FARMACOCINTICA

CLNICA

CESAR GARCIA CASALLAS

QF MD Msc
 FARMACOCINTICA FARMACODINMIA

UNIN
COMPETITIVA
TEJIDO

L
A
D
M
E UNIN
PLASMA [RECEPTOR] EFECTO TOXICO
ADMINISTRACIN RECEPTOR
EFECTO TERAPUTICO

BIOTRANSFORMACIN DEGRADACIN
ELIMINACIN INTRACELULAR

ORINA
HECES/BILIS
FARMACOCINTICA
Es la rama de la Farmacologa que estudia el paso
del Frmaco a travs del organismo en funcin del
tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de
liberacin, absorcin, distribucin,
metabolismo o biotransformacin y excrecin
de las drogas.
BIOTRANSFORMACIN:
Los frmacos para ser eliminados del organismo
deben ser biotransformados o metabolizados en
compuestos polares ya que tienden a ser muy
lipoflicos y se encuentran no ionizados al pH
fisiolgico. 3
 OBJETIVOS

Individualizacin del rgimen de

dosificacin
Deteccin de interacciones
Alteraciones de la biodisponibilidad
Resistencia al tratamiento
Respuesta ineficaz
Intoxicaciones
FARMACOCINETICA

6
 APLICACIN ORGANISMO CONCENTRACIONES
SANGUNEAS

Concentracin
ka kel
D
jarabe
Vd C
Tiempo

D = dosis administrada
Vd = vol. de distribucin
C = conc. en plasma
Kel = cte. de eliminacin
Ka = cte. de absorcin
Parmetros farmacocinticos despus de una
administracin p.o.

Concentracin al pico
(Cmax)
4,5

Tiempo al pico de la
Concentracin plasmtica (g/ml)

3,5
Concentracin (tmax)
3

2,5
rea bajo la curva
De la Conc. Vs Tempo
2
(AUC)
1,5

Vida media de eliminacin

1 (t1/2)

0,5

0
0 2 4 6 8 10 12

Tiempo despus de la administracin (h)

Parmetros farmacocinticos despus de una
administracin i.v.

Concentracin plasmtica (g/ml) 9

6
Volumen de distribucin
5 (Vd)
4

3 Depuracin
Cl
2
t1/2
1 AUC

0
0 2 4 6 8 10 12

Tiempo despus de la administracin (h)

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100

Concentracin Plasmtica

Frmaco i.v.

AUC i.v. Frmaco p.o.

AUC oral

Tiempo
METABOLISMO DE PRIMER PASO
(INTESTINAL, HEPTICO)
 BIODISPONIBILIDAD

Definicin: Grado y velocidad

Parmetros farmacocinticos:
AUC0- (g.h/mL), Cmax (g/mL), tmax (h)

Utilidad: Permite establecer si el frmaco alcanza

niveles suficientes para producir un efecto.
 FACTORES INVOLUCRADOS EN EL
PROCESO DE ABSORCIN

Variaciones de absorcin a lo largo del tracto

G.I.
Velocidad de vaciado gstrico
Metabolismo G.I.
Edad y variaciones individuales (sexo, peso).
Enfermedades.
Motilidad y flujo sanguneo a nivel G.I.
Efecto del alimento e ingesta de fluidos.
 DISTRIBUCIN

Transporte de un frmaco por todo el organismo.

Volumen hipottico en el cual el frmaco se esta

distribuyendo

C = Dosis/Volumen

Vd = Dosis/C [l/kg, l/m2]

DISTRIBUCIN

Vd = Unin a protenas plasmticas

Vd = Unin a protenas plasmticas

Unin a protenas tisulares

Vd t 1/2
DISTRIBUCIN
 FACTORES QUE AFECTAN LA
DISTRIBUCIN

Flujo sanguneo:
Unin a protenas:
Interacciones farmacolgicas:
 ElIMINACIN

Excrecin: Frmaco sin modificar

Metabolismo heptico: Frmaco

modificado
 Toxicidad
Sistmica Inactivacin

Frmaco Frmaco

Inactivacin Activacin Activacin

Eliminacin Toxicidad Citotoxicidad

sistmica
 METABOLISMO

Frmaco
original

Metabolito (Activo, Inactivo)

