Antifngicos: mecanismos de

accin y resistencia
Micologa Medica:
Ultimos 50 aos

# de
d14roga L-AmB
12 s ABCD
10 ABLC
Terbinafine
8 Itraconazole
6 Fluconazole
Ketoconazole
4 Miconazole
5-FC
2
0
1950 1960 1970 1980 1990 2000
 Micologa Medica:
Grupo de pctes. como
demanda

14
L-AmB
12 ABCD Otros!
10 ABLC
Terbinafine
8 Quimioterapia
Itraconazole
6 Fluconazole
InfeccKientocHoInVazole
4 Miconazole
5-FC
2 UCI
0
1950 1960 1970 1980 1990 2000
cul es el Blanco Bioqumico
de los Antifngicos
 BIOLOGA

Relativamente pocas especies son patgenas

Patogenicidad resulta de:
Produccin de Micotoxinas
Alergenos
Invasin de tejidos
 Micosis Sistmica
Oportunista No-oportunista
Candidiasis Esporotricosis
Aspergilosis Blastomicosis
Criptococosis Histoplasmosis
Mucormicosis Coccidioidomicosis
 Manejo de Infecciones
Fngicas
Hongos: eucariotas
Muchos hongos no son afectados por drogas
antibacterianas
Pocas drogas antifngicas especficas
Drogas antifngicas de uso limitado por su
relativa toxicidad
 Manejo de Infecciones
Fngicas
Diagnstico de Micosis Sistmica debe
ser establecido antes de iniciar
tratamiento porque muchos
tratamientos antifngicos sistmicos
tienen efectos adversos significativos
 Manejo de Infecciones
Fngicas
El hongo resiste el KOH debido a la rigidez
nica de la pared celular
La terapia antifngica dirigida
principalmente hacia la destruccin de la
pared y membrana celular fngica
Antifngicos generalmente muy txicos
para las clulas humanas
Debe usarse con cuidado
Costo Directo de Infecciones Fngicas, USA
1998

International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 105112

 Clula Membrana celular y Pared celular
fngica
Mannoproteinas

-(1,6)-glucano
-(1,3)-glucano

Quitina

Bicapa fosfolipdica de
menbrana celular

-(1,3)-glucano sintetasa
Ergosterol

Via de sntesis
de Ergosterol Sntesis DNA/RNA

Escualeno
Esquema de la Estructura de
Pared Celular de Levaduras

SS

Mannoprotein GPI Anchor 1-3 glucan Transmembrane 1-6 glucan Chitin

40% 50% Protein 8% 2%
Membrana Celular del hongo: un blanco
teraputicamente relevante
Membranas celulares de hongos y mamferos
contienen diferentes esteroles
Esteroles son crticos para el apropiado
funcionamiento de muchas enzimas de la
membrana celular y sistema de transporte
inico
Membrana celular de mamferos contiene
colesterol mientras que en los hongos
contienen ergosterol
 Drogas Antifngicas
Polienos (Anfotericina B, Nistatina)
Liga el Ergosterol, rompiendo integridad de la membrana
(baja afinidad por colesterol). Activo contra muchos hongos;
toxicidad significativa
Azoles (Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, etc.)
Inhibe demetilasa Cit P450-dependiente requerida para
sntesis de ergosterol. Activo contra muchos hongos
Antimetabolitos: 5-Fluorcitosina
Inhibe sntesis RNA/DNA. Resistencia desarrolla
rpidamente. Usado en combinacin.
Griseofulvina
Inhibe mitosis. Actividad limitada a dermatofitos
 Anfotericina B

Descubierto en 1950
Streptomyces nodosus
Insoluble en agua
No se absorbe va oral o IM
 Anfotericina B

