Farmakologija

vegetativnog
nervnog
sistema

Doc dr Miomir Jovi

Autonomni Nervni Sistem

ANS je funkcionalni deo CNS-a i PNS-a

autonomni automatski
ANS autonomno (nezavisno od volje)
regulie funkcije:
visceralnih organa
miokarda
glatkih miia
eluca

ANS nije nezavistan
Integracija nervnog sistema
 Funkcionalna anatomija ANS-a

Anatomski, funcionalno i farmakoloki

podeljen na dva dela

Simpatiki Nervni Parasimpatiki Nervni

Sistem Sistem

- Langley 1921 definisao ime ANS kao funkcionalnu

integraciju njegova dva dela
Funkcionalna integracija ANS

- na svim nivoima cerebrospinalne

osovine
- cerebralni korteks najvii nivo
integracije ANS
- eferentna aktivnost podstie se
centrima iz:
- kimene modine
- modanog stabla
- hipotalamusa
 Funkcionalna integracija ANS

HIPOFIZA (neurohhumoralna osovina)

supraoptika jedra

HIPOTALAMUS

SNS PNS

Posterolateralna Anteromedijalna
jedra jedra
 Funkcionalna integracija CNS - ANS

Hipotalamus

Dugorona kontrola TA (balans vode i

elektrolita)

Reakcija na fiziki i emocionalni stres

Kontrola sna

Seksualni refleksi
 Funkcionalna integracija SNS - PNS

Centralna hipotalamus
Periferna
Preganglijska sinapsa
autoreceptori
Periferna integracija
ENS
Sami efektorni organi
heteroreceptori (srce)
Razlika somatskog i autonomnog refleksnog
luka

-Somatski luk
unipolaran

- Autonomni luk -
bipolaran
Razlika somatskog i autonomnog refleksnog
luka

Preganglijska vlakna imaju

tri pravca pruanja:
1. Sinapsa u ganglionu
istog nivoa
2. Sinapsa u ganglionu
sledeeg nivoa
3. Produava do udaljenog
kolateralnog gangliona
Shema eferentnog dela ANS

- anatomija somatskog i ANS

puta je identina
- eferentni put ANS-a je
bipolaran (dvoneuronski):
-Preganglijski
-Postganglijski eferentni
neuron
 F 6-4
Anatomija i fiziologija zavretka
postganglijskog vlakna
Sinteza kateholamina
Shema sinteze i dispozicije NE u
adrenergikoj transmisiji
1. Sinteza i skladiranje u
neuronskim vezikulama
2. Akcioni potencijal + Ca++
3. Egzocitoza NE sinaptiki
prostor
4. NE aktivira receptor
efektorne elije
5. Stimulacija 2 i
presinaptikog receptora
ime
6. Stimulie reapsorpciju NE
7. Reapsorpcija NE
 Shema sinteze i dispozicije NE u
adrenergikoj transmisiji
7.Reapsorpcija NE
a) Aktivna kroz presinaptiku
membranu
1.Triciklini antidepresivi
2. kokain

b) Ekstraneuralna resorpcija efektornih elija i ekstraneuralnog tkiva

c) Difuzija u cirkulaciju
Spesifinosti nekih adrenergikih receptora

-Presinaptiki muskarinski
receptori stimulusani su
Ach-om koji difunduje iz
oblinjih holinergikih
zavretaka:
- inhibie oslobaanje NE
- blokira se atropinom
 Efektorna nervna vlakna ANS

Holinergika
Sva preganglijska, PNS postganglijska
Neka sinaptika
ENS
Adrenergika
Neka u CNS (dopaminergika)
SNS postganglijska
Neadrenergika, neholinergika
NOS, serotonin, enkefalini, neuropeptid Y,
somatostatin, VIP ...
Katabolizam NE i EPI

F 6-6
 Receptori

Receptor transmiter bioloki odgovor

Nisu definisani preciznom anatomskom
strukturom njihovo postojenje potvreno
funkcionalno biolokim odgovorom
Makromolekule (proteini ?) na plazmatskoj
membrani
Nekoliko hiljada receptora / na svakoj eliji