(hidrosoluble)
Sitio ms importante del metabolismo
 Frmacos antineoplsicos
metabolizados por CYP P450

2A6 Tegafur
2B6 Ciclofosfamida
Ifosfamida
2C8 Paclitaxel
2C9 Ciclofosfamida
2C19 Talidomida
2D6 Tamoxifen
3A4 Ciclofosfamida
Ifosfamida
Etopsido
Tamoxifn
Docetaxel
Paclitaxel
 PARMETRO FARMACOCINTICO DEL
METABOLISMO

La Depuracin plasmtica total y la Depuracin

renal

Volumen terico de plasma que se esta limpiando

del frmaco por unidad de tiempo.

Depuracin = Eliminacin

Cl = Dosis/AUC [mL/min, L/h]

VIDA MEDIA (t1/2)

Tiempo necesario para que

la concentracin del frmaco
disminuya a la mitad.

t1/2 = Eliminacin

t1/2 = ln2 /Kel

[min, h]
t1/2 D y t1/2 Elim
El objetivo de una terapia
farmacolgica es: lograr
niveles sanguneos del
frmaco que sean suficientes
para producir el efecto
deseado y mantener estos
niveles mientras dure el
tratamiento
Dosis Mltiples (p.o.)
Dosis Mltiples (i.v.)
Dosis Fijas Repetidas (p.o.)
Concentracin al estado estacionario del
frmaco
Tiempo para alcanzar un estado
estacionario (Css)

Estabilidad no es alcanzada
inmediatamente. Puede tomar
varias horas o das.

Absorcin Eliminacin

Tiempo para alcanzar Css

3.3 t1/2
 25

Concentracin de teofilina (mg/L) 20

15
A

B
10

0 8 16 24 32 40 48

Tiempo (h)

A = Infusin intravenosa continua; velocidad de administracin de 37.5 mg/h

B = Administracin en bolus intermitente 300 mg cada 8 horas
Infusin intravenosa y administracin tipo
bolus de Teofilina

Velocidad de administracin
Concentracin al edo. estacionario (Css) = -----------------------------------
CL

-- Infusin intravenosa continua de 37.5 mg/h

- Administracin en bolus intermitente de 300 mg cada 8 horas (Velocidad de

administracin (dosis/intervalo de administracin)

Los parmetros utilizados en las simulaciones son: CL=2.6 L/h; Vd=30 L; t1/2=8 h.
En el edo en equilibrio estacionario, la Cp= 14.4 mg/L.
El margen teraputico para teofilina es de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)
 FACTORES QUE PUEDEN MODIFICAR LA
FARMACOCINTICA

EDAD:
Recin Nacidos, nios, ancianos.

FACTORES FISIOLGICOS:
Sexo, Embarazo, Lactancia, Peso, y Superficie corporal

FACTORES GENTICOS:
Polimorfismos genticos

FACTORES PATOLGICOS:
Insuficiencia renal, heptica y cardiovascular.

FACTORES AMBIENTALES:
Que alteren el metabolismo.

FACTORES CLNICOS:
Interacciones farmacolgicas, tcnicas depurativas, ciruga, etc.
 POBLACIONES ESPECIALES

PACIENTES PEDITRICOS Y GERITRICOS

PACIENTES SOMETIDOS A POLITERAPIA

PACIENTES CON DISFUNCIN HEPTICA, RENAL, O CARDIACA

PACIENTES CON RESPUESTAS ANMALAS A DOSIS CONVENCIONALES

 ALTERACIONES FISIOLGICAS EN
POBLACIONES PEDITRICAS
(PERIODO NEONATAL)

ABSORCIN
* Incremento de pH
* Reduccin de la motilidad G.I.

