Antipsychotic Agents

this chapter into five sections:

first, the classic conventional antipsychotics;
second, the contrasting pharmacological properties
that make an antipsychotic atypical;
third, a discussion of the multiple receptor actions of
antipsychotics as well as their pharmacokinetics,
comparing and contrasting the properties of the
various individual atypical antipsychotics;
fourth, a practical analysis of how these agents are put
to use in clinical practice; and
fifth, a discussion of new therapeutics for
schizophrenia currently in development,
 Agen antipsikotik
bab ini menjadi lima bagian:
- pertama, antipsikotik konvensional yang klasik;
- kedua, kontras yang sifat farmakologi yang membuat
atipikal antipsikotik;
- ketiga, diskusi tentang beberapa tindakan reseptor
antipsikotik serta farmakokinetik mereka, membandingkan
dan kontras sifat-sifat dari berbagai antipsikotik atipikal
individu;
- keempat, analisis praktis tentang bagaimana agen ini
dimasukkan untuk digunakan dalam praktek klinis; dan
- kelima, diskusi tentang terapi baru untuk skizofrenia saat ini
dalam pembangunan
 What makes an antipsychotic
conventional?
These drugs are usually called conventional
antipsychotics, but they are sometimes also called
classic or "typical" antipsychotics
in the 1950s, when a drug with antihistamine
properties (chlorpromazine) was observed to have
antipsychotic effects when tested in schizophrenic
patients
A human counterpart of neurolepsis is also caused by
these original (i.e., conventional) antipsychotic drugs
and is characterized by psychomotor slowing,
emotional quieting, and affective indifference
 Apa yang Membuat antipsikotik
Konvensional
Obat ini biasanya disebut konvensional
antipsikotik, tetapi mereka kadang-kadang juga disebut
klasik atau "khas" antipsikotik
pada tahun 1950-an, ketika obat dengan sifat
antihistamin (chlorpromazine) terpantau memiliki efek
antipsikotik ketika diuji pada pasien skizofrenia.
Seorang rekan manusia neurolepsis juga disebabkan
oleh ini asli (yaitu, konvensional) obat antipsikotik dan
ditandai oleh perlambatan psikomotor, menenangkan
emosi, dan ketidakpedulian afektif.
What makes an antipsychotic
conventional?
 GAMBAR 10-1 D2 antagonis.
Conventional antipsikotik, juga disebut
generasi pertama antipsikotik atau antipsikotik
yang khas, berbagi Properti farmakologi
utama D2 antagonisme, yang bertanggung
jawab tidak hanya untuk antipsikotik, tetapi
juga memiliki banyak efek sampingnya.
Ditampilkan di sini adalah sebuah ikon yang
mewakili single ini tindakan farmakologis
 D2-receptor antagonism makes an
antipsychotic conventional
By the 1970s, it was widely recognized that the key
pharmacological property of all neuroleptics with
antipsychotic properties was their ability to block
dopamine-2 (D2) receptors (Figure 10-1).
The therapeutic actions of conventional antipsychotic
drugs are due to blockade of D2 receptors,
specifically in the mesolimbic dopamine pathway
(Figure 10-2). This has the effect of reducing the
hyperactivity in this pathway, which is postulated to
cause the positive symptoms of psychosis, as discussed
in Chapter 9 (see Figures 9-25 and 9-26).
 D2-reseptor antagonis membuat
antipsikotik konvensional
Pada 1970-an, secara luas diakui bahwa properti
farmakologi kunci dari semua neuroleptik dengan sifat
antipsikotik adalah dengan kemampuan mereka untuk
memblokir dopamin-2 (D2) reseptor (Gambar 10-1)
Tindakan terapi obat antipsikotik konvensional adalah
karena blokade reseptor D2,
khususnya di dopamine jalur mesolimbic (Gambar 10-
2). Ini memiliki efek mengurangi hiperaktivitas pada
jalur ini, yang mendalilkan menyebabkan positif
gejala psikosis, seperti dibahas dalam Bab 9 (lihat
Gambar 9-25 dan 9-26).
 GAMBAR 10-2 jalur dopamin mesolimbik dan
antagonis D2.
Dalam skizofrenia tidak diobati, jalur dopamin
mesolimbik dihipotesiskan menjadi hiperaktif,
ditunjukkan di sini dengan jalur muncul merah serta
oleh kelebihan dopamin di sinaps. Hal ini menyebabkan
gejala positif seperti delusi dan halusinasi.
Administrasi antagonis D2, seperti antipsikotik
konvensional, blok dopamin dari mengikat ke D2
reseptor, yang mengurangi hiperaktivitas pada jalur ini
dan dengan demikian mengurangi gejala positif juga.
 Neurolepsis
D2 receptors in the mesolimbic dopamine system are
postulated to mediate not only the positive symptoms
of psychosis but also the normal reward system of the
brain, and the nucleus accumbens is widely considered
to be the "pleasure center" of the brain. It may be the
final common pathway of all reward and
reinforcement, including not only normal reward (such
as the pleasure of eating good food, orgasm, listening
to music) but also the artificial reward of substance
abuse
If D2 receptors are stimulated in some parts of the
mesolimbic pathway, this can lead to the experience of
pleasure
 Neurolepsis
reseptor D2 dalam sistem dopamin mesolimbic yang
didalilkan untuk menengahi tidak hanya gejala positif
psikosis tetapi juga sistem reward normal otak, dan
nucleus accumbens secara luas dianggap sebagai
"kesenangan pusat" dari otak. Mungkin menjadi jalur
akhir yang umum dari semua reward dan penguatan,
termasuk tidak hanya yang normal reward (seperti
kenikmatan makan makanan yang baik, orgasme,
mendengarkan musik) tetapi juga reward buatan
penyalahgunaan zat.
Jika reseptor D2 dirangsang di beberapa bagian
mesolimbic pathway, ini dapat menyebabkan
pengalaman kesenangan.
 Neurolepsis
Thus if D2 receptors in the mesolimbic system
are blocked, this may not only reduce positive
symptoms but also block reward mechanisms,
leaving patients apathetic, anhedonic, lacking
motivation, and with reduced interest and joy
from social interactions a state very similar
to that due to the negative symptoms of
psychosis and sometimes called secondary
negative symptoms/"neuroleptic-induced
deficit syndrom
 Neurolepsis
Jadi jika reseptor D2 di sistem mesolimbic
diblokir, ini mungkin tidak hanya mengurangi
gejala positif tetapi juga memblokir mekanisme
reward, meninggalkan pasien apatis, anhedonic,
motivasi kurang, dan dengan mengurangi bunga
dan sukacita dari interaksi sosial - sebuah negara
yang sangat mirip dengan yang disebabkan
gejala negatif psikosis dan kadang-kadang disebut
gejala negatif sekunder/ sindrom defisit
neuroleptik yang diinduksi
 GAMBAR 10-3 jalur dopamin mesokortikal dan antagonis
D2.
Dalam skizofrenia yang diobati, jalur dopamin mesocortical
ke dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) dan ventromedial
prefrontal cortex (VmPFC) yang diduga menjadi hypoactive,
ditunjukkan di sini dengan jalur muncul biru.
hypoactivity ini terkait dengan gejala kognitif (di DLPFC),
gejala negatif (di DLPFC dan vmPFC), dan afektif
gejala skizofrenia (dalam vmPFC).
Administrasi antagonis D2 lebih lanjut bisa mengurangi
aktivitas di jalur ini dan dengan demikian tidak hanya tidak
meningkatkan/menurunkan gejala seperti tetapi
sebenarnya berpotensi memperburuk mereka.
 Extrapyramidal symptoms (EPS) and
tardive dyskinesia
When D2 receptors are blocked in the nigrostriatal DA pathway, it
produces disorders of movement that can appear very much like
those of Parkinson's disease; that is why this is sometimes called
drug-induced parkinsonism (Figure 10-4). Since the nigrostriatal
pathway is part of the extrapyramidal nervous system, these motor
side effects associated with blocking D2 receptors in this part of the
brain are sometimes also called extrapyramidal symptoms, or EPS.

Worse yet, if these D2 receptors in the nigrostriatal DA pathway are

blocked chronically (Figure 10-5), they can produce a hyperkinetic
movement disorder known as tardive dyskinesia. This causes facial
and tongue movements, like constant chewing, tongue protrusions,
and facial grimacing as well as limb movements that can be quick,
jerky, or choreiform "dancing").
 gejala ekstrapiramidal (EPS) dan
tardive dyskinesia
Ketika reseptor D2 yang diblokir di DA jalur nigrostriatal, menghasilkan
gangguan gerakan yang dapat muncul sangat mirip dengan penyakit
Parkinson; itulah mengapa ini kadang-kadang disebut parkinson akibat
obat (Gambar 10-4). Sejak nigrostriatal yang jalur merupakan bagian dari
sistem saraf ekstrapiramidal, efek samping motorik ini terkait
dengan memblokir reseptor D2 di bagian otak kadang-kadang juga disebut
ekstrapiramidal gejala, atau EPS.
Lebih parah lagi, jika reseptor D2 ini di DA jalur nigrostriatal diblokir kronis
(Gambar 10-5), mereka dapat menghasilkan gangguan gerakan
hyperkinetic dikenal sebagai tardive dyskinesia. Hal ini menyebabkan
wajah dan lidah gerakan, seperti mengunyah konstan, tonjolan lidah,
dan wajah meringis serta gerakan anggota badan yang bisa cepat,
dendeng, atau choreiform
"tarian").
 GAMBAR 10-4 nigrostriatal dopamin jalur dan
antagonis D2.
The nigrostriatal dopamin jalur adalah
secara teoritis tidak terpengaruh pada skizofrenia
tidak diobati, digambarkan di sini dengan rona
ungu dari jalur. Namun, blokade reseptor D2,
seperti dengan antipsikotik konvensional,
mencegah dopamin dari mengikat sana dan bisa
menyebabkan efek samping motor yang sering
kolektif disebut gejala ekstrapiramidal (EPS).
