Acidul uric

1
 Acidul uric
- este produsul
de degradare a nucleotidelor purinice:AMP,
IMP, GMP in hepatocite si celulele intestinale

Surse:
- exogene: dieta bogata in purine carne, sardine, macrou,
fructe de mare, linte, conopida, fasole, ciuperci
- bauturi racoritoare (continut
crescut in fructoza)
- ingestia de alcool (mai ales
bere)

- endogene: degradarea acizilor nucleici endogeni si a

nucleotidelor libere

2
2/25/2014 3
 Rol:
- antioxidant, in concentratii normale
- prooxidant in concentratii mari

Este principalul antioxidant din plasma.

Enzima cheie din calea de sinteza este xantin oxidaza, care are in
structura atomi de Fe si de Mo.

4
 Eliminare:
- 75% pe cale urinara prin: filtrare, reabsorbtie, secretie,
excretie
- doar 10% din cat ajunge in rinichi ajunge sa fie excretat prin
urina
- 20% prin secretie gastro-intestinala ( cel de provenienta
exogena)
Uricemia (concentratia in ser):
- femei: 2.5-6mg/dl;7.1mg/dl dupa alti autori
- barbati: 3.4-7mg/dl; 8.6 mg/dl
- copii: 2- 5.5mg/dl
Uricuria (concentratia in urina):
- 250-750 mg/24h

5
 Proprietati fizice:
- 2 grupari functionale acide
- in plasma sub forma de urat monosodic
- solubilitate scazuta in apa si etanol
- In combinatia apa-etanol, solubilitatea este neglijabila

2/25/2014 6
 Eliminare:
- La majoritatea organismelor, exceptand omul si primatele,
este metabolizat la alantoina in prezenta uricazei

- La om acidul uric poate fi oxidat la alantoina in prezenta ROS.

Determinarea nivelurilor de alantoina reprezinta un
biomarker al stresului oxidativ asociat unor maladii cronice si
imbatranirii.

alantoina
7
 Alantoina, efecte:
- efect keratolitic
- creste gradul de hidratare al matricei extracelulare
- accelereaza descuamarea celulelor moarte ale pielii
- promoveaza proliferarea si repararea celulelor epiteliale

Alantoina, utilizari:
- cosmetica: creme, apa de gura, pasta de dinti, sampoane,
rujuri
- dermatologie (tratam. pruritului din dermatite; creme anti-
acneice)

2/25/2014 8
Transportorii renali implicati in
reabsorbtie si secertie si inhibitorii lor

9
10
 Calea de salvare a bazelor purinice
Bazele purinice libere pot fi reconvertite la nucleotidele purinice
specifice prin calea de salvare a bazelor purinice

Are loc in ficat, creier, neutrofile, celule ale sistemului imun

Pentru limfocite este calea majora de generare a nucleotidelor

Enzimele cheie din calea de salvare sunt:

- adenozin fosforibozil transferaza: APRT
- hipoxantin-guanin fosforibozil transferaza: HGPRT

11
Calea de salvare a bazelor azotate

12
 Hipouricemii
- cand valorile serice sunt < 2 mg/dl

Cauze:
- genetice: mutatii la nivelul genei - pt XO (xantinurie ereditara)
- pt URAT1 reabsorbtie
renala deficitara
- concentratii de Zn ( Zn reduce absorbtia Cu)
- concentratii de Fe, Mo (XO necesita prezenta acestor
metale)
- niveluri de Cu ( inlocuieste Fe din structura XO)
- medicatia antihiperfosfatemica
- Boala Wilson

13
 Hipouricemii
Cresc riscul de:
- MS (scleroza multipla)
- ALS (scleroza laterala amiotrofica sau boala Lou Gehrig)
- Alzheimer
- Parkinson

Tratament:
- antiuricozurice : aspirina (in doze mici), diuretice, Diclofenac
(antiinflamator non-steroidic, analgezic)

2/25/2014 14
 Hiperuricemii
Pot fi :
- primare
- secundare
Hiperuricemii primare
datorate fie: accelerarii productiei de acid uric: dieta, defecte
enzimatice in sinteza de novo sau calea de salvare
- eliminarii deficitare
- combinatiei intre cele doua

15
Hiperuricemii primare accelerarea productiei de
acid uric
Boala Enzima afectata Cauza Comentarii

Guta PRPP sintetaza Vmax, activ. Hiperuricemie

enzimatica

Guta PRPP sintetaza Enzima e rezistenta la Hiperuricemie

feedback inhibitie

Guta PRPP sintetaza Km Hiperuricemie

Guta PRPP Pierderea feedback Hiperuricemie

amidotransferaza inhibitiei

Guta HGPRT Deficit partial Hiperuricemie

Sindromul Lesch-Nyhan HGPRT Deficit total Hiperuricemie
SCID ADA Deficit total Afectate limfocitele T si B
Imunodeficienta PNP Absenta enzimei Afectate limfocitele T si
putin cele B

Litiaza renala APRT Absenta enzimei hiperuricemie

Boala von Gierke Glucozo-6-fosfataza Deficit partial hiperuricemie

16
Hiperuricemii primare excretie deficitara
Excretie deficitara:
- polimorfism la nivelul genei pt transportorul URAT1
- competitie cu fructoza, corpii cetonici, unele medicamente
(folosesc acelasi transportor renal)

17
 Hiperuricemii secundare
Apar pe fondul unor afectiuni precum:
- obezitate
- rezistenta la insulina (se produc corpi cetonici)
- hipertensiune (scade fluxul sangin la nivel renal)
- boli renale (insuficienta renala, uropatie obstructiva,
glomerulonefrita)
- liza tumorala
- ateroscleroza
- anemie hemolitica
- ciroza hepatica
- intoxicatii cu Pb,Hg
- acidoza metabolica
- pierderea rapida in greutate

