentan las
gotitas de lpidos inhiban la utilizacin de los precursores de los
esteroides, incluido el paso de colesterol a pregnenolona. Los agentes
qumicos que afectan a la delicada estructura de las mitocondrias y del
retculo endoplsmico liso deterioran con frecuencia la actividad de las
Ha-, 17a- y 2 1 a-hidroxilasas, respectivamente, y se asocian
principalmente a lesiones de las zonas reticular y fascicu- lada.
Alteraciones anatomopatolgicas y lesiones
proliferativas de las clulas corticosuprarrenales

Las lesiones proliferativas de la mdula aparecen como consecuencia de

varios mecanismos. Por ejemplo, la administracin prolongada de GH se
asocia a mayor incidencia de feocromocitomas y de tumores localizados
en otros sitios. Adems, varios neurolpticos que aumentan la secrecin
de prolactina por inhibicin de la produccin de dopamina se han
acompaado de mayor incidencia de lesiones prohferativas de la
mdula suprarrenal en las ratas. Entre los frmacos que aumentan la
incidencia de lesiones proliferativas de la mdula suprarrenal se
incluyen la nicotina, la reserpina, el zomepirac, la isotretinona y la
nafarelina (un anlogo de la LHRH), el atenolol, la te- razosina, la
ribavirina y el pamidi'onato (bifosfonato).
 Los factores ambientales y dietticos pueden tener una importancia
mayor que los factores genticos a la hora de producir lesiones
medulares proliferativas. Esa incidencia se puede disminuir reduciendo
los carbohidratos de la dieta. Algunos productos, como los alcoholes del
azcar, que aumentan la incidencia de lesiones de la mdula
suprarrenal favorecen la absorcin del calcio en el intestino. El hecho de
que la vitamina D sea el estmulo in vivo ms potente que se conoce
para la proliferacin de las clulas cromafines sirve de apoyo a la
hiptesis de que la alteracin de la homeostasis del calcio influye en la
patogenia del feocromocitoma.
 Tiroides
Es probable que los trastornos prolongados del eje hi- pfiso-tiroideo,
causados por los xenobiteos, por el dficit de yodo, la tiroidectoma
parcial y los bocige- nos naturales de los alimentos, predispongan a las
ratas a mostrar mayor incidencia de lesiones proliferativas
consecutivamente a la estimulacin crnica de la TSH, como ocurre en
el tiroides humano. La mayor sensibilidad del tiroides de los roedores
tiene relacin con la semivida de la tiroxina (T4) en plasma, que es ms
breve en las ratas que en el ser humano.
Oncogenesis Tiroidea

El tratamiento prolongado de los roedores con agentes bocigenos

provoca el desarrollo de adenomas de clulas foliculares. El touracilo y
sus derivados, las semillas de Brassica (familia de plantas cruciferas), la
eritrosina (FD&C Red No. 3), las sulfamidas y otros compuestos que
interfieren directamente la sntesis o la secrecin de la hormona
tiroidea, aumentan el catabolismo de la hormona tiroidea y su excrecin
ulterior por la bilis o impiden la conversin de la tiroxina (T4) en
triyodotironina (T3) en los tejidos perifricos. La disminucin
consiguiente de los niveles circulantes de hormona tiroidea provoca un
aumento compensador de la TSH hipofisaria. Esta hormona a su vez
estimula el tiroides y produce en los roedores cambios prolifera- tivos de
las clulas foliculares que consisten en hipertrofia, hiperplasia y,
finalmente, en neoplasia
Bloqueo de la captacin de yodo

