MEDICAMENTOS EN EL

TRASTORNO POR DEFICIT DE

ATENCION CON
HIPERACTIVIDAD :Estado Actual
sobre sus Bases Moleculares
Lino Palacios Cruz
Profesor adjunto del curso de psiquiatra infantil y de la
adolescencia INPRF /UNAM
Investigador Nivel C de los Institutos Nacional de Salud (SSA)
Candidato a Investigador Nacional (SNI/ CONACYT)
 Prevalencia Acumulada de TDAH/
Trastorno Hiperquintico
10.07 (8.11-12.04)
Male
4.14 (3.43-4.84)
Female
6.48 (4.62-8.35)
Children
2.74 (2.04-3.45)
Adolescents
8.51 (0.21-16.81)
Africa
2.41 (0.67-4.16)
Middle East
4.57 (1.31-7.82)
Oceania
11.8 (4.96-18.64)
South America
3.70 (2.72-4.68)
Asia
6.26 (5.77-6.74)
North America
4.65 (3.98-5.31)
Europe
5.29 (5.01-5.56)
Worldwide

0 5 10 15 20
 Bases Bioqumicas
TDAH
Las catecolaminas neurotransmisoras
dopamina y norepinefrina en las funciones
cognitivas:

Vas noradrenrgicas prefrontales:

Mantenimiento y concentracin de la atencin

Mediacin de la energa, la fatiga, la motivacin y

el inters
 Seal Dopaminrgica y
Noradrenrgica Prefrontal Dbil
 Vas Catecolaminrgicas

Va noradrenrgica
Va noradrenrgica prefrontal
Se proyecta desde el locus

ceruleus en el tronco cerebral

hasta la corteza frontal

Va dopaminrgica
Se proyecta desde el rea

tegmentaria ventral en el
Va
tronco cerebral hasta las reas Dopaminrgica
corticales prefrontales mesocortical
mesocortical y dorsolateral
 La corteza prefrontal y el striatum
estn afectados en individuos con
TDAH
Las teoras en la

fisiopatologa del TDAH

usualmente involucran una
disfuncin del lbulo frontal

La corteza prefrontal parece

ser la regin mas afectada

por TDAH1,2
Corteza prefrontal
El striatum tambin esta

afectado
1 Barkley,1998
2 Solanto y cols. 2001
3 Dougherty, 1999
Como esta involucrado el cerebro
en la fisiopatologa del TDAH?
Corpus callosum

Lbulo frontal

Corpus Ncleo caudado

Cerebelo striatum Ncleo lentiforme

Globus pallidus
 Resumen de los Mecanismos Catecolaminrgicos en el TDAH

Posterior
Parietal Prefrontal
Cortex Cortex

NE enhances NE enhances
relevant signal Striatum relevant signal

Sensory DA suppresses
input irrelevant signal

VTA
Substantia
Locus Nigra
Coeruleus
El TRATAMIENTO DEL TDAH
DEBE SER INTEGRAL Y SE
DENOMINA: TRATAMIENTO
MULTIMODAL.
CUALQUIER APROXIMACIN
AL MANEJO DEBE INCLUIR
ESTA PERSPECTIVA.
 Principios Generales:

Una intervencin farmacolgica exitosa requiere:

Expectativas realistas

Hiptesis diagnsticas iniciales

Adecuada definicin de sntomas blanco

Los psicofrmacos son beneficiosos, sin embargo, su utilizacin no
tiene un xito universal.
Principios Generales:

Se debe realizar una evaluacin cuidadosa del nio y su familia

antes de iniciar cualquier tratamiento psicofarmacolgico.

Antes de iniciar el tratamiento, es necesario que la familia y el

nio conozcan los riesgos y beneficios de cada intervencin

teraputica.
 Principios Generales:

Durante la fase inicial, el tratamiento debe iniciarse con una dosis

mnima y titularse a la dosis efectiva mnima y con evaluaciones
frecuentes ( Clinimetra).

Despus de un periodo de estabilizacin clnica (6 a 12 meses) es

necesario evaluar si se contina o no con la intervencin

psicofarmacolgica.
Principios Generales:

Efectos adversos:

Se puede anticiparse a ciertos efectos adversos basndonos en

la propiedades farmacolgicas del medicamento, mientras que
otros no comunes (idiosincrticos) seran difciles de anticiparlos.
Ejemplo:
Estimulantes: Necesario el monitoreo cardiaco
Atomoxetina: El monitoreo heptico (no es necesario) solo hay
que monitorizarse las caractersticas clnicas.
 Tratamiento Multimodal
Intervenciones Basadas en Evidencia Cientfica