ANS agonisti :
Transmiteri: Ach, NE, EPI,
Kotransmiteri: ATP, 5-HT, Supstanca P, VIP, Dopamin...
 Receptori

Adrenergiki :
1(A,B,D);2(A,B,C);

1;2, 3;

D1-5;
G proteinom kontrolisana transmisija
Holinergiki :
M1-5 ; - G proteinom kontrolisana transmisija

NM, NN jonskim kanalima kontrolisana

transmisija
 F 2-11
 Receptori

Ach transmiter impulsa stimulie tri

vrste receptora:
prvi transmiter u PNS-u
ganglijski transmiter ANS-u
neuromiina ploa
 Receptori - holinergiki

Muskarinski
Postganglijski u PNS-a :
u srcu inotropizam
bradikardija

glatkim miiima bronhokonstrikcija

mioza
salivacija
gastrointestinalni
motilitet
gastrina sekrecija
- Ovi receptori se blokiraju atropinom bez
efekta na N receptore
 Receptori - holinergiki

Muskarinski
- presinaptika membrana SNS ardenergiki
M receptori
miokard
periferna krvni sudovi - endotel
koronarni krvni sudovi - endotel

-Stimulacija receptora Inhibicija oslobaanja NE

-Atropin blokira ovaj efekat stimulie simpatiku
aktivnost i vagalnu blokadu S15
 Receptori - holinergiki

Nikotinski
- postsinaptika ganglijska vlakna ANS (PNS i SNS)

- nikotin u malim dozama stimulie tahikardija

hipertenzija
tonus

u visokim blokira receptore hipotenzija

miina slabost
 Receptori - adrenergiki

-Klasifikovani prema efektu postignutom SNS agonistima

i antagonistima:
- 1 (A,B,D) ;2 (A,B,C) ; 1,2, 3 ; D 1-5 ;

-Receptori nisu definisna anatomska struktura

- ne postoji stroga specifinost prema agonistu :

-Dopamin DA1 i Da2 1i 2 1i 2

 Receptori adrenergiki

distribucija adrenoreceptora po
organima i tkivima razlikuje se po
lokalizaciji, broju i distribuciji

razliit efekat i funkcionalni odgovor
ak istog organa
Receptori adrenergiki

Po lokalizaciji:
1. presinaptiki
2. postsinaptiki
3. vansinaptiki
 Receptori adrenergiki
R Sinaptiki Anatomski poloaj Efekat
poloaj

1 postsinaptiki perif. vask. gl. m konstrikcija

bubreni vask. gl. m. konstrikcija
epikardne koronarne art konstrikcija
miokard inotropni

2 presinaptiki perif. vask. gl. m relaksacija (inhib

epikardne koronarne art NE)
CNS sek. vazodilatacija ?
sedacija MAC
Postsinaptiki koronarne art. endokard konstrikcija
CNS sekrecija insulina
2 agonist Vansinaptiki bubreni tubuli gastrointest.
klonidin motilitet
1.analgezija trombociti antidiurtskog horm
2.sedacija Na++ i H+ razmenu
3.KVdepresija
 Receptori adrenergiki
1 postsinaptiki miokard inotrop. i hronotrop
NE senzitivni SA vor i komore sprovoenje
koronarne art. relaksacija
bubreg renin
2 presinaptiki miokard oslobaanje NE
NE senzitivni SA i vent.sprovoenje suprotno 2
presinap.agon
postsinaptiki miokard inotrop. i
vansinaptiki perif. vask. gl. m hronotrop.
EPI senzitivni bronh.gl. m. relaksacija
renalna vask. relaksacija
relaksacija
DA 1 Postsinaptiki vask. (renalni, mezent. vazodilatacija
koron) diureza
bubreni tubuli sekrecija renina
jukstaglom. elije
DA 2 Presinaptiki ganglije inhibicija NE
 Receptori adrenergiki

Koronarne arterije:

-Epikardne 1 > 2 #
- miokard i endokard 2 > 1
- epikardne art 5% koronarne rezistence
 Receptori adrenergiki

Miokard

-1 inotropni efekat (30 -50% bazalnog inotropnog
tonusa) inotropna rezerva u sranoj insuficijenciji