 GAMBAR 10-5 Tardive dyskinesia.
blokade jangka panjang reseptor D2 di dopamine jalur
nigrostriatal dapat menyebabkan peningkatan regulasi
reseptor tersebut, yang dapat menyebabkan kondisi
motorik hyperkinetic dikenal sebagai tardive
dyskinesia, ditandai dengan wajah dan lidah gerakan
(misalnya, lidah tonjolan, meringis wajah, mengunyah)
sebagai serta cepat, gerakan tersentak-sentak anggota
badan. peningkatan regulasi ini mungkin konsekuensi
dari upaya sia-sia neuron untuk mengatasi blokade
obat-induced reseptor dopamin nya.
 Prolactin elevation
D2 receptors in the tuberoinfundibular DA pathway are also blocked
by conventional antipsychotics, which causes plasma prolactin
concentrations to rise, a condition called hyperprolactinemia
(Figure 10-6).
This is associated with a condition called galactorrhea (i.e., breast
secretions) and amenorrhea (i.e., irregular menstrual periods).
Hyperprolactine mia may thus interfere with fertility, especially in
women.
It might also lead to more rapid demineralization of bones,
especially in postmenopausal women who are not receiving
estrogen replacement therapy.
Other possible problems associated with elevated prolactin levels
may include sexual dysfunction and weight gain
 Elevasi prolaktein
reseptor D2 di DA jalur tuberoinfundibular juga diblokir oleh
konvensional antipsikotik, yang menyebabkan konsentrasi prolaktin
plasma meningkat, suatu kondisi yang disebut hiperprolaktinemia
(Gambar 10-6).
Hal ini terkait dengan suatu kondisi yang disebut galaktore
(Yaitu, sekresi payudara) dan amenore (yaitu, periode menstruasi
yang tidak teratur).
Hyperprolactinemia sehingga dapat mengganggu kesuburan,
terutama pada wanita.
Mungkin juga menyebabkan lebih cepat demineralisasi tulang,
terutama pada wanita pascamenopause yang tidak menerima
terapi penggantian estrogen.
kemungkinan masalah lain yang terkait dengan prolaktin
tingkat mungkin termasuk disfungsi seksual dan berat badan
 GAMBAR 10-6 tuberoinfundibular dopamin jalur
dan antagonis D2.
The tuberoinfundibular dopamin jalur, yang
proyek dari hipotalamus ke kelenjar pituitari,
secara teoritis "normal" di diobati skizofrenia. D2
antagonis mengurangi aktivitas di jalur ini dengan
mencegah dopamin dari mengikat ke D2 reseptor.
Hal ini menyebabkan kadar prolaktin meningkat,
yang berhubungan dengan efek samping seperti
galaktore (payudara sekresi) dan amenore
(periode menstruasi yang tidak teratur).
The dilemma of blocking D2 dopamine
receptors in all dopamine pathways
 Teori GAMBAR 10-7 Terpadu skizofrenia dan antagonis D2.
Dalam skizofrenia tidak diobati, dopamin output tinggi di jalur
mesolimbic, menyebabkan gejala positif; itu adalah rendah di jalur
mesocortical untuk dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC),
menyebabkan gejala kognitif dan negatif; itu rendah mesocortical
yang jalur untuk ventromedial prefrontal cortex (vmPFC),
menyebabkan gejala afektif dan negatif; dan itu adalah normal di
yang nigrostriatal dan jalur tuberoinfundibular (panel atas).
Dengan pemberian antagonis D2, Output dopamin berkurang
seluruh otak (panel bawah). Hal ini dapat mengurangi gejala positif
psikosis, meskipun juga dapat mengurangi pengalaman kesenangan
atau imbalan, karena emosi ini juga dimediasi oleh jalur
mesolimbic. Pengurangan output dopamin di jalur mesocortical
tidak akan memperbaiki gejala kognitif, negatif, atau afektif dan
bahkan mungkin memperburuk mereka. Dalam nigrostriatal dan
jalur tuberoinfundibular, pengurangan output dopamin dapat
menyebabkan gejala ekstrapiramidal (EPS) dan
prolaktin elevasi, masing-masing.
 Muscarinic cholinergic blocking properties of
conventional antipsychotics
those conventional antipsychotics that cause
more EPS are the agents that have only weak
anticholinergic properties,
whereas those conventional antipsychotics
that cause fewer EPS are the agents that have
stronger anticholinergic properties.
 Muscarinic sifat blocking kolinergik
antipsikotik konvensional
antipsikotik konvensional Yang menyebabkan
EPS lebih tinggi Adalah agen Yang Hanya
memiliki memiliki antikolinergik lemah ,
sedangkan mereka antipsikotik konvensional
Yang menyebabkan EPS LEBIH Sedikit Adalah
agen Yang memiliki Sifat antikolinergik KUAT
 GAMBAR 10-8 Konvensional antipsikotik.
Ditampilkan di sini adalah ikon mewakili konvensional
obat antipsikotik. Konvensional antipsikotik memiliki
sifat farmakologi di Selain dopamin D2
antagonisme. Profil reseptor berbeda untuk setiap
agen, kontribusi untuk profil efek samping yang
berbeda.

Namun, beberapa penting karakteristik yang beberapa

agen berbagi adalah kemampuan untuk - memblokir
kolinergik muskarinik reseptor, histamin-1 reseptor,
dan / atau alpha-1 adrenergik reseptor.
 GAMBAR 10-9 Haloperidol.
haloperidol ikon farmakologis. Haloperidol
adalah konvensional antipsikotik yang, selain
memblokir D2 reseptor, juga menghambat
alpha-1 reseptor adrenergik.
Haloperidol memiliki sedikit atau tidak ada
afinitas untuk muskarinik kolinergik atau
reseptor histaminergic.
 GAMBAR 10-11A hubungan Timbal Balik dopamin
dan asetilkolin.
Dopamin dan asetilkolin memiliki hubungan
timbal balik dalam dopamin jalur nigrostriatal.
Dopamin neuron di sini membuat postsynaptic
koneksi dengan dendrit dari neuron kolinergik.
Biasanya, dopamin menekan aktivitas asetilkolin
(tidak ada asetilkolin yang dilepaskan dari akson
kolinergik di sebelah kanan).
 GAMBAR 10-1 IB Dopamin, asetilkolin, dan D2
antagonisme.
Angka ini menunjukkan apa yang terjadi Kegiatan asetilkolin
ketika reseptor dopamin diblokir. Dopamin biasanya
menekan aktivitas asetilkolin, penghapusan hambatan
dopamin menyebabkan peningkatan aktivitas asetilkolin.
Jadi jika reseptor dopamin diblokir di reseptor D2 pada
dendrit kolinergik di sebelah kiri, kemudian asetilkolin
menjadi terlalu aktif, dengan rilis ditingkatkan asetilkolin
dari akson kolinergik di sebelah kanan. Hal ini terkait
dengan produksi gejala ekstrapiramidal (EPS). Mekanisme
farmakologis dari EPS karena itu tampaknya menjadi
relatif kekurangan dopamin dan asetilkolin kelebihan relatif.
 GAMBAR 10-11C D2 antagonisme dan agen
antikolinergik.
Salah satu kompensasi untuk overaktif yang terjadi
ketika reseptor dopamin yang diblokir adalah dengan
memblokir reseptor acetylcholine dengan agen
antikolinergik (Ml reseptor diblokir oleh antikolinergik
di paling kanan). Dengan demikian, antikolinergik
mengatasi kelebihan Kegiatan asetilkolin yang
disebabkan oleh penghapusan penghambatan
dopamin ketika reseptor dopamin yang diblokir oleh
antipsikotik konvensional. Ini juga berarti bahwa gejala
ekstrapiramidal (EPS) berkurang.
 GAMBAR 10-12 Histamin 1 reseptor antagonis.
Dalam diagram ini, ikon dari obat antipsikotik
konvensional ditunjukkan dengan HI nya
(antihistamin) sebagian dimasukkan ke
reseptor histamin, menyebabkan efek
samping memperoleh kenaikn berat badan
dan mengantuk.
 GAMBAR 10-13 Alpha-1 reseptor antagonis.
Dalam diagram ini, ikon dari obat antipsikotik
konvensional adalah ditunjukkan dengan yang
alpha-1 (alpha-1 antagonis) porsi dimasukkan
ke-1 alpha reseptor adrenergik, menyebabkan
sisi efek pusing, penurunan tekanan darah,
dan mengantuk.
 The 5HT2A receptor is a dopamine
brake
Serotonin neurons innervate dopamine neurons
either directly via postsynaptic 5HT2A receptors
on the dopamine neuron, or indirectly via 5HT2A
receptors on GABA interneurons (Figure 10-21).
When serotonin is released onto these
postsynaptic 5HT2A receptors, the dopamine
neuron is inhibited, providing a braking action on
dopamine release (lower left of Figure 10-21).
 The 5HT2A reseptor adalah rem
dopamin
neuron serotonin dopamin neuron innervate baik
secara langsung melalui 5HT2A postsynaptic
reseptor pada neuron dopamin, atau tidak
langsung melalui reseptor 5HT2A pada
interneuron GABA (Gambar 10-21).
Ketika serotonin dilepaskan ke reseptor 5HT2A
postsynaptic ini, dopamin neuron terhambat,
memberikan tindakan pengereman pada rilis
dopamin (rendah kiri Gambar 10-21).
 The 5HT1A receptor is a dopamine
accelerator
How does serotonin also act as an accelerator to
stimulate dopamine release via 5HT1A receptors?
Recall that 5HT1A receptors in the somatodendritic
region of serotonin neurons are autoreceptors that act
to inhibit serotonin release (Figure 10-19).
When 5HT1A receptors inhibit serotonin release
(Figure 10-19B), the 5HT2A postsynaptic receptors on
dopamine neurons cannot be activated (lower right of
Figure 10-21).
In other words, the 5HT2A dopamine brake is not
applied and dopamine neurons will lose the inhibitory
action of serotonin via 5HT2A receptors.
The 5HT1A reseptor adalah akselerator
dopamin
dopamin melalui 5HT1A? Ingat bahwa reseptor 5HT1A di
wilayah somatodendritic neuron serotonin
adalah autoreseptor yang bertindak untuk menghambat
pelepasan serotonin (Gambar 10-19).
ketika 5HT1A reseptor menghambat pelepasan serotonin
(Gambar 10-19B), reseptor postsynaptic 5HT2A di neuron
dopamin tidak dapat diaktifkan (kanan bawah Gambar 10-
21).