No atraviesa la BHE
Inestable a 37C., estable por semanas a 4C.
Usos teraputicos
Micosis Sistmica
Pobremente absorbido en tracto GI
Droga oral inefectiva a menos que infeccin en
lumen de intestino
Farmacocintica
Administracin IV, 4-6 hrs.
Convencional o preparaciones a base de lpidos
 Anfotericina B
Efectos Adversos muchos!
Reacciones a infusiones: fiebre, calofros y
cefalea (liberacin de interleukina-1 y FNT)
Nefrotoxicidad (80% de pacientes)
Hipocalemia y hipomagnesemia
Otros
Interacciones
Drogas nefrotxicas
Fluocitosina
 Anfotericina B

Mecanismo de accin
Se liga al ergosterol de la membrana celular
fngica
Romper la membrana fngica (poros
acuosos)
Permite fuga de pequeos iones, espec. K+, muerte
celular
 Mecanismo de accin Medio
Extracelular

citoplasma
Amfotericina B
Ergosterol

Membrana
Celular

Ca++ Ca++
++
Liga al ergosterol, intercalacin Na++
de membrana celular Na+ K+

K+

Escape de cationes y proteinas intracelulares

 Anfotericina B
Mecanismo de resistencia
Se requiere de ergosterol para daar clula fngica
Alteracin de lpidos de MC, esteroles
Defecto en el gen ERG3
C. albicans resitentes
Falta de ergosterol
o Acmulo de otros esteroles tpicos
3-ergosta-7
22-dienol
3-ergosta-8-enol

S. cerevisiae
Defecto en el gen ERG3
 Anfotericina B
Actividad antifngica contra:
Candida albicans
Cryptococcus neoformans
Histoplasma capsulatum
Coccidioides immitis
Blastomyces dermatitidis
Aspergillus fumigatus
Mucor spp.
Resistencia intrnseca, comn en:
C. lusitaniae
Trichosporon spp.
 Biosntesis Ergosterol
Mecanismos de
accin de los
antifngicos que
afectan la sntesis de
ergosterol. Las
enzimas blanco, al
lado derecho, con sus
genes codificadores,
en parntesis.
Antifngicos, al lado
izquierdo de las
flechas, indicando la
secuencia de la
sntesis del esterol.
 Azoles

Fungistticos sintticos
Poseen anillo imidazlico
Clasifican segn nmero de tomos de N en anillo
imidazlico
o Imidazoles, dos tomos
< Miconazol, 1979
o Triazoles, tres tomos
< Fluconazol
< Itraconazol
< Voriconazol
< Posaconazol y Ravuconazol, an sin licencia
 Azoles

Mecanismo de accin
1. Inhiben enzimas oxidativas asociadas al Citocromo
P450, bloqueando la conversin de lanosterol en
ergosterol
Alterando permeabilidad de membrana
2. Producen acumulacin de perxido de hidrgeno
Lesionando organelas intracelulares
 Azol

Membrana
celular

Ergosterol

Va de sntesis
de Ergosterol

Escualeno

Acumulacin de
esteroles txicos
en membrana
celular
Esteroles txicos
Inhibicin de
14-alfa-demetilasa
 Azoles

Mecanismo de resistencia
1. Transporte alterado
de la droga
2. Alteracin del blanco
celular
3. Alteracin en la va
biosinttica del
ergosterol
 Ketoconazol
Mecanismo de Accin
Inhibe sntesis de ergosterol
Usos Teraputicos
Alternativo a anfotericina B
Farmacocintica
Administracin PO, pH gstrico adecuado
 Ketoconazol
Efectos adversos
Hepatoxicidad: alza de transaminasas
Irritacin GI
Sntesis Hormonal disminuida: cortisol y
testosterona
Interacciones
Agentes que eleven el pH gstrico
Otras drogas hepatotxicas
Inhibe metabolismo heptico de muchas drogas
Alcohol
 Azoles
Actividad antifngica
Candida spp.
Paracoccidiodes brasiliensis
Cryptococcus neoformans
Blastomyces dermatitidis
Epidermophyton floccosum
Microsporum spp.
Trichophyton spp.
Malassezia spp.
 Fluocitosina (5-FC)
Pirimidina fluorinada sinttica
Antimetabolito interfiere en sntesis de purinas
Usado en combinacin con anfotericina B
Altamente soluble en agua
Via oral e intravenoso
Amplia distribucin en tejidos y LCR (60-80% de
niveles sricos)
Excrecin inalterada principalmente por los
riones
Poca toxicidad a clula de mamferos
Fluocitosina efectos adversos
Mielosupresin (monitorear recuento
sanguneo semanalmente)
Funcin heptica anormal (cerca del 5% de
pctes.; usualmente reversible)
Piel rash, alopecia, nuseas y vmitos,
enterocolitis
Actividad antifngica
Candida spp.
C. neoformans
 Mecanismo de accin de 5-FC
Cytosine permease