18
 Hiperuricemii primare: Guta
Artropatie data de depunerea acidului uric sub forma de
cristale la nivelul articulatiilor sau prezenta tofilor gutosi sub
piele

Cauze:
- accelerarea sintezei de novo prin cresterea activitatii PRPP-
sintetazei si glutamin-PRPP amidotransferazei

- deficit partial de HGPRT- scade salvarea bazelor purinice si se

accelereaza si sinteza de novo prin persistenta PRPP, efector
pozitiv pt PRPP amidotransferaza

-
19
 Guta

deficit de glucozo-6-fosfataza ( boala von Gierke): excesul de

glucozo-6-fosfat creste viteza suntului pentozo-fosfatilor care
genereaza riboze, dar si sinteza de corpi cetonici deoarece
ficatul nu poate pune in circulatie glucoza libera pt a mentine
glicemia)

2/25/2014 20
 Guta: aspecte clinice
acidul uric in exces se depune sub forma de cristale de urat
monosodic in tesuturile moi, cartilagii, tesut fibros ( tofi gutosi )

depunerile la nivel renal duc la urolitiaza, in care apar si cristale

de oxalat de Ca; in timp se poate ajunge la nefropatie

depunerile la nivelul articulatiilor duc la inflamarea acestora;

cronicizarea raspunsului inflamator este un factor de risc pentru
aparitia artropatiei gutoase

in puseele active, articulatiile afectate devin extrem de

dureroase, rosii si umflate
21
 Guta: artropatie

2/25/2014 22
 Tofi gutosi

2/25/2014 23
 Guta: factori de risc
unele medicamente: - aspirina (in doze mici scade excretia)
- tuberculostaticele
- ciclosporina (imunosupresor)
- levodopa ( e transformata in dopamina; in
tratamentu bolii Parkinson; metabolitii sai scad excretia de acid uric)
- diureticele
dieta bogata in purine
consumul de bauturi racoritoare (bogate in fructoza), alcool (mai ales
bere- continut ridicat in purine-; accelereaza degradarea ATP,
ADPstimuleaza sinteza de novo)
deshidratarea
infometarea
pierderea accelerata in greutate
24
 Guta: diagnostic
dozarea serica si urinara a acidului uric (nu e obligatoriu ca
persoanele ale caror concentratii sunt mari sa dezvolte boala)

punerea in evidenta in lichidul sinovial a cristalelor de urat

monosodic metoda sigura de diagnostic

ecografia, radiografia

25
26
 Guta: conduita terapeutica
Stil de viata:
- dieta saraca in purine
- dieta alcalina
- exercitiu fizic moderat
- evitarea alcoolului, bauturilor racoritoare

Terapie antiinflamatoare:
- administrarea de NSAID (antiinflamatoare nesteroidiene
precum Ibuprofen, dar nu aspirina!), corticosteroizi in cazurile
severe
- administrarea de colchicina reduce mobilizarea PMN la
situsul inflamator prin inhibarea rearanjarii tubulinei; are insa
index terapeutic mic, ceea ce inseamna ca trebuie
administrata in doze mari, care pot deveni toxice
- resveratrol, cafea verde, -3, extract de cirese, fibre, ghimbir27
 Guta: conduita terapeutica
Medicamente care inhiba xantin oxidaza (XO):
- Allopurinol
- Febuxostat ( Uloric); generatie mai noua
Uricozurice (cresc eliminarea renala de acid uric):
- Probenecid
- Sulfinpyrazona (Anturane)
Se administreaza cand nu exista afectiuni renale; exista riscul aparitiei
litiazei urice
Uricaza recombinata (ac. uric este transformat in alantoina,
compus solubil): Elitek (rasburicase), Kristexxa (pegloticase)
- 8mg/2 sapt, injectabil; datorita aparitiei unui raspuns inflamator la
locul injecatrii e de preferat sa se opteze pentru administrarea de
corticosteroizi inainte
Eliminarea chirurgicala a tofilor gutosi
28
29
 Sindromul Lesch-Nyhan
Clinic:
- hiperuricemie
- probleme neurologice: spasme, retardare mentala, automutilare
- maladie x-linkata
- excretie de hipoxantina si xantina
- niveluri scazute de GMP: duc la GTP, a biosintezei de
neurotransmitatori, semnalizarii prin proteine G, sintezei
proteice in timpul dezvoltarii
Cauze:
- deficit total sau aproape total (pastreaza intre 0.2 2% din activitate)
de HGPRT: bazele nu mai sunt salvate si se stimuleaza sinteza de novo
(creierul are de pana la 20 ori mai multa HGPRT decat celelalte
tesuturi)

30
 Sindromul Lesch-Nyhan

Tratament:
- Allopurinol
In timp pacientii dezvolta insuficienta renala deces

31
 Imunodeficiente asociate
hiperuricemiilor
SCID (severe combined immunodeficiency diseases):
- Cauza: deficit in ADA (adenozin dezaminaza) dATP inhiba
sinteza de ADN
dATP metilarea acizilor nucleici prin
inhibarea S-adenozil homocistein hidrolazei S-adenozil
homocisteina apoptoza
adenozina cAMP in timocite
apoptoza, oprirea dezvoltarii celulelor
deficit in PNP (purin nucleozid fosforilaza)
- Clinic: absenta limfocitelor T si B functionale in cazul
deficitului de ADA
absenta limfocitelor T functionale - in cazul deficitului de PNP
- Tratament: - transfuzii sange, maduva osoasa
- terapie enzimatica: administratea de ADA-polietilen glicol
- terapie genica: prima maladie tratata prin terapie genica!
32