La sntesis de la hormona tiroidea tiene lugar fuera de las clulas, en el

lumen folicular. El transporte de los materiales bsicos hasta ese lumen,
como el yodo, se efectia rpidamente contra un gradiente de
concentracin y all, despus de ser oxidados por una peroxidasa
tiroidea, adquieren capacidad reactiva (I2). Este transporte del in yodo
est ligado al transporte de! Na*. A veces, el transporte del yodo en el
tiroides se interrumpe selectivamente por la accin de inhibidores
aninicos competitivos que bloquean la capacidad de la glndula para
yodar los residuos de trosina de la troglobulina y para sintetizar las
hormonas tiroideas.
Inhibicin de peroxidasa tiroidea y
defectos de organificacin
Las sustancias qumicas que inhiben la organiflcacin de la troglobulina
son: 1 ) las tionamidas, como la tiourea, el tiouracilo, propiltiouracilo,
metimazol, carbimazol y goitrina, 2 ) los derivados de la anilina, o sea,
las sulfamidas, el cido /?ara-aminobenzoico, el cido para-
aminosaliclico y la anfenona, 3) los fenoles sustituidos, como el resor-
cinol, floroglucinol y el cido 2,4-dihidroxibenzoico, y 4) varios
inhibidores, como el aminotriazoi, la antipiri- na, y la yodopirina. Muchos
de estos productos qumicos actan inhibiendo la peroxidasa tiroidea e
impidiendo por tanto la yodacin de los residuos tirosilo de la
troglobulina y el acoplamiento de la monoyodotironi- na (MIT) con la
diyodotironina (DIT) para formar la T3 y T4
 Adems, si el propiltiouracilo o una dieta pobre en yodo inhiben las
comunicaciones intercelulares a travs de las uniones laxas/permeables,
la proliferacin de las clulas foliculares puede exagerarse al quedar
interrumpido el paso de la(s) sustancia(s) reguladora(s) a travs de esos
canales.
Bloqueo de la liberacin de la hormona
tiroidea por el exceso de yodo y de litio
Una excepcin es el exceso de yodo que, al inhibir la secrecin del
tiroides puede, en ocasiones, provocar la aparicin de un bocio y de una
funcin subnormal (hipotiroidismo) en los animales y en los pacientes
humanos. El carbonato de litio tambin inhibe la liberacin de las
hormonas tiroideas y alguna que otra vez provoca la aparicin de bocio.
G L N D U L A S PARATIROIDES

El control endocrino que mantiene una concentracin constante de

calcio a pesar de lo mucho que varan su ingesta y su excrecin, se basa
en la interaccin de tres hormonas importantes: la hormona paratiroidea
(PTH), la calcitonina (CT) y el colecalciferol (vitamina D)
Lesiones txicas de las paratiroides
inducidas por los xenobiticos qumicos
Ozono: Muchas clulas principales sufren hipertrofia e hiperplasia uno a
cinco das despus de quedar expuestas al ozono; adems, aparecen
reas de proliferacin del endotelio capilar, edema intersticial,
degeneracin de! endotelio vascular, formacin de trombos de
plaquetas, infiltracin leucocitaria de las paredes de los grandes vasos
de la glndula y rotura de las membranas ba- sales. En las fases tardas
de exposicin al ozono, las paratiroides muestran un predominio de
clulas principales inactivas con pocas granulaciones secretoras.
 Aluminio: Es frecuente que los pacientes de insuficiencia renal crnica
que se han tratado con lquidos que contenan aluminio o los que
tomaron por boca frmacos con aluminio tengan elevaciones normales o
mnimas de la hormona paratiroidea inmunorreactiva (iPTH), escasos
signos de ostetis fibrosa en el hueso y respuestas paratiroideas
atenuadas ante una hipocal- cemia aguda. Al parecer, el aluminio
disminuye la sntesis de los diglicridos, como se refleja en un descenso
paralelo de la sntesis de fosfatidilcolina y de triglicridos. No se conoce
el mecanismo a cuyo travs el aluminio disminuye los diglicridos y
mantiene la sntesis del fosfatidilinositol en las clulas paratiroideas.
 L-Asparaginasa: Al parecer, la L-asparaginasa destruye
selectivamente las clulas principales de las parati- roides. En varios
estudios se ha observado que hay predominio de unas clulas
principales inactivas y sin granulaciones, que contienen grandes
vacuolas auto- fgicas en el citoplasma o que son clulas en
degeneracin. Adems, esas clulas principales tenan poco
desarrolladas las organelas citopismicas encargadas de sintetizar y de
almacenar sus productos de secrecin. Los conejos estudiados
presentaron hiperfosfate- mia, hipomagnesemia, hiperpotasemia e
hiperazoemia adems de hipocalcemia aguda. Es posible que la
aparicin de hipocalcemia y de signos de tetania no se limite al conejo,
porque algunos seres humanos tratados con este frmaco tambin
tuvieron hipocalcemia.
Fuente

Fundamentos de Toxicologia. Casarett y Doull