MONITORIZACIN DE

FRMACOS
ESTABILIZADORES DEL
HUMOR
EN PACIENTES CON
TRASTORNO BIPOLAR
 MONITORIZACIN
DE FRMACOS
Conjunto de acciones
farmacocinticas y
farmacodinmicas
necesarias
para alcanzar una
respuesta
farmacoteraputica
Conseguir segura
el efecto farmacolgico
Efecto mximo en
deseado. y el
eficaz.
menor tiempo
posible.
Reducir al mnimo los efectos txicos.
 ANALSIS DE LAS
CONCENTRACIONES SRICAS
DEL FRMACO
Estrategia mediante
la cual se modifica la dosis
de un frmaco, en funcin de su
concentracin sangunea, para
mantener el margen teraputico
ptimo.
Se basa en la premisa de que existe
correlacin entre concentracin y efecto
 MARGEN TERAPUTICO
Concepto estadstico
poblacional que solo
margen teraputico debe utilizarse
% como gua.
respues Efectos
ta teraputicos

Efectos
txicos

Concentracin
srica

Rango de concentraciones con elevada

probabilidad de eficacia teraputica y mnim
probabilidad de toxicidad.
Para qu frmacos es til la determinacin
de la concentracin srica?
-Buena correlacin entre concentracin
plasmtica y efecto farmacolgico.
-Amplia variabilidad farmacocintica
interindividual
- Margen teraputico estrecho.
- Cintica de eliminacin no lineal.
-Dificultad para reconocer sus efectos
(tratamientos preventivos, efectos adversos
similares a los sntomas de la enfermedad)
 INDICACIONES DE TDM
-Sospecha de no cumplimiento/control
cumplimiento.
-Ausencia/insuficiente respuesta clnica
- Toxicidad a dosis
teraputicas
- Interacciones medicamentosas
- Programas de farmacovigilancia
- Prevencin de recadas
-Factores genticos
- Factores fisiopatolgicos
 Normas para una correcta
monitorizacin
Tiempo de extraccin
SITUACIN DE PRE- DOSIS.

ESTADO ESTACIONARIO.
(Equilibrio de distribucin del frmaco entre la san
y el resto de fluidos, tejidos y rganos)

El tiempo necesario para conseguir el estado

estacionario depende de la vida media de eliminacin
t1/2
( a efectos prcticos se corresponde con un periodo
de tiempo de 4 - 5 vidas medias)
Cmin
 METODOLOGA ANALTICA
ESPECFICIFIDAD

SENSIBILIDAD

EXACTITUD

PRECISIN

absorcin
inmunoanlisis atmica
cromatografa potenciometra
Determinacin de la concentracin srica
de un frmaco
suficiente

Controlar variabilidad
farmacocintica
Variabilidad farmacodinmica

Interpretacin del resultado en el

contexto de la patologa del paciente.
Concentracin + Situacin
clnica:
Es til la monitorizacin teraputica
en frmacos estabilizadores
del humor ?

Que frmacos podemos

considerar como
estabilizadores del humor?
Estabilizadores del humor: Definiciones
propuestas
Tomando el litio como referente (Lithium-inspired)

Eficacia en el tratamiento de la mana aguda.

Eficacia en el tratamiento de la depresin aguda.
Eficacia en la prevencin de episodios maniacos y depresivos.

Unifsicos

Eficacia en el tratamiento de al menos una de las fases de la enfermedad

sin que se exacerben los sntomas de otra de las fases.

Definicin extensa

Eficacia en el tratamiento de los sntomas efectivos agudos.

Eficacia en el tratamiento de los sntomas psicticos.
Eficacia en el tratamiento de los sntomas conductuales.
Eficacia en el tratamiento de los sntomas cognoscitivos.
Eficacia en la prevencin de los episodios manacos, mixtos y depresivos.
Frmacos estabilizadores del humor
Frmacos estabilizadores
del humor clsicos:
LITIO, VALPROATO y
CARBAMACEPINA
Aportaciones
relevantes al
arsenal
teraputico

Antipsicticos Nuevos
atpicos anticomiciales
 Es til la monitorizacin teraputica
en frmacos estabilizadores
del humor ?
CONSENSO
TDM en Psiquiatra
5 niveles de recomendacin:
1. Fuertemente recomendada
2.
3. til
Recomendada
4. Probablemente til
5. No recomendada
1. Fuertemente
recomendada
Rango teraputico establecido

Nivel de evidencia:
Ensayos clnicos controlados
muestran el beneficio de la TDM.