Dalam kata lain, 5HT2A dopamin rem tidak diterapkan dan

neuron dopamin akan kehilangan penghambatan yang
aksi serotonin melalui reseptor 5HT2A.
 GAMBAR 10-18A dan B 5HT1B / D autoreseptor.
Presinaptik 5HT1B / reseptor D autoreseptor
terletak di yang presinaptik akson terminal.
Mereka bertindak dengan mendeteksi kehadiran
serotonin (5HT) di sinaps dan menyebabkan
shutdown rilis 5HT lanjut. Ketika 5HT menumpuk
di sinaps (A), tersedia untuk mengikat
autoreceptor, yang kemudian menghambat
pelepasan serotonin (B).
 GAMBAR 10-19A dan B 5HT1A autoreseptor.
reseptor 5HT1A presinaptik yang autoreseptor
terletak di sel tubuh dan dendrit, dan karena
itu disebut autoreseptor somatodendritic (A).
Ketika serotonin (5HT) mengikat reseptor
5HT1A ini, hal itu menyebabkan shutdown
5HT aliran impuls saraf, digambarkan di sini
sebagai menurun aktivitas listrik dan
pengurangan pelepasan 5HT dari sinaps di
sebelah kanan (B).
 GAMBAR 10-20 fungsi Kemungkinan reseptor serotonin postsynaptic.
Postsynaptic serotonin (5HT) reseptor adalah G reseptor protein-linked. 5HT
mengikat reseptor ini menyebabkan transduksi sinyal dan peristiwa hilir
yang mengatur berbagai sirkuit neuronal. Secara khusus, reseptor 5HT1A
postsynaptic menghambat piramida kortikal neuron, mengatur hormon, dan
memainkan peran dalam depresi, kecemasan, dan kognisi. reseptor 5HT2A
menggairahkan kortikal neuron piramidal, meningkatkan pelepasan glutamat,
menurunkan pelepasan dopamin, dan terlibat dalam tidur dan
halusinasi. reseptor 5HT2C mengatur dopamin dan norepinefrin rilis dan berperan
dalam obesitas, suasana hati dan kognisi. reseptor 5HT3 mengatur interneuron
penghambatan di otak dan juga memediasi muntah melalui
saraf vagal. reseptor 5HT6 dapat mengatur pelepasan faktor neurotropik
(misalnya, diturunkan dari otak faktor neurotropik,
atau BDNF), yang dapat mempengaruhi memori jangka panjang. reseptor 5HT7
mungkin terlibat dalam ritme sirkadian, suasana hati,
dan tidur.
 GAMBAR 10-21 5HT2A dan 5HT1A reseptor: tindakan yang berlawanan
pada rilis DA. Serotonin (5HT) 1A dan 2A reseptor mempengaruhi dopamin
(DA) rilis, baik secara langsung atau melalui aminobutyric acid (GABA)
neuron gamma. Namun, reseptor ini benar-benar memiliki efek
berlawanan pada rilis DA. Secara khusus, reseptor 5HT2A bertindak
sebagai DA rem. Ketika 5HT mengikat reseptor 5HT2A pada neuron DA
postsynaptic, ini menghambat DA rilis (kiri bawah).
Demikian pula, 5HT mengikat reseptor 5HT2A pada interneuron GABA
menyebabkan pelepasan GABA, yang pada gilirannya menghambat DA
release (juga kiri bawah). 5HT1A autoreseptor somatodendritic, di sisi lain,
bertindak sebagai akselerator DA. Bahwa adalah, ketika 5HT mengikat
reseptor ini, menghambat 5HT rilis; dengan demikian, 5HT tidak dapat
menghambat DA rilis, dan pelepasan dopamin demikian disinhibited, dan
karena itu meningkat (kanan bawah).
 5HT2A antagonism makes an antipsychotic atypical
5HT2A antagonists stimulate dopamine release
What is so important about 5HT2A antagonist actions of
atypical antipsychotics?
5HT2A antagonism can cause dopamine release in certain
brain areas (Figure 10-22), and this pharmacological action
hypothetically explains the atypical clinical properties of
these agents that distinguish them from conventional
antipsychotics, namely "low EPS" and "good for negative
symptoms."
Thus, the 5HT2A receptor "brake" on dopamine release
shown in Figure 10-21 and on the left in Figure 10-22 is
disrupted by a 5HT2A antagonist, essentially cutting the
brake cable, disinhibiting the dopamine neuron, and
stimulating dopamine release (Figure 10-22, the righi
 5HT2A antagonisme membuat antipsikotik atipikal
antagonis 5HT2A merangsang pelepasan dopamin
Apa yang begitu penting tentang antagonis tindakan 5HT2A
dari antipsikotik atipikal?
5HT2A antagonisme dapat menyebabkan pelepasan
dopamin di area otak tertentu (Gambar 10-22), dan
tindakan farmakologi ini hipotetis menjelaskan sifat-sifat
klinis atipikal ini agen yang membedakan mereka dari
antipsikotik konvensional, yaitu "EPS rendah" dan "baik
untuk gejala negatif."
Dengan demikian, 5HT2A reseptor 'rem' pada rilis dopamin
ditampilkan dalam Gambar 10-21 dan di sebelah kiri pada
Gambar 10-22 terganggu oleh antagonis 5HT2A,
dasarnya memotong kabel rem, disinhibiting neuron
dopamin, dan merangsang dopamin rilis (Gambar 10-22,
righi yang
 GAMBAR 10-22 antagonis 5HT2A merangsang DA
rilis.
Serotonin (5HT) menghambat dopamin (DA) rilis
via stimulasi reseptor 5HT2A (kiri); bila tindakan
ini diblokir oleh antagonis 5HT2A, ini mengarah
ke meningkatkan dalam rilis DA, baik dengan
memblokir reseptor 5HT2A pada neuron DA
postsynaptic atau dengan menghalangi 5HT2A
reseptor pada aminobutyric acid (GABA)
interneuron gamma (di sebelah kanan).
 5HT2A antagonism reduces EPS
How does 5HT2A antagonist action reduce EPS? The answer to this
is shown in Figure 10-26, where both the D2 and 5HT2A antagonist
actions of an atypical antipsychotic are illustrated in the striatum.
First, the D2 actions of an atypical antipsychotic are shown in Figure
10-26A. In this case, most of the D2 receptors in the striatum are
occupied, and if this persisted, it would cause EPS, as this would be
no different than the actions of a conventional antipsychotic with
pure D2 antagonist actions (Figure 10-1). However, in Figure 10-26B,
the additional action of the 5HT2A antagonist is shown.
Adding this second action results in disinhibition of the dopamine
neuron, which causes stimulation of dopamine release, just as has
already been explained and illustrated in Figure 10-22. The result of
this increased dopamine release is that dopamine competes with
drug at D2 receptors and reduces binding there enough to eliminate
EPS (Figure 10-26B).
 5HT2A antagonisme mengurangi EPS
Bagaimana tindakan 5HT2A antagonis mengurangi EPS? Jawaban
untuk ini ditunjukkan pada Gambar 10-26, di mana kedua D2 dan
5HT2A tindakan antagonis dari antipsikotik atipikal yang
diilustrasikan dalam striatum. Pertama, tindakan D2 dari
antipsikotik atipikal ditampilkan pada Gambar 10-26A. Dalam hal
ini, sebagian besar reseptor D2 di striatum ditempati,
dan jika ini bertahan, hal itu akan menyebabkan EPS, karena hal ini
akan ada yang berbeda dari tindakan dari antipsikotik konvensional
dengan tindakan antagonis D2 murni (Gambar 10-1). Namun, pada
Gambar 10-26B, tindakan tambahan antagonis 5HT2A ditampilkan.
Aksi kedua menghambat neuron dopamin, yang menyebabkan
stimulasi pelepasan dopamin, seperti telah dijelaskan dan
diilustrasikan pada Gambar 10-22. Hasil ini meningkat pelepasan
dopamin adalah bahwa dopamin bersaing dengan obat di D2
reseptor dan mengurangi mengikat ada cukup untuk
menghilangkan EPS (Gambar 10-26B).
 GAMBAR 10-23 5HT-DA interaksi.
interaksi serotonin-dopamin dalam dopamin
jalur nigrostriatal. Serotonin menghambat
pelepasan dopamin, baik pada tingkat sel
tubuh dopamin di substantia batang otak
nigra dan pada tingkat terminal akson di basal
ganglia-neostriatum. Dalam kedua kasus,
pelepasan serotonin bertindak sebagai rem
pada rilis dopamin
 Peraturan GAMBAR 10-24A Serotonin dari
pelepasan dopamin dari neuron nigrostriatal
dopamin, bagian 1. Di sini, dopamin sedang
bebas dilepaskan dari terminal akson di
striatum karena tidak ada serotonin
menyebabkan penghambatan langsung atau
tidak langsung dari pelepasan dopamin.
 Peraturan GAMBAR 10-24B Serotonin dari pelepasan
dopamin dari neuron nigrostriatal dopamin, bagian 2.
Sekarang, serotonin dibebaskan dari koneksi sinaptik
memproyeksikan dari raphe untuk substansia nigra dan
berakhir pada somatodendritic postsynaptic serotonin
2A (5HT2A) reseptor pada dopamin dan gamma
aminobutyric acid (GABA) neuron (lingkaran merah
bawah). Karena itu, dopamin rilis dari terminal axonai
nya kini terhambat (lingkaran merah atas).
 Peraturan GAMBAR 10-24C Serotonin dari pelepasan
dopamin dari neuron nigrostriatal dopamin, bagian 3.
Di sini serotonin dibebaskan dari koneksi sinaptik
memproyeksikan dari kontak axoaxonal atau volume
neurotransmisi antara terminal serotonergik akson dan
terminal dopamine akson, sehingga serotonin
menempati postsynaptic serotonin 2A (5HT2A)
reseptor pada dopamin dan gamma aminobutyric acid
(GABA) neuron (lingkaran merah bawah). Karena itu,
dopamin rilis dari terminal akson yang terhambat (top
merah lingkaran).