5-FC

5-FC

Cytosine deaminase
5-FC

5-FU

Fosforilacin FdUMP FdUMP

Conversion a FUTP
dUMP
deoxynucleosides
dTMP

Substitucin por uracil

Inhibicin
Inhibicin de
de sntesis
sntesis de
de proteinas
proteinas
Inhibicin de thymidylate synthase
Inhibicin
Inhibicin de
de la
la sntesis
sntesis de
de DNA
DNA

Clula 5-FC, 5-fluorocytosine; 5-FU, 5-fluorouracil; FdUMP, 5-fluorodeoxyuridine;

FUMP, 5-fluorouridine monophosphate; FUDP, 5-fluorouridine diphosphate;
fngica FUTP, 5-fluorouridine triphosphate; dUMP, deoxyuridine monophosphate;
dTMP, deoxythymidine monophosphate
 Fluocitosina (5-FC)
Mecanismo de resistencia
Deficiencia o falta de enzimas
implicadas en el metabolismo de 5-
FC
Desregulacin de la va biosinttica
de las pirimidinas.
 Griseofulvina
Accin a nivel de microtbulos unindose a las
tubulinas
Oralmente administrada (micosis superficial)
Efectivo contra
Epidermophyton floccosum
Trichophyton spp.
Microsporum spp.
Inefectivo contra
Candida spp.
Malassezia spp.
 Griseofulvina
Tamao de la droga (microgrnulos): mejor
absorbidos
Altas concentraciones en capas superficiales
y menor en tejidos profundos
Mas eficaz en
Tias del cuero cabelludo y piel glabra
Necesita usar
3-6 semanas para cuero cabelludo y piel glabra;
uas
Uas del pie 8-18 meses. Recidivas frecuentes
 Griseofulvina
Efectos Adversos
Dolor de cabeza
Nusea
Vmitos
Diarrea
Fotosensibilidad
Confusin mental (ocasional)
Contraindicado en falla heptica o porfiria
 CLASIFICACION DE LOS ANTIFUNGICOS SEGN SU ESTRUCTURA

POLIENOS Nistatina, natamicina, anfotericina B

AZOLES Imidazol: miconazol, clotrimazol

Triazoles: fluconazol, itraconazol, ketoconazol
Triazoles de segunda generacin: voriconazol,
ravuconazol, posaconazol
ALILAMINAS Terbinafina, naftifina
LIPOPEPTIDOS Papulacandinas
Triterpenos, glicosilados
Equinocandinas: caspofungina, anidolufungina,
micafungina
PIRIMIDINAS FLUORADAS Fluocitosina
OTROS. Yoduro de potacio, ciclopirox, tolnaftato,
griseofulvin
CLASIFICACIN DE LOS ANTIFUNGICOS SEGN EL SITIO DE ACCIN

Anti fngicos interactuando Lipopeptidos

en pared celular
Anti fngicos interactuando Polienos, azoles, alilaminas
en membrana celular

Anti fngicos interactuando Pirimidinas fluoradas

en ncleo
GRACIAS