Consecuencias clnicas:
Concentraciones teraputicas Aumenta la
probabilidad de respuesta.
Concentraciones sub-teraputicas Respuesta
similar al placebo.
Concentraciones elevadas Riesgo toxicidad.
2. Recomendada
Rango teraputico
Nivel desugerido
evidencia:
Hay por lo menos un estudio prospectivo
bien
diseado que reporta toxicidad a
concentraciones supra-teraputicas.
Consecuencias clnicas:
TDM probablemente optimiza la respuesta
en
los no respondedores.
Concentraciones sub-teraputicas: riesgo
de
pobre respuesta.
3. til
Rango teraputico
sugerido
Nivel de evidencia:
Datos obtenidos a partir de case
reports o experiencia clnica no
sistemtica.
Consecuencias clnicas:
TDM puede ser til para comprobar si las
concentraciones obtenidas son las
esperadas a una determinada dosis.
4. Probablemente til
Rango teraputico
sugerido

Nivel de evidencia:
Los datos obtenidos estn lejos de
ser pobres o inconsistentes.

Consecuencias clnicas:
TDM puede ser til para comprobar si las
concentraciones obtenidas son las
esperadas
a una determinada dosis.
5. No recomendada

Dosis flexibles de acuerdo a la

sintomatologa
clnica (no rango teraputico)
Nivel de evidencia:
Bibliografa, farmacologa bsica.

Consecuencias clnicas:
TDM no debera aplicarse.
Niveles de recomendacin en frmacos
estabilizadores del humor (consenso)
NIVEL 1 (fuertemente recomendada):
*Litio
*Clozapina + Norclozapina
*Olanzapina + Desmetilolanzapina
NIVEL 2 (recomendada):
*Risperidona + 9- hidroxirisperidona
*Carbamacepina
*Oxcarbacepina + 10-hidroxicarbacepina
*Valproato
*Lamotrigina
NIVEL 3 (til):
*Quetiapina
 NIVEL 1

MONITORIZACIN
FUERTEMENTE RECOMENDADA

* LITIO

* OLANZAPINA

* CLOZAPINA
Liti
o-Buena correlacin entre concentracin
plasmtica y efecto farmacolgico.
-Amplia variabilidad farmacocintica
inter/intra individual
- Margen teraputico
estrecho.
Baja adherencia al tratamiento
con litio

Control del cumplimiento

 Sales de Litio. Toxicocintica

Absorcin (VO): gastrointestinal >97 %, lenta,

irregular (tmax 30min-4hr)

* Distribucin:Unin a protenas plasmticas <

Vd:0,8 L/Kg

Metabolismo: No se biotransforma

* Eliminacin: Via renal, inalterado. t 1/2

>24h
 Mana aguda

-Nivel srico efectivo : 1- 1,5 meq/L

-Primera Litemia: 5 vidas medias (5 das)
-12 horas despus de la ltima toma nocturna
y antes de la toma de la maana.
-2 veces /semana hasta estabilizacin

Terapia de mantenimiento
Litemia mnima eficaz : 0,5- 0,8 meq/L
 Mtodos de determinacin
Espectrofotometra de absorcin
atmica
en llama de analizar
Posibilidad
matrices diferentes
(suero, orina, lquido
dialisis..)

Potenciometra

Valores bajos <0,2 mEq/L

Derivado
benzodiacepnico t : 12 horas

Clozapina
50-700
350-700ng/mL
ng/mL

Norclozapina
20-350 ng/mL
175-350 ng/mL??
? no establecido
Muestra: suero

Determinacin en pre dosis

Estado estacionario: 3 das (t1/2: 12 horas

Metodologa:
Cromatografa lquida
HPLC

Clozapina
Nor-clozapina
Clozapina: 350 700 ng/mL
Norclozapina: 175- 350 ng/mL
 t : 30 horas
(21- 54 )

Olanzapina
20- 80 ng/mL

6- 25 ng/mL ???? N-desmetil olanzapina

(no establecido)
Muestra: suero

Determinacin en pre dosis

Estado estacionario: 9 das (t1/2: 30 horas)

Metodologa:
Cromatografa lquida
HPLC

Olanzapina
N-desmetil olanzapina
Olanzapina: 20- 80 ng/mL
N- desmetil olanzapina: 6- 25 ng/mL
 NIVEL 2

MONITORIZACIN RECOMENDADA

*CARBAMACEPINA *VALPROATO

*RISPERIDONA *OXCARBACEPINA

*LAMOTRIGINA
ANTIEPILPTICOS DE SEGUNDA GENERACIN
Carbamacepina
4- 12 g/mL
-amplia variabilidad
farmacocintica
inter/intra individual

-buena correlacin entre

concentracin plasmtica H+
y efecto farmacolgico.