DISTRIBUCIN
* Incremento de agua corporal total
* Reduccin de % albmina

METABOLISMO
* Menor proporcin de enzimas

EXCRECIN
* Menor flujo renal
* Menor GFR (20-40% adultos)
 ALTERACIONES FISIOLGICAS EN
POBLACIONES GERIATRICAS

ALTERACIONES FISIOLGICAS
* Disminucin de agua corporal total y extracelular
* Disminucin de la funcin renal
* Disminucin de la capacidad de biotransformacin
* Mayor susceptibilidad farmacolgica y toxicolgica

MODIFICACIONES FARMACOCINTICAS
* Incremento o disminucin del volumen de distribucin
* Disminucin en la velocidad de eliminacin
* Gran variabilidad interindividual
 EMBARAZO
Implicaciones Farmacocinticas

ABSORCIN METABOLISMO
* Reduccin de la motilidad G.I * Alteraciones a nivel hormonal
* Disminucin de la absorcin

DISTRIBUCIN EXCRECIN
* Incremento de peso y contenido graso * Incremento del flujo renal
* Incremento del gasto cardiaco * Incremento de la filtracin
* Reduccin de albmina glomerular
* Aumento en el Vd
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIN

Los mecanismos de biotransformacin

originan modificaciones de las drogas
llamados metabolitos, que son
usualmente sustancias ms
hidrosolubles.
La Biotransformacin se divide en 2
Fases:
FASE I: Fase de Funcionalizacin
(Oxidacin Reduccin).
FASE II: Fase de Conjugacin. 43
FASE I: FUNCIONALIZACIN
Consisten en
reacciones de oxidacin y reduccin: alteran o crean nuevos grupos
funcionales.
reacciones de hidrlisis: rompen enlaces steres y amidas liberando
nuevos grupos funcionales.
Estos cambios producen en general un aumento en la
polaridad de la molcula y determinan algunos o varios de
estos resultados:
a) inactivacin
b) conversin de un producto inactivo en otro activo, en
cuyo caso el producto original se denomina profrmaco
c) conversin de un producto activo en otro tambin
activo, cuya actividad aprovechable con fines teraputicos
puede ser cualitativamente similar o distinta de la del frmaco
original
d) conversin de un producto activo en otro activo, con
44
actividad txica.
FASE I
1. REACCIONES DE OXIDACIN: se producen
preferentemente en la fraccin microsmica
del hgado y de otros tejidos, tambin en
menor grado, en la mitocondria.
2. REACCIONES DE REDUCCIN: ocurren en la
fraccin microsmica.
3. REACCIONES DE HIDRLISIS: se producen
en el plasma y en diversos tejidos.

FASE II
4. REACCIONES DE CONJUGACIN: ocurren
en el hgado y otros tejidos.

45
REACCIONES DE OXIDACIN
CITOCROMO P-450: Es el ms utilizado en el
metabolismo de frmacos, tanto por la variedad
de reacciones oxidativas a que da lugar como
por el nmero de frmacos que lo utilizan.
Ubicacin: en la fraccin microsmica del
hgado, que corresponde a las membranas que
conforman el retculo endoplsmico liso; por lo
tanto, para llegar a ellas, los frmacos deben tener
cierto grado de lipofilia.
Las enzimas que intervienen son
MONOOXIGENASAS DE FUNCIN MIXTA:
Monooxigenasas: utilizan una molcula de O2, pero slo
emplearn un tomo para la oxidacin del sustrato.
Funcin Mixta: el otro tomo de oxgeno se reduce para
formar agua por accin de un donante de electrones 46

externo.
REACCIONES DE OXIDACIN(Cit
P-450)

47
TIPOS DE REACCIONES OXIDATIVAS

48
FASE II
Son reacciones de conjugacin, en las
cuales el frmaco o el metabolito procedente
de la fase I se acopla a un sustrato endgeno,
como el cido glucurnico, el cido
actico o el cido sulfrico, aumentando
as el tamao de la molcula, con lo cual casi
siempre se inactiva el frmaco y se facilita su
excrecin; pero en ocasiones la conjugacin
puede activar el frmaco.
Ocurren generalmente en hgado aunque
tambin en otros tejidos.

49
REACCIONES DE CONJUGACIN

Otros tipos de Conjugaciones puede realizarse con:

GLUTATIN
METILO (METILACIN)
RIBONUCLEOSIDOS Y RIBONUCLEOTIDOS
50
 FUNCIN RENAL

EDAD FGR
(ml/min)
1-10 das 15-45
1 mes 30-60
6 meses 50-100
1 ao 80-120
1-70 aos 80-140
70-80 aos 70-110
80-90 aos 45-85
GRACIAS