Intervenciones Psicosociales

1. Psicoeducacin
2. Entrenamiento a Padres
3. Modificacin de Conducta en Escuela
4. Terapia Cognitivo-Conductual
5. Rehabilitacin Pedaggica
6. Rehabilitacin Neuropsicolgica
Intervenciones Farmacolgicas

1. Estimulantes
 Lineamientos Generales para el Tratamiento
Farmacolgico TDAH

Se debe asegurar que los medicamentos se utilicen por

tiempo y dosis suficientes antes de descartar su

efectividad:
1. Metilfenidato hasta 1 mg/kg/da en dsis
ascendentes comenzando con 0.6 mg/kg/da y evaluar
la dosis mxima 2 semanas despus de implementada.
2. Atomoxetina hasta 1.8 mg/kg/da (Incluso
puede en algunos casos llegar a 2 mg/kg/da )en dsis
ascendentes comenzando con 0.5 mg/kg/da y evaluar
la dosis mxima 4 a 6 semanas despus de
implementada.
 Estimulantes
Certezas Clnicas
1. Primera opcin para el TDAH en nios, adolescentes
y adultos.
2. La dosis teraputica es de 0.1 a 0.6 mgs/kg/da,
mejores resultados entre 30 a 40 mgs/da.
3. Tres tomas al da funcionan mejor que dos con
estimulantes de efecto regular. Se recomienda el uso
de MFD LP sobre MFD LI en Adolescentes y Adultos.
4.Tomar estimulantes reduce el riesgo principalmente
en nios y en mucho menor grado en adolescentes con
TDAH para el consumo de drogas.
AACAP, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002
 Estimulantes
Certezas Clnicas
5. El uso crnico por varios aos tiene mnimos
colaterales.
6. No afecta el crecimiento a largo plazo en quienes lo
toman de forma continua.
7. Disminuye sntomas del TDAH, mejorando el
desempeo acadmico, laboral y deportivo de quienes
lo toman.
8. Mejora el desempeo social en la familia y con los
iguales.
AACAP, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002
Mecanismo de Accin del Metilfenidato

19
 Contraindicaciones y Precauciones
en el Uso de Estimulantes

No se recomienda el uso de MFD en embarazo y

lactancia, ni en cuadros psicticos.
Cuando existe comorbilidad, se trata primero el

diagnstico preponderante.
Evaluar peridicamente con electrocardioagrama si
existen antecedentes de arritmias o alteraciones en
la conduccin cardiaca.

AACAP, 2004
 ESTIMULANTES :
FORMULACIONES DE
LIBERACIN PROLONGADA
 Beneficios del tratamiento de dosis una vez al da

Dosis diaria mltiple con metilfenidato puede causar problemas

en trminos de:
conveniencia1
compromiso1
potencial para uso recreacional1
taquifilaxia

Estos problemas pueden reducirse frecuentemente a travs de la

administracin de dosis una vez por da, por la maana

Las formulaciones que pudieran incrementar la duracin de la

accin de tratamiento se encuentran en desarrollo

1 Swanson
et al, 1999
 Instalacin MFD Adolescentes/ Adultos
Liberacin Prolongada

Iniciar con dosis de 18 mgs. (Equivalente a MFD 10 mgs. accin

inmediata - - -0)

Realizar incrementos graduales, evaluando respuesta

(definicin operacional)y efectos colaterales (contra la basal), cada
2 a 4 semanas.
Probar las opciones posolgicas disponibles (18, 27, 36

y 54 mgs.)
Evitar dosis superiores a los 72mgs./da.

Favorece
una sola toma el apego al tratamiento
AACAP: J Am Acad Child & Adolesc Psychiatry, 2002
Wilens: AACAP, 2003
 Diseado para proveer el
control de TDH durante el da
La cpsula de MetadateMR CD combinan en una sola
escolar
formulacin grnulos de liberacin inmediata (LI) y liberacin
prolongada (LP) de metilfenidato1,2

30% de dosis de 70% de dosis de

liberacin liberacin prolongada1,2
inmediata1,2
Core
Core
Metilfenidato HCl
Metilfenidato
HCl Cubierta protectora

1 EquasymXL Membrana de control

formulary pack Cubierta de liberacin
2 Equasym PI protectora
2005
 CONCERTA. Tecnologa

Por fuera, la tableta de Concerta tiene una cubierta

semipermeable al agua (regulado por smosis).

En su interior, la tableta de
Concerta est dividida en 3
Orificio
perforado con compartimentos.
Al absorber agua, el
lser

compartimento de empuje se
expande y empuja el
metilfenidato a travs de un
orificio en la parte superior,
Pared
Compartimiento perforado con lser.
de la de Empuje
Tableta
CONCERTA. Tecnologa

Mediante la diferencia de concentraciones en

los dos compartimentos de metilfenidato y por
la accin del compartimento de empuje,
Concerta mantiene un nvel plasmtico
ascendente por 12 horas.
Con ello, Concerta
proporciona 12 horas de eficacia
con una sola toma.