 GAMBAR 10-25A dan B membesar pandangan
serotonin (5HT) dan dopamin (DA) interaksi di
nigrostriatal yang
DA jalur di terminal akson di striatum. Biasanya, 5HT
menghambat DA rilis. (A) DA sedang dirilis
karena tidak ada 5HT yang menghentikan itu. Secara
khusus, tidak ada 5HT hadir di reseptor 5HT2A pada DA
nigrostriatal neuron. (B) Sekarang DA rilis sedang
dihambat oleh 5HT di dopamine jalur nigrostriatal.
ketika 5HT menempati reseptor 5HT2A pada neuron
DA (lingkaran merah yang lebih rendah), ini
menghambat DA rilis, sehingga tidak ada DA di sinaps
(lingkaran merah atas).
 GAMBAR 10-26A dan B Serotonin 2A antagonis di jalur nigrostriatal. Dalam panel A postsynaptic
dopamin 2
(D2) reseptor sedang diblokir oleh antagonis serotonin-dopamin (SDA) di dopamin nigrostriatal
jalan. Hal ini menunjukkan apa yang akan terjadi jika hanya D2 memblokir aksi dari antipsikotik
atipikal aktif -
yaitu, obat hanya akan mengikat reseptor D2 postsynaptic dan memblokir mereka. Sebaliknya,
panel B menunjukkan
aksi ganda dari SDA, di mana kedua D2 dan reseptor serotonin 2A (5HT2A) diblokir. Hal yang
menarik
adalah bahwa tindakan kedua 5HT2A antagonisme sebenarnya membalikkan tindakan pertama D2
antagonisme. Ini terjadi
karena dopamin dilepaskan ketika serotonin tidak bisa lagi menghambat rilis. Istilah lain untuk ini
adalah
rasa malu. Dengan demikian, memblokir reseptor 5HT2A disinhibits neuron dopamin,
menyebabkan dopamin untuk menuangkan dari
saya t. Konsekuensi dari ini adalah bahwa dopamin kemudian dapat bersaing dengan SDA untuk
reseptor D2 dan membalikkan
penghambatan ada. Seperti D2 blokade dengan demikian terbalik, SDA menyebabkan sedikit atau
tidak ada gejala ekstrapiramidal (EPS) atau
tardive dyskinesia.
 GAMBAR 10-27A dan B Artis konsepsi dari obat antipsikotik konvensional vs
antipsikotik atipikal
obat mengikat reseptor D2 postsynaptic di jalur nigrostriatal.
(A) Autoradiographic dan radioreceptor Studi label pada hewan percobaan serta
positron emission tomography (PET) scan di skizofrenia pasien telah menetapkan
bahwa dosis antipsikotik obat antipsikotik konvensional jenuh substansial proporsi
kapasitas pengikatan reseptor ini. Di sini, warna-warna cerah mengindikasikan
mengikat reseptor D2 dan menunjukkan bahwa sekitar 90 persen dari reseptor D2
sedang diblokir pada dosis antipsikotik dari konvensional antipsikotik pada pasien
skizofrenia, yang menjelaskan mengapa dosis seperti juga menyebabkan gejala
ekstrapiramidal (EPS).
(B) Meskipun pasien ini menerima dosis antipsikotik dari antipsikotik atipikal,
pengikatan obat untuk reseptor D2 di striatum kurang intens dalam warna dari
scan di panel A, menunjukkan hanya sekitar 70 sampai 80 persen blokade reseptor.
Penurunan ini cukup untuk menempatkan pasien di bawah ambang batas untuk
EPS. Dengan demikian, pasien ini memiliki manfaat tindakan antipsikotik obat
tanpa EPS. Agaknya blokade reseptor D2 di dopamin jalur mesolimbic (tidak
ditampilkan), yang merupakan target untuk mengurangi positif gejala psikosis,
cocok untuk pasien di kedua panel, yang mengapa mereka berdua memiliki relief
psikosis.
 5HT2A antagonism reduces negative
symptoms
However, the lack of production of secondary negative symptoms
does not appear to be an adequate explanation for all the reduction
in severity of negative symptoms by atypical antipsychotics
compared to conventional antipsychotics.
Another mechanism that could explain this apparent reduction is
that atypical antipsychotics, working through their 5HT2A
antagonist properties, may increase dopamine release in
hypoactive mesolimbic pleasure centers.
If this were the case to any great extent, one might expect to see an
activation of positive symptoms by atypical antipsychotics as well,
but this is not observed.
Apparently, dopamine release by 5HT2A receptor antagonism in the
nucleus accumbens is not as robust as in other brain areas,
 5HT2A antagonisme mengurangi
gejala negatif
Namun, kurangnya produksi gejala negatif sekunder tidak muncul
menjadi penjelasan yang memadai untuk semua pengurangan
keparahan gejala negatif dengan antipsikotik atipikal dibandingkan
dengan antipsikotik konvensional.
Mekanisme lain yang bisa menjelaskan pengurangan jelas ini adalah
bahwa antipsikotik atipikal, bekerja melalui mereka 5HT2A sifat
antagonis, dapat meningkatkan pelepasan dopamin di mesolimbic
hypoactive pusat kesenangan.
Jika ini adalah kasus ke sebagian besar, satu mungkin berharap
untuk melihat aktivasi gejala positif oleh antipsikotik atipikal juga,
tapi ini tidak diamati.
Rupanya, dopamin rilis oleh 5HT2A reseptor antagonisme di
nucleus accumbens yang tidak kuat seperti di daerah otak lainnya,
 GAMBAR 10-28A, B dan C Mesocortical jalur dan serotonin-
dopamin antagonisme.
mesocortical The dopamin (DA) jalur dapat memediasi
afektif, kognitif, dan gejala negatif pada skizofrenia karena
defisiensi relatif DA, karena baik untuk kekurangan utama
(A) atau ke berbagai penyebab sekunder, seperti serotonin
(5HT) berlebih (B). Dalam kedua kasus, blokade reseptor
5HT2A dengan antipsikotik atipikal harus mengarah DA
release (C), yang dapat mengkompensasi kekurangan DA
dan meningkatkan afektif, kognitif, dan negatif
gejala.
 5HT2A antagonism may improve
positive symptoms
when 5HT2A antagonists block the serotonergic
excitation of cortical pyramidal cells, their
glutamate release is reduced, and this lowers the
hyperactive drive on the mesolimbic dopamine
pathway downstream, thus reducing
hallucinations and other positive symptoms
Recently one of these selective 5HT2A agents,
actually an inverse agonist at 5HT2A receptors
and known as ACP 103, has been reported to
enhance the efficacy of risperidone in
schizophrenia
 5HT2A antagonisme dapat
memperbaiki gejala positif
ketika 5HT2A antagonis memblokir eksitasi
serotonergik sel piramidal kortikal, pelepasan
glutamat mereka adalah berkurang, dan ini
menurunkan drive hiperaktif pada dopamin jalur
mesolimbic hilir, sehingga mengurangi halusinasi
dan gejala positif lainnya
Baru-baru ini salah satu dari ini agen 5HT2A
selektif, sebenarnya merupakan agonis terbalik
pada reseptor 5HT2A dan dikenal sebagai
ACP 103, telah dilaporkan untuk meningkatkan
efektivitas risperidone pada skizofrenia
 GAMBAR 10-29A dan B Artis konsepsi dari obat antipsikotik konvensional
vs antipsikotik atipikal
obat mengikat (5HT2A) reseptor postsynaptic serotonin 2A di korteks
serebral.
(A) Autoradiographic dan Studi radioreceptor pelabelan pada hewan
percobaan serta tomografi emisi positron (PET) scan di pasien skizofrenia
telah menetapkan bahwa dosis antipsikotik obat antipsikotik konvensional
pada dasarnya mengikat tidak ada reseptor ini. Warna-warna cerah
mengindikasikan mengikat reseptor 5HT2A, dan kurangnya reseptor setiap
menerangi sini menegaskan kurangnya mengikat reseptor 5HT2A kortikal.
(B) Autioradiographic dan radioreceptor Studi label pada hewan
percobaan serta PET scan pada pasien skizofrenia telah menetapkan
bahwa reseptor 5HT2A di korteks dasarnya jenuh dengan dosis
antipsikotik obat antipsikotik atipikal.
Agaknya pelepasan dopamin terjadi pada situs di mana ada 5HT2A
mengikat, yang dapat menyebabkan peningkatan fungsi kognitif dan gejala
negatif dengan mekanisme tidak mungkin untuk konvensional
agen antipsikotik.
 GAMBAR 10-30 Pengaruh 5HT1A dan 5HT2A pada rilis
glutamat.
(5HT) 2A dan 5HT1A reseptor serotonin memiliki tindakan
yang berlawanan pada rilis glutamat dari neuron piramidal
kortikal. Secara khusus, reseptor 5HT2A bertindak sebagai
glutamat akselerator, merangsang pelepasan glutamat
ketika 5HT mengikat mereka (kanan atas). reseptor 5HT1A,
pada sisi lain, bertindak sebagai rem glutamat. Artinya,
ketika 5HT mengikat reseptor 5HT1A kortikal, ini
menghambat glutamat rilis (kanan bawah). Dengan
demikian, tindakan regulasi 5HT2A dan 5HT1A pada rilis
glutamat adalah kebalikan dari tindakan mereka pada rilis
dopamin, di mana 5HT2A bertindak sebagai rem dan 5HT1A
bertindak sebagai akselerator.
 GAMBAR 10-31A dan pengurangan Kemungkinan B gejala positif
oleh antagonis 5HT2A.
ascending serotonin (5HT) proyeksi dari raphe untuk korteks
merangsang pelepasan glutamat dari turun glutamatergic neuron
piramidal kortikal melalui reseptor 5HT2A postsynaptic. Karena
turun neuron piramidal kortikal sinaps langsung dengan neuron
dopaminergik di daerah ventral tegmental (VTA), tindakan
serotonergik di 5HT2A reseptor secara tidak langsung dapat
memodulasi aktivitas dopamin jalur mesolimbic. Dengan demikian
stimulasi 5HT2A reseptor meningkatkan pelepasan glutamat, yang
pada gilirannya meningkatkan pelepasan dopamin di jalur
mesolimbic, mungkin mengarah ke gejala positif psikosis (A).