Valproato
40-100 g/mL
- margen teraputico estrecho.
 Carbamacepina. Farmacocintica
*Absorcin (VO): gastrointestinal >97 %,
lenta.

*Distribucin: Unin a protenas plasmticas 70%.

Vd:0,8-1,9 L/Kg

*Metabolismo: heptico va epxido

derivado 10,11-transdiol.

* Eliminacin: Via renal 72%. Heces: 28%.

Carbamacepina: t 1/2 17 h
Carbamacepina 10,11 epxido: t 1/2 6h
Muestra: suero

Determinacin en pre dosis

Estado estacionario: 4 das (t1/2: 17 horas)

Metodologa:

Inmunoanlisis Cromatografa lquida

HPLC
Carbamacepina Carbamacepina
Carbamacepina 10, 11, epxido
Carbamacepina: 4- 12
g/mL
Carbamacepina 10, 11 epxido: 1,2-3,6 g/mL
 Valproico. Farmacocintica

*Absorcin (VO): rpida y completa a travs

del tracto gastrointestinal. Biodisponibilidad es
de casi el 100% .

* Distribucin: Unin a protenas plasmticas

90%. Vd:0,1-0,4 L/Kg

*Metabolismo: heptico conjugacin

*Eliminacin: Via renal t 1/2 15 h

Muestra: suero

Determinacin en pre dosis

Estado estacionario: 3 das (t 1/2 15 h)

Metodologa: Automatizacin
Inmunoanlisis
 LAMOTRIGINA
0,5-14 g/mL t : 30 h

OXCARBACEPINA
0-1 g/mL
OH

t : 9 h
10-hidroxicarbacepina
t : 1-2 horas 10-35 g/mL
Muestra: suero
Determinacin en pre dosis
Estado estacionario:
Lamotrigina: 6 das (t 1/2 30 h)
10- Hidroxicarbacepina: 2 das (t 1/2 9 h)
Metodologa:
Cromatografa lquida
HPLC

Oxcarbacepina
10- hidroxicarbacepina Lamotrigina
Lamotrigina: 0,5- 14 g/mL
10- hidroxicarbacepina:10- 35 g/mL
Oxcarbacepina: 0- 1 g/mL
 t<1h

Derivado
benzoisoxazlico

Risperidona
0.5-10 ng/mL

9- hidroxirisperidona
t : 17 h 13-85 ng/mL
Muestra: suero
Determinacin en pre dosis
Estado estacionario: 3-4 das (t 1/2 17 h)

Metodologa:
Cromatografa lquida
HPLC

Risperidona
9- hidroxirisperidona
Cromatograma Risperidona / 9- hidroxirisperidona

9-Hidroxirisperidona

Risperidona

Blanco
IS IS

Risperidona: 0- 10 ng/mL
9- hidroxirisperidona: 13- 85 ng/mL
 NIVEL 3
MONITORIZACIN TIL

* QUETIAPINA

70-170 ng/mL

VIDA MEDIA DE ELIMINACIN : 7 horas

BIODISPONIBILIDAD: 9%
(metabolismo de primer paso)
Muestra: suero

Determinacin en pre dosis

Estado estacionario: 2 das (t1/2: 7 horas)

Metodologa:

Cromatografa lquida
HPLC
Quetiapina: 12- 129 ng/mL
 CONCLUSIONES

La monitorizacin de frmacos
estabilizadores del humor est
justificada cuando se busca:

-aumentar la eficacia.
-reducir efectos secundarios.
-sospecha de interacciones medicamentosas.

- evaluar el cumplimiento del paciente.

 CONCLUSIONES

La metodologa utilizada para la

cuantificacin de frmacos
estabilizadores
del humor debe ser:

-Especfica y sensible.

- Capaz de cuantificar metablitos

farmacolgicamente activos.
 CONCLUSIONES
A pesar de las obvias ventajas de la
monitorizacin teraputica de frmacos,
en psiquiatra y en concreto para los
frmacos estabilizadores del humor
sigue estando lejos de ser ptima.

Fuertemente recomendada:

litio CLOZAPINA olanzapin

a
 CONCLUSIONES
En los frmacos estabilizadores del humor
en los que la monitorizacin no est
recomendada, el anlisis de su
concentracin sangunea puede ser til para

establecer un nivel de reajustar la dosis en

referencia individual presencia de factores
que permita controlar que alteren su
el cumplimiento farmacocintica.