- proaritmogeni efekat 1 receptora

- Sa razvojem srane insuficijencije raste broj 1

receptora uz istovremen broja 1 receptora i porast
koncentracije NE u plazmi
 Receptori adrenergiki

Miokard
1
-Lokalizacija: SA vor, miokard, komorski sprovodni
sistem

- efekat: inotropni, hronotropni, dromotropni
- jednako senzitivni na EPI i NE
- NE 1 EPI 1 i 2
 Receptori adrenergiki
Miokard
2
- ine 20% u pretkomori i 40% u miokardu od
ukupnog broja receptora
- Presinaptiki 2 aktivirani oslobaanje NE i
indirektno stimuliu 1 receptore
- Stimulisani EPI i NE -om
 Srana insuficijencija

Srana slabost sniena perfuzija

simpatikog sistema povien nivo
cirkuliuih kateholamina

- broj 1 uz stimulaciju 2 i 1
 Receptori adrenergiki
Periferna cirkulacija
- 1i 2 jednako zastupljeni u art i ven cirkulaciji sa
dominacijom 2 u ven cirkulaciji
-presinaptikih 2 receptora oslobaanja NE

vazodilatacija
- postsinaptikih 1i 2 receptora

vazokonstrikcija
 Receptori adrenergiki

Bubreg
-Ekstenzivna adrenergika stimulacija aferentnih i
eferentnih arteriola, proksimalnih i distalnih tubula,
ascedentnog dela Henleove petlje i
jukstaglomerularnog aparata
- 1 dominiraju u vask. mrei
- tubularni 1 stimuliu reapsorpciju vode i Na
- tubularni 2 stimuliu ekskreciju vode i Na
 Receptori adrenergiki

Bubreg

-Sadri 1 i 2 predominira 2
- 1 stimulie aktivnost renina
- 2 reguliu perfuziju
 Receptori dopaminergiki

- DA1 postsinaptiki
- DA2 presinaptiki inhibiu oslobaanje NE

vazodilatacija
- i postsinaptiki
 Receptori dopaminergiki
Distribucija
-Periferni krvni sudovi dominiraju DA1 - renalni i
mezenterini; koronarni, cerebralni i koni

vazodilatacija
- CNS hipotalamus - prolaktin
bazalne ganglije motorna koordinacija
substancia nigra parkinsonizam
medula-hemorecept.zona - NIV
 Receptori dopaminergiki

Distribucija
-Glatka muskulatura jednjaka, eluca, tankog creva

sekreciju i motilitet

- Bubreg - tubuli inhibicija resorpcije Na diureza

 Receptori
-Adenozina inhibicija oslobaanja NE

- Serotonina presinaptika inhibicija oslobaanja NE ?

- Prostaglandina E2 presinaptika inhibicija

oslobaanja NE ?
-Histamin (H1 i H2receptori) neurotransmiter u SNS
- H1 bronhokonstrikcija i intestinalna kontrakcija
- H2 miokard - inotrop. i hronotropni efekat
Intracelularni mehanizmi adrenergikih
receptora

PDE
 Receptor kontrolisana aktivnost NOS

Ach

1.Vaskularni
endotel Ach
paradoks
2. Neuroni
PDE
3. makrofagi
EDRF
 Efekat stimulacije receptora kateholaminima
uslovljen je:

1. koncentracijom kateholamina
2. brojem receptora i mesta vezivanja
3. faktorima koji stimuliu aktivaciju receptora,
kinaza i jonskih kanala
4. aktivnosti PDE
5. dostupnou jona (Ca++)
Kakav je praktian, kliniki znaaj ???

1 1

2 DA
 Interakcija sistema receptora ANS
-Snana interakcija SNS i PNS antagonistike
inervacije organa
- 1 i 2 CVR
- SNS i PNS terminlni zavreci su vrlo blizu
i transmiteri idu sa jedne na drugu stranu
-SNS presinaptika vlakna poseduju i MUSC
receptore pored 2, 2 i DA receptora
Atropin blok M pre sin. inotropnog
odgovora na Cth.
 Interakcija sistema receptora ANS

Renin angiotenzin (Angiotenzin I i II SVR)