Di sisi lain, blokade reseptor 5HT2A akan mengurangi pelepasan
glutamat, yang pada gilirannya akan mengurangi dopamin rilis
mesolimbic (B). 5HT2A antagonisme adalah Oleh karena itu
mekanisme yang mungkin untuk mengurangi gejala positif psikosis.
 5HT2A antagonist actions reduce
hyperprolactinemia
Thus, when D2 receptors are blocked by a conventional
antipsychotic, dopamine can no longer inhibit prolactin
release, so prolactin levels rise (Figure 10-34).
However, in the case of an atypical antipsychotic, there
is simultaneous inhibition of 5HT2A receptors, so
serotonin can no longer stimulate prolactin release
(Figure 10-35). This tends to mitigate the
hyperprolactinemia of D2 receptor blockade.
Although this is interesting theoretica pharmacology, in
practice, not all serotonin dopamine antagonists
reduce prolactin secretion to the same extent and
others do not reduce prolactin elevations at all.l
5HT2A tindakan antagonis mengurangi
hiperprolaktinemia
Jadi, ketika reseptor D2 diblokir oleh antipsikotik
konvensional, dopamin bisa
tidak lagi menghambat pelepasan prolaktin, sehingga kadar
prolaktin meningkat (Gambar 10-34). Namun, di
kasus antipsikotik atipikal, ada penghambatan simultan
reseptor 5HT2A, sehingga
serotonin tidak bisa lagi merangsang prolaktin rilis (Gambar
10-35). Hal ini cenderung untuk mengurangi
yang hiperprolaktinemia dari D2 reseptor blokade.
Meskipun ini menarik teoritis farmakologi, dalam
prakteknya, tidak semua antagonis serotonin dopamin
mengurangi sekresi prolaktin
pada tingkat yang sama dan lain-lain tidak mengurangi
ketinggian prolaktin sama sekali
 GAMBAR 10-32 Dopamin menghambat prolaktin.
Dopamin menghambat pelepasan prolaktin dari sel-sel
hipofisis lactotroph di kelenjar pituitari ketika berikatan
dengan reseptor D2 (lingkaran merah).
GAMBAR 10-33 Serotonin menstimulasi prolaktin.
Serotonin (5HT) menstimulasi pelepasan prolaktin dari
hipofisis sel lactotroph di kelenjar pituitari ketika
berikatan dengan reseptor 5HT2A (lingkaran merah).
Dengan demikian, serotonin dan dopamin memiliki
tindakan pengaturan timbal balik pada pelepasan
prolaktin.
 GAMBAR 10-34 antipsikotik konvensional dan prolaktin. obat
antipsikotik konvensional D2 antagonis dan dengan demikian
menentang peran penghambatan dopamin pada sekresi prolaktin
dari laktotrop hipofisis. Dengan demikian, obat ini meningkatkan
kadar prolaktin (lingkaran merah).
GAMBAR 10-35 antipsikotik atipikal dan prolaktin. Angka ini
menunjukkan bagaimana serotonin (5HT) 2A antagonisme
membalikkan kemampuan D2 antagonisme untuk meningkatkan
sekresi prolaktin. Dopamin dan serotonin memiliki timbal balik
peran regulasi dalam pengendalian sekresi prolaktin, salah satu
membatalkan yang lain. Dengan demikian, merangsang reseptor
5HT2A membalikkan efek merangsang reseptor D2. Hal yang sama
bekerja secara terbalik, yaitu, blokade 5HT2A reseptor (ditampilkan
di sini) membalikkan efek memblokir reseptor D2 (ditunjukkan
dalam Gambar 10-34).
 "Tuning" dopamine output with
serotonin 2A/dopamine 2 antagonists
Clinicians can exploit these properties of atypical antipsychotics by
individualizing drug selection and dosage to individual patients,
since the exact balance of 5HT2A antagonism versus D2 antagonism
differs with different drugs in different parts of the brain, and the
ideal balance will be different in individual patients.
The trick is to exploit these pharmacological mechanisms to get the
best clinical results, often by simultaneous blockade of D2 receptors
and 5HT2A receptors with a single drug, which causes nearly the
opposite things in different areas of the same brain at the same
time! Although there are obviously many other factors at play here
and this is an overly simplistic explanation, it is a useful starting
point for beginning to appreciate the pharmacological actions of
serotonin-2A/dopamine-2 antagonists as a class of atypical
antipsychotic drugs.
 "Tuning" output dopamin dengan
serotonin 2A / dopamine 2 antagonis
Dokter dapat memanfaatkan sifat dari antipsikotik atipikal oleh
individualistis obat seleksi dan dosis untuk pasien individu, karena
keseimbangan yang tepat dari 5HT2A antagonisme dibandingkan D2
antagonisme berbeda dengan obat yang berbeda di berbagai
bagian otak, dan ideal Keseimbangan akan berbeda pada setiap
pasien
dengan mengeksploitasi farmakologi ini mekanisme untuk
mendapatkan hasil klinis terbaik, sering dengan blokade simultan
reseptor D2 dan 5HT2A reseptor dengan obat tunggal, yang
menyebabkan hampir hal yang berlawanan di berbagai area otak
yang sama pada waktu yang sama! Meskipun ada jelas banyak
faktor lain di bermain di sini dan ini adalah penjelasan terlalu
sederhana, itu adalah titik awal yang berguna untuk awal untuk
menghargai tindakan farmakologis serotonin-2A / dopamin-2
antagonis sebagai kelas obat antipsikotik atipikal.
 GAMBAR 10-36 teori Terpadu skizofrenia dan serotonin-dopamin antagonis.
dalam diobati skizofrenia, keluaran dopamin yang tinggi di jalur mesolimbic,
menyebabkan gejala positif; itu adalah rendah di jalur mesocortical ke dorsolateral
prefrontal cortex (DLPFC), menyebabkan gejala kognitif dan negatif; ini rendah di
jalur mesocortical untuk ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), menyebabkan
afektif dan negatif gejala; dan itu adalah normal di nigrostriatal dan jalur
tuberoinfundibular (panel atas). dengan administrasi dari 2A antagonis D2 /
serotonin, dopamin keluaran menurun dalam jalur mesolimbic, yang dapat
mengurangi gejala positif psikosis, meskipun juga dapat mengurangi pengalaman
kesenangan atau hadiah, karena ini adalah dimediasi oleh jalur mesolimbic (panel
bawah). Setiap penurunan potensi dopamin mesocortical dengan D2
antagonisme dapat diimbangi dengan serotonin 2A antagonisme; pada
kenyataannya, efek bersih sebenarnya bisa bahwa dopamin di korteks meningkat,
yang dapat mengurangi kognitif, negatif, atau gejala afektif. Dalam nigrostriatal dan
jalur tuberoinfundibular, efek bersih dari serotonin-dopamin antagonisme
mungkin bahwa output dopamin adalah tidak berubah, sehingga mengurangi
risiko gejala ekstrapiramidal (EPS) atau prolaktin elevasi (panel bawah).
 GAMBAR 10-37 Serotonin-dopamin antagonis di pasar.
Yang antipsikotik yang SDA (serotonin 2A / dopamine 2
antagonis)? Ada beberapa agen farmakologis yang
tersedia dengan sifat ganda dari D2 antagonisme dan
serotonin (5HT) 2A antagonisme. Ini termasuk
clozapine, risperidone, paliperidone, olanzapine,
quetiapine, dan ziprasidone di Amerika Serikat serta
perospirone, zotepine, dan sertindole luar Amerika
Serikat. Selain itu, pada dosis rendah antipsikotik
konvensional loxapine dan cyamemazine mungkin
antagonis serotonin-dopamin.
 GAMBAR 10-38 antagonis Serotonin-dopamin
dalam pembangunan. New antagonis
serotonin-dopamin saat ini dalam
pembangunan termasuk iloperidone,
asenapine, SM13493 / lurasidone,
blonanserin, nemonapride, NRA0562, dan
Y931
 Rapid dissociation from D2 receptors
makes an antipsychotic atypical
One of the consequences of fast dissociation is that the
drug is gone from the receptor until the next dose arrives
(Figure 10-43).
This means that natural dopamine can bathe the receptor
for a while before the next pulse of drug. Perhaps a bit of
real dopamine in the nigrostriatal dopamine system is all
that is needed to prevent motor side effects.
If this happens while there is yet insufficient dopamine in
the mesolimbic dopamine system to reactivate psychosis
between doses, the drug has atypical antipsychotic clinical
properties (Figures 10-42 through 10-44).
 Cepat disosiasi dari reseptor D2
membuat antipsikotik atipikal
Salah satu konsekuensi dari disosiasi cepat adalah bahwa
obat itu hilang dari reseptor sampai dosis berikutnya tiba
(Gambar 10-43).
Ini berarti bahwa dopamin alami dapat memandikan
reseptor untuk sementara waktu sebelum pulsa berikutnya
obat. Mungkin sedikit dopamin nyata dalam sistem
dopamin nigrostriatal adalah semua yang diperlukan untuk
mencegah efek samping bermotor
ini terjadi sementara ada belum cukup dopamin dalam
sistem dopamin mesolimbic untuk mengaktifkan kembali
psikosis antara dosis, obat memiliki sifat klinis antipsikotik
atipikal (Gambar 10-42 melalui 10-44).
 GAMBAR 10-39 disosiasi Cepat D2
antagonisme. Selain serotonin 2A
antagonisme, yang "atypicality" dari
antipsikotik mungkin terkait dengan seberapa
cepat memisahkan dari reseptor D2, sehingga
tahan lama mengikat adalah fitur dari
konvensional antipsikotik dan disosiasi cepat
adalah Fitur dari antipsikotik atipikal.
 AMBAR 10-40A dan B D2 pengikatan konvensional
antipsikotik.
