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Anti-inflamatórios
Não-Esteroidais
1.Considerações Gerais
üConceito
üClassificação
üAntiinflamatórios não-esteroidais
(AINEs)
üAntiinflamatórios esteroidais (GC)
Microrganismos
Interação Antígeno-Anticorpo
Isquemia
Químico ou Físico
Componentes da Inflamação
Alterações no fluxo e calibre vasculares
Adesão celular mediada por selectina e Rooling dos
Migração celular
leucocitos para a superfície das células endoteliaus
Selectina
Adesão celular mediada por selectina e Rooling dos
Fluxo sanguineo
leucocitos para a superfície das células endoteliaus
Selectina
Fluxo sanguineo
COX-3 ???
Ações Farmacológicas dos AINEs
Inflamação, lesão, tecidual, etc.
DOR
FEBRE INFLAMAÇÃO
AINES TROMBOSE
Classificação do AINEs
Inibidor Inibidores não-seletivos
Inibidores Inibidores
seletivo da
Ä
da COX preferenciais altamente
COX1 (AINEs convencionais) da COX2 seletivos da
Aspirina Aspirina Meloxicam Celecoxib
COX2
Fenilbutazona Etodolaco, Rofecoxib
Indometacina Piroxicam Nimesulida, Valdecoxib
Diclofenaco Nabumetona Lumiracocxib
Ibuprofeno Nabumetona
Cetorolaco
Ác mefenâmico
Casca do chorão-salgueiro
salicina Isolada em 1829
Fellix Hoffman, 1897
Por Leurox antipirético
O (Bayer, 4,2 ton, 1900´s)
Salicina OH
Hidrólise OH
ácido salicílico
1ªClasse: SALICILATOS
O
OH
O CH3
AAS
INDICAÇÕES CLÍNICAS
lanalgesia - dores leves a moderadas
lcefaléia, mialgias, artralgias, neuralgias,
lantitérmico
lAntiiflamatório
O
O O
OH
OH OH N-substituídos H
N
O OH
CH 3
CH3
bioisosterismo
O ácido salicílico
AAS
1° alternativa ao AAS CH 3
Parke-Davis ácido mefenâmico
Ponstan®
INDICAÇÕES CLÍNICAS
lAnalgesia – Cólicas
lUso profilático
HO
O O
N N
N CH 3 N CH 3
O O
oxifenilbutazona fenilbutazona
N-acetil-beta-benzoquinona imina
(intermediário tóxico)
Glutation
Macromoléculas celulares
Ácido mercaptúrico
Morte celular
5ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO
homologação
Adição do nº de C
O OK O ONa
H Voltaren®
Cataflan® N
H N
Cl Cl Cl Cl
EFEITOS ADVERSOS
l hepatotoxicidade (15%)
l Fenamatos (anemia hemolítica)
6ªClasse: Derivados dos INDOLACÉTICO
NH 2
HO
Mediador Inflamatório Merck Screening ca. 350 compostos
Aumento da Permeabilidade indólicos
N Vascular 1963
H
serotonina
OH
MAO
OH H3CO
OH O
CH3
HO O
HO O Fase I N
Psicose, cefaléia
CH 3
frontal, depressão,
O
N Hidrólise
N Vertigem,
H O-demetilação
H alucinações, etc.
metabólito ativo
ácido indolilacético Simplificação
Cl
molecular
Similaridade estrutural Indometacina
(Indocid®, 1963) OH
OH OH
F O
O O
N CH3 N CH3 CH 3
Bioisosterismo (Z)
H3C
O O
Proscrito 1983 H3C
S
Reações
O O Clinoril®
anafiláticas [O] Merck
Cl H3C H3C
H3C S sulindaco
S O (Pró-fármaco)
Zomepirac (1980) Tolmetin (Tolecti n®, 1976)
ca. 500 vezes + ativo
7ªClasse: Derivados dos PIRROLACÉTICO
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
linibidor PGs fraco
lmecanismo central analgésico noradrenérgico
lanalgésico somente
Ibuprofeno
(Motrin®, Upjohn)
CH3
O CH3
O OH
O CH3 S OH
OH O
O
Fenoprofeno
Suprofeno CH3
O (Nalfon®, Dista) CH3
(Profenal®, Alcon) OH
OH
Cetoprofeno
(Orudis®, Wyeth-Ayerst) O
O
H3CO Naproxeno
F Flurbiprofeno (Naprosin®, Syntex)
(Ansaid®, Upjohn) 20 x + potente AAS
10ª Classe: Derivados dos OXICANS
OH O N
OH O
C H3
N S
N N
N H
N H Bioisosterismo S C H3
S CH3
O O
O O piroxicam meloxicam
N N
O
CF3
O
H3C
R
celecoxib
rofecoxib (Vioxx ) COX-2 seletivo
IS=460
IC5 0 PGHS-1 = 1,7 µ M
IC5 0 PGHS-2= 0,02 µ M
IS= 85
Etoricoxib
Valdecoxib
Seletividade
Se um fármaco reconhece diversos alvos, porém interage
PREFERENCIALMENTE com um, ele pode possuir a propriedade
de SELETIVIDADE
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
§Absorção
§Boa absorção por via oral;
§Biodisponibilidade
§Não é alterada na presença de alimentos
§Ligam-se altamente as PP (albumina 98%)
§Metabolismo
§Hepático
§Excreção
§Filtração glomerular ou secreção tubular;
§Por ser ácidos orgânicos se acumulam no local da
inflamação.
EFEITOS INDESEJÁVEIS
§ GASTRO-INTESTINAIS
§ Dispepsia, diarréia, constipação, náuseas e
vômitos;
§ Lesão gástrica;
lLESÕES CUTÂNEAS
§Erupções leves;
§Urticária;
§Reações de fotossensibilidade.
lEFEITOS RENAIS ADVERSOS
§Insuficiência renal aguda;
§Nefropatia por analgésicos;
§Nefrite crônica e necrose papilar renal;
§Fenacetina e Paracetamol.
EFEITOS INDESEJÁVEIS
§Relação dor/inflamação
§Gravidade
Naproxeno, AAS