Balans vode i elektrolita (SVR, CO, SV, optereenje LK)
- A II nadbubreg EPI i presin. R NE
AC enzim inhibitor sintezu A II SVR

hemodinamike LK (osnov leenja SI)
 Klinika farmakologija ANS

Lekovi koji modifikuju aktivnost ANS klasifikovani

su prema:
- mestu delovanja,
- mehanizmu delovanja i
- patolokim stanjima gde se najee koriste.
 Ganglijski lekovi

Najee neselektivni deluju na SNS i PNS

Agonisti
- nisu od klinikog znaaja
- nikotin - niske doze - stimulativni efekat

Antagonisti - ganglioblokeri
- postiu svoj efekat kompeticijom, imitacijom ili
modulacijom Ach metabolizma.

- dTC kompetitivni, neselektivni, nedepolariui blok

ganglija i NM ploe visoke doze hipotenzija
 Ganglijski lekovi

-Efekat ganglijskih blokera zavisi od toga koji

deo ANS dominira na odreenom organu !!!

-Muskarinski agonisti:
- estri holina
- alkaloidi
- antiholinesteraze *
 Antiholinesteraze *

Reverzibilni i ireverzibilni inhibitori holinesteraze

- Reverzibilni
- Myasthenia gravis
- prostetini-inhibiu anjonsku grupu, kratkotrajni
(Edrofonijum)
- acido-transferni inhibitori-dugodelujui
(neostigmin, piridostigmin,fizostigmin)
- fizostigmin tercijarni amin, lako prodire u CNS
centralna muskarinska stimulacija
 Antiholinesteraze *

Ireverzibilni

Organofosfati
Otrovne gljive (rani ili odloeni simptomi)
(insekticidi i nervni bojni otrovi), jako liposolubilni lako
prolaze kroz kou i u CNS

Atropin 35-70 g/kg na 3-10 min.

antidot Pralidoxim hidroliza fosfatnog enzimskog

kompeksa
pre sazrevanja veze
1-2 g. tokom 15-30 min (ponekad multiple doze tokom vie
dana
 Muskarinski antagonisti

- Atropin, Skopolamin, Glikopirolat

-Inhibicija salivacije; bronhijalne, gastrontestinalne i
bronhijalne sekrecije
- SF, prevencija bradikardije,
-Relaksacija: bronhijalne, trahealne i gastrointestinalne
gl. muskulature
- Atropin i Skopolamin antiemetici
- Atropin midrijaza i cikloplegija
- Atropin kompetitivna inhibicija ACh na receptoru
 Muskarinski antagonisti
-Atropin i Skopolamin tercijarni amini lagano
prolaze placentalnu i hematoencefalnu barijeru
- Centralni Antiholinergiki Sindrom
- neeljani nuzefekti: od stupora (scopolamin) do
delirijuma (atropin) postoperativni delirijum
- brojni drugi lekovi CAS
1. alkaloidi beladone i kvaternerni derivati
2. sintetiki kvaternerni derivati
-Metantelin bromid, propantelin bromid

3. antihistaminici
 CAS
4. Biljke
- koka, gorkoslad, bunika ...

5. Antiparkinsonini lekovi
- benztropin, biperidin, prociklidin ...

6. Antipsihotici
- hlorpromazin, haloperidol, droperidol, hlorpromazin

7. Triciklini antidepresivi
- amitriptilin, desipramin, imipramin

8. Sintetski opioidi
- meperidin, metadon
 CAS

Simptomi
Suvoa ustiju,
fotofobija (midrijaza),
suva i tola koa,
CNS simptomi
Sedacija stupor koma.
Nemir, dezorijentacija, halucinacije, delirijum
Konvulzije i respiratorni

Th:
Fizostigmin tercijatni amin lako prodire u CNS
1 max. 3mg, sporo iv, izbei periferni ACh
efekat
ANS i hemodinamika
ANS i hemodinamika
ANS i hemodinamika

Adrenalin 1-4 g/min

0.01-0.3 g/kg/m
Dobutamin 2-15 g/kg/min
Noradrenalin - start 0.01-0.3
max. 0.1 g/kg
Isoproterenol - 0.01-0.1 g/kg
Milrinon - bolus 50-75 g
inf. - 2- 4 g/k