(A) Ditampilkan di sini adalah ikon untuk konvensional
obat antipsikotik. Karena sifat biokimia obat ini,
mereka mengikat reseptor D2 postsynaptic ketat
dan tahan lama, seperti yang ditunjukkan oleh gigi di
situs pengikatan antipsikotik konvensional. D2 reseptor
memiliki alur di mana gigi obat dapat mengikat erat.
(B) Di sini, antipsikotik konvensional mengikat ke D2
postsynaptic reseptor, dengan gigi mengunci obat ke
reseptor situs mengikat untuk blok itu dengan cara
tahan lama.
 GAMBAR 10-41 tindakan hipotetis dari antipsikotik konvensional
dari waktu ke waktu.
Angka ini menunjukkan kurva D2 blokade reseptor setelah dua
dosis dari antipsikotik konvensional serta efek klinis bersamaan.
Sebelumnya untuk dosis pasien skizofrenia dengan antipsikotik
konvensional (paling kiri), tidak ada blokade reseptor D2, dan
pasien skizofrenia memiliki gejala positif psikosis seperti delusi dan
halusinasi. Juga, karena tidak ada hadir obat, tidak akan ada EPS.
Setelah dosis antipsikotik konvensional (tengah), reseptor D2
diblokir begitu erat bahwa mereka berdua menyebabkan tindakan
antipsikotik dan menginduksi EPS. berikut lain dosis antipsikotik
konvensional (paling kanan), reseptor D2 tetap terus-menerus
diblokir, sehingga antipsikotik tindakan selalu dikaitkan dengan EPS
dan akhirnya tardive dyskinesia bahkan mungkin terjadi
 GAMBAR 10-42A, B dan C Hit-dan-lari reseptor sifat antipsikotik atipikal.
(A) Ditampilkan di sini adalah ikon untuk obat antipsikotik atipikal. Karena
biokimia mereka alam, pengikatan antipsikotik atipikal untuk postsynaptic
D2 reseptor (ditunjukkan di sebelah kanan) longgar, seperti yang
ditunjukkan oleh mulu situs mengikat untuk antipsikotik atipikal yang tidak
sesuai dengan gigi reseptor.
(B) Tahap Pertama hit-and-run mengikat: hit. Di sini antipsikotik atipikal
mengikat ke D2 reseptor. Perhatikan bahwa itu cocok longgar ke dalam
reseptor D2 tanpa mendapatkan terkunci ke dalam alur dari reseptor
seperti melakukan antipsikotik konvensional.
(C) tahap kedua dari hit-and-run mengikat: jalankan. Sejak antipsikotik
atipikal cocok longgar dalam reseptor D2, slip off dengan mudah setelah
mengikat hanya sebentar dan kemudian melarikan diri. Ini juga disebut
disosiasi cepat.
 GAMBAR 10-43 aksi hipotetis dari antipsikotik atipikal dari waktu ke waktu. Angka ini menunjukkan
kurva D2
blokade reseptor setelah dua dosis antipsikotik atipikal serta efek klinis bersamaan. Sebelum
dosis pasien skizofrenia dengan antipsikotik atipikal (paling kiri), tidak ada blokade reseptor D2, dan
pasien skizofrenia memiliki gejala positif psikosis, seperti pada Gambar 10-41. Juga, karena tidak
ada obat
ini, tidak akan ada gejala ekstrapiramidal (EPS). Setelah dosis sebuah atipikal antipsikotik (tengah),
reseptor D2 diblokir awalnya, tapi kemudian obat slide off reseptor dan mereka tidak lagi diblokir.
Secara teoritis, tindakan antipsikotik hanya membutuhkan blokade awal reseptor D2, sedangkan
EPS membutuhkan persisten
blokade reseptor D2. Karena sifat mengikat antipsikotik atipikal adalah seperti bahwa obat cepat
memisahkan dari reseptor D2 setelah mengikat mereka, obat ini dapat memiliki tindakan
antipsikotik tanpa terjadi
EPS dengan menekan reseptor D2 cukup keras untuk menimbulkan efek antipsikotik dan kemudian
berjalan sebelum mereka menyebabkan
EPS. Karena ini terjadi dosis setelah dosis (paling kanan), ada gigih dan tahan lama tindakan
antipsikotik,
tapi EPS tidak mengembangkan dari waktu ke waktu.
 GAMBAR 10-44 teori Terpadu skizofrenia dan tindakan tabrak lari. Dalam
skizofrenia tidak diobati, Output dopamin yang tinggi di jalur mesolimbic,
menyebabkan gejala positif; rendah mesocortical yang jalur untuk dorsolateral
prefrontal cortex (DLPFC), menyebabkan gejala kognitif dan negatif; rendah di jalur
mesocortical ke ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), menyebabkan gejala
afektif dan negatif, dan adalah normal di nigrostriatal dan jalur tuberoinfundibular
(panel atas). Dengan pemberian agen yang cepat memisahkan dari reseptor D2,
keluaran dopamin menurun dalam jalur mesolimbic, yang dapat mengurangi gejala
positif psikosis, meskipun juga dapat mengurangi pengalaman kesenangan atau
hadiah karena ini dimediasi oleh jalur mesolimbic (panel bawah). Secara teoritis,
penurunan dopamin di jalur mesocortical mungkin memerlukan blokade terus-
menerus dari reseptor D2, dan dengan demikian memburuknya afektif,
gejala kognitif, atau negatif mungkin tidak terjadi dengan agen yang memisahkan
cepat. Demikian pula, penurunan dopamin di jalur nigrostriatal dan
tuberoinfundibular mungkin memerlukan blokade terus-menerus dari reseptor D2;
dengan demikian, agen-agen yang memisahkan cepat mungkin telah mengurangi
risiko gejala ekstrapiramidal (EPS) dan prolaktin
elevasi, masing-masing (panel bawah).
 D2 partial agonism (DPA) makes an
antipsychotic atypical
Dopamine partial agonists (DPAs) theoretically bind to
the D2 receptor in a manner that is neither too
antagonizing, like a conventional antipsychotic ("too
cold," with antipsychotic actions but also EPS, as in
Figure 10-46A), nor too stimulating, like a stimulant or
dopamine itself "too hot," with positive symptoms of
psychosis, as in Figure 10-46B).
Partial agonists have the intrinsic ability to bind
receptors in a manner that causes signal transduction
from the receptor to be intermediate between full
output and no output (Figure 10-47)
 D2 parsial agonis (DPA) membuat
antipsikotik atipikal
Dopamin agonis parsial (DPAs) secara teoritis berikatan
dengan reseptor D2 dengan cara yang tidak terlalu
antagonis, seperti antipsikotik konvensional ( "terlalu
dingin," dengan tindakan antipsikotik tetapi juga EPS,
seperti pada Gambar 10-46A), atau terlalu merangsang,
seperti stimulan atau dopamin itu sendiri "Terlalu panas,"
dengan gejala positif psikosis, seperti pada Gambar 10-46B)
agonis parsial memiliki kemampuan intrinsik untuk
mengikat reseptor dengan cara yang menyebabkan sinyal
transduksi dari reseptor untuk menjadi perantara antara
output penuh dan tidak ada output (Gambar
10-47
 GAMBAR 10-45 D2 parsial agonis. Apa
membuat atipikal antipsikotik? D2 parsial
tindakan agonis (DPA). Sebuah properti ketiga
yang mungkin membuat sebuah atipikal
antipsikotik adalah bahwa dari parsial
dopamin 2 antagonisme. Agen ini mungkin
menstabilkan dopamin neurotransmisi dalam
keadaan antara antagonisme diam dan
stimulasi penuh
 GAMBAR 10-46A, B dan C Spectrum dopamin neurotransmisi.
Penjelasan sederhana dari tindakan pada dopamin.
(A) antipsikotik konvensional berikatan dengan reseptor D2 dengan
cara yang "terlalu dingin"; yaitu, mereka memiliki tindakan
antagonis kuat sementara mencegah tindakan agonis dan dengan
demikian dapat mengurangi gejala positif psikosis tetapi juga
menyebabkan gejala ekstrapiramidal (EPS).
(B) D2 reseptor agonis, seperti dopamin itu sendiri, yang
"Terlalu panas" dan karena itu dapat menyebabkan gejala positif.
(C) D2 agonis parsial mengikat secara perantara untuk
Oleh karena itu reseptor D2 dan "tepat" dengan tindakan
antipsikotik tapi tidak ada EPS.
 GAMBAR 10-47 Dopamin reseptor keluaran. Dopamin
sendiri merupakan agonis penuh dan menyebabkan
keluaran reseptor penuh (atas). antipsikotik
konvensional penuh antagonis dan memungkinkan
sedikit jika reseptor setiap Output (tengah). Hal yang
sama berlaku untuk antipsikotik atipikal yang serotonin
antagonis dopamin. Namun, D2 agonis parsial parsial
dapat mengaktifkan Output reseptor dopamin dan
menyebabkan menstabilkan keseimbangan antara
stimulasi dan blokade reseptor dopamin
(bawah).
 GAMBAR 10-48 Dopamin agonis parsial di jalur
mesolimbic. Output dopamin yang berlebihan
dari mesolimbic neuron dopamin menyebabkan
psikosis. Kedua antipsikotik konvensional dan
dopamin agonis parsial (DPAs) mengurangi
output ini. Meskipun penurunan output dopamin
ini tidak kuat untuk DPAs (kanan bawah) seperti
itu untuk antipsikotik konvensional (kiri bawah),
output dopamin berkurang cukup oleh DPA
namun dengan cukup stabilisasi untuk
menghasilkan tingkat yang sebanding tindakan
antipsikotik untuk antipsikotik konvensional.
 GAMBAR 10-49 Dopamin agonis parsial dan jalur
nigrostriatal. Dopaminergik nada dalam neuron
nigrostriatal harus dipertahankan untuk fungsi
motorik yang optimal. antipsikotik konvensional
mengurangi nada ini begitu banyak yang
gejala ekstrapiramidal (EPS) yang diproduksi (kiri
bawah). Di sisi lain, dopamin agonis parsial
memungkinkan terus nada dopaminergik di
neuron ini, sehingga EPS tidak hadir (kanan
bawah).