La tableta de Concerta no se
deshace, por lo que el nio la
desecha en las heces.
 CONCERTA. Tecnologa

El perfil plasmtico de Concerta es muy parecido al

requerido para librar la tolerancia temporal.

CONCERTA* 18 mg c/24 Concerta logra un perfil que

hrs
Metilfenidato 5 mg c/8 hrs NUNCA se lograra con una
formulacin comn de
metilfenidato (ni tampoco con
una formulacin comn de
liberacin prologada).
(ng/ml)
Concentracin

Su principal va de eliminacin
Tiempo
(horas)
es renal en un 90%.
Medicamentos Noradrenrgicos
Atomoxetina
 Atomoxetina

Inhibidor selectivo de la recaptura de

noradrenalina.
Despus de 50 aos de slo estimulantes es el

primer medicamento especfico para controlar

sntomas del TDAH.
Potencialmente til para tratar comorbilidades

del TDAH con: ansiedad, tics, enuresis.

Ulloa, Salud Mental, 2005

 Caractersticas de la Atomoxetina

Inhibidor receptor presinptico altamente selectivo de la

recaptura de NOREPINEFRINA
2 metabolitos principales
4-hidroxiatomoxetina (activo)
N-desmethiatomoxetina (inactivo)
Ambos circulan a concentraciones muy bajas en
comparacin con la molcula padre
Atomoxetina: sitio de accin

Neurona Neurona
Presinptica Presinptica
Tirosina Tirosina

Epinefrina Epinefrina

Norepinefrina (NE) Norepinefrina (NE)

NE NE

NE NE
Atomoxetina
Transportador
de NE
Hendidura
Sinptica NE
NE
Receptor de
NE

Neurona Neurona
Postsinptica Postsinptica
ndice de respuesta: 40% Reduccin respecto del punto
inicial en calif. Total de sntomas en ADHD RS
Evaluacin 1: Tratamiento agudo
80
P=.423
70 P=.016 64%
P=.026
60 56% 57%
51%
*
50* 45% * ATMX
* OROS MPH
37%
* 40 Placebo
30 24% 25%
23%
20
10
Porcentaje respues

0
Todos los Uso previo No uso
pacientes de estimulantes Previo de
(N=492) (N=301) estimulantes
(N=191)
*Significativamente diferente de placebo para
todos los grupos.
Michelson, AACAP, 2005
 Reduccin sintomtica TDAH
estudio dsis respuesta
0
Media del cambio basal-final

-4
ADHD RS Total

-8

-12

Placebo
-16 ATMX 0.5 mg/kg/day * *
ATMX 1.2 mg/kg/day
ATMX 1.8 mg/kg/day
-20
Test for linear dose response p<.001 Michelson et al, Pediatrics 2001
*Pairwise test vs placebo p<.001
 Atomoxetina

Es seguro en su uso con adolescentes y nios con

un bajo perfil de efectos colaterales, autorizado para

adultos con TDAH por la FDA.
La magnitud del efecto en poblacin peditrica con

TDAH es de 0.71, similar a los estimulantes.

Wernicke JF, J Cli Psychiatry, 2002

Michelson D, Am J Psychiatry, 2002
 Potencial de Abuso?

La atomoxetina no se une a los receptores asociados

con el potencial de abuso (dopamina, GABA, opioides,

etc.)
No incrementa las [ ] de dopamina en los nucleos

estraido o en accumbens*
Negativa la conducta de refuerzo en los estudios de

autoadministracin o de libre administracin**

No se asocia con riesgo de abuso en humanos a las

* Bymaster et al 2002
dosis convencionales*** ** Bergman et al, data in preparation for publication
*** Heil et al 2002
 Cuando Usar Atomoxetina
Monoterapia

No respondedores a estimulantes (ESM)

Respondedores parciales a los estimulantes (monoterapia, terapia

coadyuvante sin interacciones con los ESM)

Efectos adversos a los ESM

Solicitud de los padres o paciente de otro tratamiento distinto al

estimulante.
Preocupaciones de uso recreativo de ESM

TDAH comrbido ms

- TOD

- Ansiedad

- Tics
 Bupropin
(Anfebutamona)
 Mecanismo de accin

Incrementa la dopamina en el nucleo

acumbens.
Disminuye el ndice de disparo de las neuronas

noradrenrgicas del locus ceruleus.

