You are on page 1of 61

Teknologi Farmasi II

Dosen :
Dr. Erizal Zaini, Apt

Silabus :
1. Pendahuluan
2. Studi Preformulasi
3. Eksipient formulasi sediaan Tablet
4. Metode metode pembuatan sediaan tablet
5. Tablet salut
6. Tablet effervescent
7. Evaluasi sediaan tablet
8. UTS dan UAS
Studi Preformulasi

Langkah awal untuk mengembangkan bentuk sediaan obat yang


berkualitas dan rational.

Definisi : pemeriksaan dan karakterisasi sifat-sifat fisika dan kimia


senyawa obat dan kombinasinya dengan eksipien (excipient
compatibility)

Tujuan : untuk memperoleh informasi/data yang sangat bermanfaat


bagi formulator dalam mendesain bentuk sediaan yang stabil dan
memiliki bioavailability yang baik dan dapat diproduksi secara
massal.
Sifat fisika dan kimia yang penting dalam
studi preformulasi

1. Sifat Organoleptik
2. Kemurnian (Purity)
3. Ukuran, bentuk dan luas permukaan Partikel
4. Kelarutan
5. Laju Disolusi
6. Bentuk kristal dan polimorfisme
7. Stabilitas
8. Parameters yang mempengaruhi proses absorpsi
9. Sifat bulk /partikel (density, higroskopisitas,
flowability, compressibility dan wettability)
Sifat organoleptik meliputi, warna, bau dan rasa

Warna Bau Rasa

Putih Tajam Asam


Krim Bau seperti buah Pahit
Kecoklatan Aromatis Kuat
Mengkilat Tak berbau Manis
Tak berasa
Kemurnian (Purity)

a) Kimiawi (impurities lain, logam dan amin aromatis)


b) Fisika (bentuk kristal yg berbeda)

Teknik karakterisasi kemurnian

1.Kimiawi : titik lebur, Spektofotometri, kromatografi


2.Fisika : titik lebur, DSC, TGA dan difraksi sinar-X
Ukuran, bentuk dan luas permukaan Partikel

Berbagai sifat fisika kimia, dan biofarmasetis senyawa obat dipengaruhi


oleh distribusi ukuran dan bentuk partikel

Ex. Bioavailibility griseopulvin dan fenasetin berkorelasi dengan distribusi


ukuran partikel

Finely
particle Bioavaila
Poorly Dissolutio
bility
soluble n rate
meningka
drugs limiting
t
step
Ukuran partikel juga berperanan dalam
homogenitas senyawa aktif tablet.

Jika perbedaan ukuran partikel antara bahan aktif


dan eksipien eksipien terlalu besar , maka akan
mudah mengalami pemishan (demixing ) selama
proses produksi.

Partikel yang terlalu halus (finely) : efek


electrostatik dan sifat alir rendah.

Stabilitas dan reaktivitas : fine particle lebih sensitif


terpapar oksigen, panas, cahaya, lembab dan
interaksi dg eksipien.
Pengaruh ukuran partikel thd konversi
sulfacetamida

Ukuran partikel (um) % konversi


128 21,54
164 19 ,43
214 17, 25
302 15, 69
387 9,93

Weng, H and Parrot, E, L J. Pharm. Sci, 73, 1059 (1984)

Reaksi antara Sulfacetami da dg phthalil anhidrida pd 1:2 molar setelah 3


jam suhu 95 derajat celcius .
Kelarutan

Biopharmaceutics Classsfication System

Class Solubility Permeability

I High High
II Low High
III High Low
IV Low Low

BCS II dan IV adalah obat-obat dissolution rate limited step


Skema Disolusi dan Absorpsi Senyawa Obat dari sediaan padat
Laju disolusi senyawa obat dijelaskan dengan
persamaan Noyes-Whitney yang telah dimodifikasi
(Wuster dan Taylor, 1965):

dC = DA(Cs Ct)
dt h

D = koefisien difusi, h = ketebalan lapisan difusi pada antar muka padat-cair, A = luas
permukaan senyawa obat yang terpapar medium disolusi, V = volume medium
disolusi, Cs = konsentrasi larutan jenuh zat terlarut dalam medium disolusi pada
temperatur percobaan dan Ct = konsentrasi zat terlarut pada waktu t dan dC/dt = laju
disolusi.
Bentuk kristal dan polimorfisme

Kebanyakan padatan farmasi dapat berada dalam lebih


dari satu bentuk kristal dengan susunan kisi kisi kristal
yang berbeda (polimorfisme).

Bentuk kristal yang berbeda : polimorf.

Terminologi : A, B , I, II, III, , , ...