 5HT1A partial agonist (SPA) actions
make an antipsychotic atypical
dopamine release by SPA action in the striatum would
theoretically improve extrapyramidal actions;
enhanced dopamine release by SPA action in the
pituitary would theoretically reduce the risk of
hyperprolactinemia; and enhanced dopamine release
by SPA action in the prefrontal cortex would
theoretically improve negative, cognitive, and affective
symptoms of schizophrenia.
Reduced glutamate release by SPA action in prefrontal
cortex could theoretically reduce positive symptoms.
Thus, 5HT1A agonist action has similar net effects to
5HT2A antagonism.
 5HT1A parsial agonis (SPA) tindakan
membuat atipikal antipsikotik
Ditingkatkan dopamin rilis oleh Tindakan SPA di
striatum secara teoritis akan meningkatkan tindakan
ekstrapiramidal; ditingkatkan dopamin rilis dengan
tindakan SPA di hipofisis secara teoritis akan
mengurangi risiko hiperprolaktinemia; dan ditingkatkan
dopamin rilis dengan tindakan SPA di korteks prefrontal
akan secara teoritis meningkatkan negatif, kognitif, dan
gejala afektif skizofrenia
Mengurangi glutamat rilis dengan tindakan SPA di
prefrontal cortex secara teoritis bisa mengurangi
gejala positif. Dengan demikian, tindakan agonis 5HT1A
memiliki efek bersih mirip dengan 5HT2A antagonisme.
 GAMBAR 10-50 spektrum Agonist dan reseptor konformasi.
Angka ini menunjukkan penggambaran seorang seniman perubahan
konformasi reseptor dalam menanggapi agonis penuh terhadap
antagonis terhadap agonis parsial. Dengan agonis penuh,
konformasi reseptor adalah seperti yang ada transduksi sinyal yang
kuat melalui G protein-linked kedua sistem utusan reseptor D2 (di
sebelah kiri). Antagonis, di sisi lain, berikatan dengan reseptor D2 di
cara yang menghasilkan konformasi reseptor yang tidak mampu
setiap transduksi sinyal (tengah). Sebagian agonis, seperti dopamin
agonis parsial (DPA), menyebabkan konformasi reseptor sehingga
ada Jumlah menengah transduksi sinyal (di sebelah kanan). Namun,
agonis parsial tidak menginduksi sebanyak transduksi sinyal (di
sebelah kanan) sebagai agonis penuh (di sebelah kiri).
 Receptor binding properties and
pharmacokinetics of antipsychotics
Many drugs in the antipsychotic class have
additional binding properties at receptors
other than the dopamine and serotonin
receptors discussed above, and many of these
drugs also have additional side effects, such as
cardiometabolic risk and sedation
 Reseptor mengikat properti dan
farmakokinetik antipsikotik
Banyak obat di kelas antipsikotik memiliki
sifat mengikat tambahan pada reseptor-
reseptor selain dopamin dan serotonin
reseptor dibahas di atas, dan banyak dari
obat-obatan ini juga memiliki efek samping
tambahan, seperti risiko kardiometabolik dan
sedasi.
 GAMBAR 10-51 teori Terpadu skizofrenia dan dopamin agonis parsial. Dalam
skizofrenia tidak diobati, Output dopamin yang tinggi di jalur mesolimbic,
menyebabkan gejala positif; itu rendah mesocortical yang jalur untuk dorsolateral
prefrontal cortex (DLPFC), menyebabkan gejala kognitif dan negatif; itu adalah
rendah di jalur mesocortical ke ventromedial prefrontal cortex (vmPFC),
menyebabkan gejala afektif dan negatif; dan itu adalah normal di nigrostriatal dan
jalur tuberoinfundibular (panel atas). Dopamin agonis parsial menurunkan
keluaran dopamin dibandingkan dengan dopamin tetapi memungkinkan lebih
banyak output dopamin dari dopamin sebuah antagonis (panel bawah). Dengan
demikian, keluaran dopamin menurun dalam jalur mesolimbic, yang dapat
mengurangi gejala positif psikosis, namun penurunan tersebut mungkin tidak
cukup untuk mempengaruhi pengalaman kesenangan atau reward (panel bawah).
Karena keluaran dopamin di jalur mesocortical mungkin sudah terlalu rendah,
dopamin agonis parsial sebenarnya meningkatkan output dopamin sana dan
dengan demikian berpotensi meningkatkan kognitif, negatif, atau
gejala afektif (panel bawah). Di jalur nigrostriatal dan tuberoinfundibular, secara
teoritis, dopamin agonis parsial tidak akan mengurangi produksi dopamin yang
cukup untuk menyebabkan gejala ekstrapiramidal (EPS) atau
elevasi prolaktin (panel bawah).
 GAMBAR 10-52 Dopamin agonis parsial di
pasar. antipsikotik yang DPAs? dopamin parsial
agonis yang saat ini tersedia atau segera akan
tersedia termasuk aripiprazole, bifeprunox,
mungkin amisulpride, dan mungkin sulpirid
bila digunakan pada dosis rendah.
 GAMBAR 10-53 Dopamin agonis parsial dalam
pembangunan. dopamin agonis parsial baru
dalam pengembanga termasuk RGH188, 3PPR
bifeprunox, SLV313, SLV314, ACR16, PNU 9639
/ OSU 6162, CI1007, ACP-104,
SSR181507, dan sarizotan
 GAMBAR 10-54 Spectrum dopamin agonis parsial. Dopamin
agonis parsial mungkin sendiri jatuh sepanjang spektrum,
dengan beberapa memiliki tindakan lebih dekat dengan
antagonis diam dan lain-lain memiliki tindakan lebih dekat
dengan agonis penuh. Agen dengan terlalu banyak agonis
(seperti agen gagal OPC 4293) mungkin psychotomimetic
dan dengan demikian tidak efektif antipsikotik. Sebaliknya,
agonis parsial yang lebih dekat ke akhir antagonis spektrum
(seperti aripiprazole atau bifeprunox) tampaknya memiliki
profil yang menguntungkan. Amisulpride dan sulpirid
mungkin sangat parsial agonis, dengan parsial sifat klinis
agonis mereka lebih jelas pada dosis yang lebih rendah.
 GAMBAR 10-55 5HT1A penuh / parsial agonis. Sebuah
properti keempat yang dapat berkontribusi pada
atypicality dari
antipsikotik adalah agonis penuh atau parsial dari
reseptor serotonin 1A. Agonis reseptor serotonin 1A
dapat meningkatkan
pelepasan dopamin, yang bisa memperbaiki gejala
afektif, kognitif, dan negatif sementara juga
mengurangi risiko
gejala ekstrapiramidal (EPS) dan elevasi prolaktin.
Serotonin 1A agonis juga dapat menurunkan glutamat
melepaskan, yang secara tidak langsung dapat
mengurangi gejala positif psikosis.
 GAMBAR 10-56 5HT1A agonis parsial.
Ziprasidone, quetiapine, dan clozapine adalah
agonis semua parsial pada reseptor 1A
serotonin (5HT), selain menjadi antagonis
pada reseptor 5HT1A. Aripiprazole tidak hanya
agonis parsial pada reseptor D2 tetapi juga
antagonis pada reseptor 5HT2A dan agonis
parsial pada 5HT1A reseptor. Bifeprunox
adalah agonis parsial pada kedua D2 dan
reseptor 5HT1A.
 Links between antipsychotic binding
properties and clinical actions
Antipsychotics have perhaps the most
complicated pattern of binding to
neurotransmitter receptors of any drug class
in psychopharmacology. So far, we have
concentrated on just three receptors: the D2
dopamine receptor, the 5HT2A receptor, and
the 5HT1A receptor. In reality, there are at
least a dozen more receptors to which one or
another of the antipsychotic drugs also bind
(Figure 10-57A)
 Hubungan antara sifat mengikat
antipsikotik dan tindakan klinis
Antipsikotik memiliki mungkin pola yang
paling rumit dari mengikat neurotransmitter
reseptor dari setiap kelas narkoba di
Psychopharmacology. Sejauh ini, kita telah
berkonsentrasi hanya pada tiga reseptor: D2
dopamin reseptor, reseptor 5HT2A, dan
reseptor 5HT1A. Pada kenyataannya, ada
setidaknya selusin reseptor lebih yang satu
atau lain dari antipsikotik yang obat juga
mengikat (Gambar 10-57A
 Cardiometabolic risk and
antipsychotics
Receptors associated with increased weight gain are the HI
histamine receptor and the 5HT2C serotonin receptor; when these
receptors are blocked, particularly at the same time, patients can
experience weight gain (Table 10-2 and Figures 10-58 and 10-59).
Such weight gain is at least in part due to enhanced appetite in
hypothalamic eating centers (Figure 10-59
That is, some atypical antipsychotics can elevate fasting triglyceride
levels and cause increased insulin resistance in a manner that
cannot be explained by weight gain alone (Tables 10-3 and 10-4;
Figures 10-62 and 10-63; see also Figures 10-90 through 10-104).