Reduce el intercambio de norepinefrina en todo

el organismo.

Conners CK, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996

 Bupropion

Aplicaciones: TDAH en nios, adolescentes y adultos

comrbidos con TD, TUS y depresin (TDM o distimia)

Restricciones: TDAH con epilepsia, tics, Tx. G. Tourette,

Tx. Cond. Alimentaria.

Vigilancia: reacciones cutneas y gastrointestinales.

Presentacin nica en Mxico 150 mgs., si se fracciona

debe consumirse antes de 24 hrs.

Venlafaxina
 Venlafaxina
Inhibidor recaptura serotonina, norepinefrina y en menor

grado de dopamina.
Estudio abierto en ancianos TDM con dosis de 75 a 22

mgs/da con mejora 64%.

Tan efectiva en adultos con distimia con 165 mgs/da como
los ISRS pero con menos colaterales.
En adultos y adolescentes efectiva para el tratamiento del

TDAH con dosis de 60 a 225 mgs/da

Khan N: Psychopharmacol Bull, 1995
Dunner J: J Cli Psychiatry, 1997
Olvera F: J Child Adolesc Psychopharmacology, 1996
 Estudio abierto Venlafaxina en adolescentes con depresin
o distimia con TDAH

Cambios en los diferentes instrumentos al final del

tratamiento

50

45

40

35

30

25
Severidad

20

15

10

0
1a semana 6a semana
Tiempo del tratamiento

DSRS CEPO RECA

Clnica de Adolescentes, Instituto Nacional de Psiquiatra RFM, 2001

Modafinil
 Modafinil
Es un neuroestimulante promotor de la vigilia, adems de que

tiene un efecto protector de las neuronas corticales de la

degeneracin inducida por el glutamato.
No est qumicamente relacionado con el MFD o las

anfetaminas.
Otras Indicaciones: a) Somnolencia Diurna excesiva asociada con

Narcolpesia b)Hipersomnia Idioptica c)Sndrome de apnea

obstructiva durante el sueo.
Accin: Estructuras Reticulares Cortex Parietal Posterior,

Cortex Cingulado, Cortex Frontal, Tlamo

Vida Media de Eliminacin: 9 a 14 hrs (200 a 400 mg)

PLM 2004
 Modafinil

Modafinil vs Dextroanfetamina en adultos

Se incorporaron 22 adultos con TDAH segn

DSM-IV, en un estudio doble ciego aleatorizado

cruzado en tres fases: placebo, modafinil y
dextroanfetamina.
Se evaluaron tanto medidas de severidad para el

TDAH como medidas cognoscitivas.

Taylor FB, J Child Adolesc Psychopharmacology, 2000

 Modafinil vs Dextroanfetamina
en adultos
Concluyeron el estudio 96%.
La dosis ptima del modafinil fue de 206.8 mg/da.
La dosis ptima de dextroafetamina fue de 21.8 mg/da
La sintomatologa del TDAH se redujo con ambos

medicamentos con respecto al placebo (P<0.001).

La funcin cognoscitiva slo disminuy de forma

marginal con ambos medicamentos (P<0.05),

Taylor FB, J Child Adolesc Psychopharmacology, 2000

 Cuando Usar Modafinil
Monoterapia ( Mayor probabilidad de respuesta como primer inicio)

En principio en vias de ser aprobado por FDA y finalmente se

detuvo dicha aprobacin ( efectos secundarios dermatolgicos

serios ).

Respondedores parciales a MFD o ATMX ( Monoterpia, terapia

coadyuvante no interacciona con MFD)

Efectos adversos a los estimulantes/ATMX

Preocupacin de uso recreativo o mal uso de los estimulantes

Necesidad de un nuevo agente

Factores de Riesgo cardiovascular ( aun cuestionable)

Predominantemente dficits cognoscitivos (motivacin, activacin de

 Consideraciones Previas al Tratamiento

Farmacolgico
FARMACOVIGILANCIA
Certeza diagnstica bajo un sistema de multi-
1.

informantes.
Evaluacin de constantes vitales (FC, T/A, peso y talla).
2.

Evaluacin complementaria de electrocardiografa y

3.

estudios de laboratorio (BH, QS, PFH).

Mximo beneficio con el mnimo de colaterales.
4.
 Conclusiones Tratamiento TDAH

El tratamiento del TDAH es multimodal.

1.

Las intervenciones psicosociales y

2.

farmacolgicas son complementarias y no

excluyentes.
La psicoeducacin sobre el padecimiento es
3.

una herramienta indispensable.

El metilfenidato y la atomoxetina son las
4.

mejores opciones farmacolgicas.

www.salud-mental.org.mx

palacioslino@gmail.com