When dyslipidemia and insulin resistance occur, this moves a
patient along the metabolic highway toward diabetes and
cardiovascular disease (Figure 10-60
risiko kardiometabolik dan antipsikotik
Reseptor terkait dengan berat badan meningkat adalah reseptor HI
histamin dan reseptor serotonin 5HT2C; ketika reseptor ini diblokir,
terutama pada saat yang sama, pasien dapat mengalami berat
badan (Tabel 10-2 dan Gambar 10-58 dan 10-59). berat badan
tersebut setidaknya sebagian karena nafsu makan ditingkatkan di
pusat-pusat makan hipotalamus (Gambar 10-59),
beberapa antipsikotik atipikal dapat meningkatkan kadar trigliserida
puasa dan menyebabkan peningkatan resistensi insulin dengan cara
yang tidak dapat dijelaskan oleh kenaikan berat badan saja (Tabel
10-3 dan 10-4; Gambar 10-62 dan 10-63; lihat juga Gambar 10-90
melalui 10-104). Ketika dislipidemia dan resistensi insulin terjadi, ini
bergerak pasien jalan raya metabolik terhadap diabetes dan
penyakit kardiovaskular (Gambar 10-60)
 GAMBAR 10-57A, B dan C Farmakologi sifat antipsikotik atipikal. antipsikotik
atipikal memiliki beberapa campuran yang paling kompleks dari sifat farmakologi di
Psychopharmacology. (A) Di luar antagonisme serotonin (5HT) 2A dan reseptor D2,
agen di kelas ini berinteraksi dengan beberapa reseptor lainnya subtipe untuk
kedua dopamin dan serotonin, termasuk 5HT1 A, 5HT1D, 5HT2C, 5HT3, 5HT6,
5HT7, yang 5HT transporter, dan Dl, D3, dan D4. antipsikotik atipikal mungkin
memiliki efek pada sistem neurotransmitter lain baik, dengan penghambatan
transporter norepinefrin serta muscarinic-1, muscarinic-3, histamin-1, reseptor
alfa-1 adrenergik, dan alpha-2 adrenergik. Selain itu, beberapa antipsikotik atipikal
mungkin memiliki tindakan yang mengubah resistensi insulin seluler dan
meningkatkan kadar trigliserida plasma puasa, hipotetis karena aksi di
reseptor yang belum dipahami dengan baik, ditandai dengan reseptor X dalam
gambar ini. Beberapa beberapa ini sifat farmakologi dapat berkontribusi terhadap
efek terapi antipsikotik atipikal (B), sedangkan yang lain dapat berkontribusi untuk
efek samping mereka (C). Tidak ada dua antipsikotik atipikal memiliki sifat
mengikat identik, yang mungkin membantu menjelaskan mengapa mereka semua
memiliki sifat klinis khas.
 GAMBAR 10-58 Reseptor mediasi risiko kardiometabolik.
Yang reseptor hipotetis memediasi risiko kardiometabolik?
Serotonin-2C, muscarinic-3, dan reseptor histamin-1 serta
reseptor belum menjadi diidentifikasi (signified di sini
sebagai reseptor X), semua hipotetis terkait dengan risiko
kardiometabolik. Khususnya, antagonisme serotonin-2C
dan histamin-1 reseptor berhubungan dengan berat badan,
sementara antagonisme di muscarinic-3 reseptor dapat
mengganggu regulasi insulin. Reseptor diketahui X mungkin
terlibat dalam cepat produksi resistensi insulin dan juga
dapat dengan cepat menyebabkan kadar trigliserida plasma
puasa meningkat dalam beberapa pasien yang mengalami
peningkatan risiko kardiometabolik pada antipsikotik
atipikal tertentu
 GAMBAR 10-59 HI dikombinasikan dengan
5HT2C antagonisme. Histamin 1 (HI)
dikombinasikan dengan serotonin-2C
antagonisme dapat merangsang nafsu makan.
Antagonisme serotonin-2C dan / atau reseptor
HI dapat menyebabkan kenaikan berat badan,
mungkin setidaknya sebagian karena stimulasi
nafsu makan diatur oleh hipotalamus
 GAMBAR 10-60 metabolik jalan raya. Jalan raya
metabolisme menggambarkan tahapan perubahan
metabolik dan penyakit yang semakin meningkatkan risiko
penyakit kardiovaskular dan kematian dini. "Pintu masuk
jalan" untuk jalan raya metabolisme dapat meningkatkan
nafsu makan dan berat badan yang mengarah ke indeks
massa tubuh (BMI) lebih besar dari 25. Hal ini dapat
berkembang menjadi obesitas, resistensi insulin, dan
dislipidemia, dengan peningkatan trigliserida puasa tingkat.
Pada akhirnya, hiperinsulinemia kemajuan kegagalan
pankreas sel beta, pradiabetes, dan kemudian diabetes.
Diabetes pada gilirannya meningkatkan risiko kejadian
kardiovaskular serta kematian dini
 GAMBAR 10-61 Berat badan dan licin. berat badan dan
antipsikotik: penyebab utama kardiometabolik risiko
atau hanya langkah pertama menuruni lereng licin?
Alih-alih menjadi satu-satunya risiko atau bahkan satu
utama risiko kardiometabolik disebabkan oleh
antipsikotik atipikal, berat badan berhubungan dengan
peningkatan nafsu makan dan yan berujung pada
obesitas, tampaknya hanya langkah pertama menuruni
lereng licin faktor risiko kardiometabolik menyebabkan
kematian dini. risiko kardiometabolik lain yang
disebabkan oleh antipsikotik atipikal ditunjukkan pada
angka berikutnya.
 GAMBAR 10-62 Resistensi insulin, peningkatan
trigliserida, dan antipsikotik: disebabkan oleh
tindakan jaringan pada reseptor tidak diketahui?
Beberapa antipsikotik atipikal dapat
menyebabkan resistensi insulin dan peningkatan
trigliserida secara independen dari berat badan,
meskipun mekanisme ini belum ditetapkan.
Angka ini menggambarkan hipotesis a mekanisme
di mana antipsikotik mengikat reseptor X di
jaringan adiposa, hati, dan otot rangka
menyebabkan resistensi insulin
 GAMBAR 10-63 Puasa trigliserida dan antipsikotik:
kedua mundur lereng licin?
elevasi antipsikotik-induced trigliserida (TG) dan
resistensi insulin mungkin langkah kedua menuruni
lereng licin peningkatan risiko kardiometabolik.
Tindakan ini bisa mandiri dari berat badan dan terjadi
sebelum penambahan berat badan yang signifikan,
yang menunjukkan bahwa mereka dimediasi oleh
reseptor yang tidak diketahui di mana atypica tertentu
antipsikotik dapat berinteraksi untuk menyebabkan
risiko ini
 GAMBAR 10-64A, B dan C blokir reseptor M3-kolinergik
mengurangi pelepasan insulin.
(A) sekresi insulin adalah diatur sebagian oleh neuron
kolinergik parasimpatis yang sinaps dengan sel beta
pankreas.
(B) Ketika asetilkolin (ACh) mengikat reseptor
muscarinic-3 (M3) pada sel beta pankreas, ini
menyebabkan sekresi insulin.
(C) Dengan demikian, agen yang menghalangi reseptor
M3 - seperti antipsikotik atipikal tertentu seperti
olanzapine dan clozapine dapat mengurangi pelepasan
insulin
 GAMBAR 10-65 M3 antagonisme dan antipsikotik:
faktor dalam DKA / HHS? Antipsikotik atipikal dengan
muscarinic 3 (M3) antagonisme dapat mengurangi
pelepasan insulin dengan mengikat reseptor M3 pada
sel beta pankreas. Pada pasien dengan resistensi
insulin yang tidak terdiagnosis, pradiabetes, atau
diabetes, ini berpotensi menyebabkan diabetes
ketoasidosis (DKA) atau sindrom hiperosmolar
hiperglikemik (HHS). Namun, tidak semua pasien
memiliki masalah dengan sekresi insulin ketika
reseptor M3 diblokir; mekanisme tambahan yang
mungkin penting dalam produksi DKA / HHS oleh
antipsikotik atipikal
 GAMBAR 10-67 praktik terbaik saat ini untuk memantau dan mengelola antipsikotik. Pemantauan
harus terjadi sebelum dimulainya suatu antipsikotik, dengan pengukuran dasar termasuk berat
badan, indeks massa tubuh (BMI), kadar trigliserida puasa (TG), dan riwayat keluarga diabetes.
trigliserida berat badan, BMI, dan puasa harus terus dipantau selama pengobatan. Jika pasien
melakukan menunjukkan peningkatan berat badan atau trigliserida, mereka mungkin perlu beralih
ke antipsikotik yang berbeda, mengadopsi perubahan gaya hidup, atau keduanya. Untuk pasien
yang obesitas, memiliki dislipidemia, atau prediabetic atau diabetes, penting untuk memantau
tekanan darah, glukosa puasa, dan lingkar pinggang baik sebelum dan sesudah memulai antipsikotik
serta waspada untuk diabetes ketoasidosis (DKA) dan sindrom hiperosmolar hiperglikemik (HHS).
Satu dapat memilih untuk menghindari atau beralih dari antipsikotik dengan risiko yang lebih tinggi
dari efek kardiometabolik.

GAMBAR 10-66 Pemantauan di jalan raya metabolik. Mana di jalan raya metabolik harus
psychopharmacologists memantau antipsikotik? tahap kunci di sepanjang jalan raya metabolisme di
mana antipsikotik dapat menghasilkan risiko kardiometabolik adalah tempat di mana tindakan obat
ini harus dipantau. Demikian, setidaknya ada tiga "pada" landai dimana risiko kardiometabolik
beberapa antipsikotik atipikal dapat memasukkan jalan raya metabolik, dan mereka semua
ditampilkan di sini. Pertama, peningkatan nafsu makan dan berat badan dapat menyebabkan
peningkatan indeks massa tubuh (BMI) dan akhirnya obesitas. Dengan demikian, berat badan dan
BMI harus dipantau di sini. Kedua, atipikal antipsikotik dapat menyebabkan resistensi insulin oleh
mekanisme yang tidak diketahui; ini dapat dideteksi dengan mengukur puasa kadar trigliserida
plasma. Akhirnya, antipsikotik atipikal dapat menyebabkan timbulnya mendadak diabetic
ketoacidosis (DKA) atau sindrom hiperglikemik hiperosmolar (HHS) dengan mekanisme yang tidak
diketahui, mungkin termasuk blokade reseptor M3-kolinergik. Ini dapat dideteksi dengan
menginformasikan pasien dari gejala DKA / HHS dan oleh mengukur kadar glukosa puasa.
 GAMBAR alat pemantauan 10-68 Metabolik kit.
metabolisme psychopharmacologist ini
monitoring tool kit termasuk item untuk pelacaka
empat parameter utama: berat / massa tubuh
Indeks, puasa trigliserida (TG), puasa glukosa, dan
tekanan darah. Barang-barang ini hanya flowchart
yang dapat muncul di mulai dari grafik pasien
dengan entri untuk setiap kunjungan, skala, grafik
BMI untuk mengkonversi berat badan menjadi
BMI, tekanan manset darah, dan Hasil
laboratorium untuk puasa trigliserida dan
glukosa puasa.