Padatan yang mengandung molekul pelarut dalam kisi-kisi


kristal : Solvat (pseudopolimorf).
Kloramfenikol palmitat : form A dan B, form B lebih besar
bioavailability . Biavailability campuran A dan B,
berbanding lurus dengan jumlah Form B. ( Aguiar et al.,
J.Pharm Sci. 56, 847 (1967) ).

Fasa kristalin obat akan mempengaruhi laju penguraian.


Ex. Aztreonam, antibiotik mono baktam, berada dlm
bentuk (jarum) dan (sferis). Stabilitas pada
kelembaban tinggi (37 C/75 % RH) , bentuk mudah
mengalami hidrolisis -laktam dg waktu paruh 6 jam,
bentuk stabil selama bbrp tahun.
Transformasi polimorfik dapat terjadi selama proses
produksi sediaan padat :

1. Grinding
2. Granulasi
3. Pengeringan
4. Compression

Digoxin, spironolakton dan estradiol mengalami transformasi


selama grinding.
Fenilbutazon : grinding dan compression, granulasi dpt
menyebabkan terbentuknya solvat. Proses drying dpt
menyebabkan anhidratasi dan amorf form.
Stabilitas

Excipient compatibility :

Tablet : luas permukaan kontak sangat besar antara


masing-masing excipient. Shg dpt mempengaruhi
stabilitas obat (zat aktif).

Teknik penentuan :

1. Kromatografi (HPLC, TLC)


2. Analisa thermal DSC dan DTA
Parameter yg mempengaruhi proses absorpsi :

1. Koefisien partisi
2. Konstanta ionisasi

Absorpsi obat melalui peroral melalui 2 proses : dissolution


,kemudian diikuti dengan transport padatan yang terlarut
(molekul) melintasi membran saluran cerna menuju
sirkulasi sistemik.

Laju disolusi dpt dimodifikasi dg pendekatan fisika ,


sedangkan laju absorpsi dg molekular modification.
Sifat Bulk partikel :
Komponen Formulasi Sediaan Tablet

Hampir 90 % sediaan yang beredar dipasaran adalah bentuk sediaan padat


yang meliputi tablet dan kapsul.

Keuntungan :
1. Nyaman digunakan
2. Tersedia berbagai tipe sediaan tablet (lepas cepat/lambat)
3. Tablet dapat didesain untuk melepaskan zat aktif bagian tertentu pada GIT utk
mengurangi efek samping, meningkatkan absorpsi dan mencapai efek lokal (ex.
Ulcerative colitis).
4. Tablet dapat mengandung lebih dr satu zat aktif, selain itu pelepasan masing-
masing zat aktif dapat secara efektif dikendalikan.
5. Zat aktif yg berasa pahit lebih mudah ditutupi dengan sediaan tablet.
6. Tablet secara umum murah harganya
7. Sediaan tablet mudah diberi tanda identifikasi produk
8. Stabilitas fisika, kimia dan mikrobiologis sediaan tablet lebih baik dibandingkan
sediaan lain.
Keterbatasan :
1. Manufaktur sediaan tablet memerlukan serangkaian unit operasi dan
kemungkinan ada peningkatan kehilangan produk pd setiap tahap pd
proses manufaktur.
2. Absorpsi zat aktif tergantung pada faktor-faktor fisiologis ex. Laju
pengosongan lambung
3. Sifat compression beberapa zat aktif yang tidak baik, shg
menyebabkab masalah pada proses manufaktur
4. Pemakaian sediaan tablet thd kelompok pasien tertentu, ex. Anak-
anak dan lansia, menimbulkan masalah krn kesulitan menelan.
Pertimbangan pemilihan eksipien :
1. Ketercampuran dengan bahan aktif
bbrp eksipient memiliki gugus fungsi yg dapat berinteraksi dg
zat aktif dan mempercepat degradasi.

2. Pengaruhnya thd efektivitas


eksipient dpt mengubah pola pelepasan (ex. Binder yang kuat
dpt memperlambat hancurnya tablet.).

3. Biaya formulasi
Eksipien yang digunakan dalam manufaktur sediaan tablet

Pemilihan eksipien pd manufaktur sediaan tablet tergantung kpd


metode/teknik manufaktur yang digunakan .

Secara umum tipe-tipe eksipien yg digunakan dalam sediaan tablet


konvensional :
1. Diluent/filler
2. Binders
3. Disintegrant
4. Lubricants
5. Glidants
6. Dan lain-lain
Diluent/filler (pengisi)

Diluent berfungsi untuk meningkatkan massa sediaan tablet yang


mengandung zat aktif dgn kadar yg rendah, shg proses manufaktur berjalan
dgn baik dan reprodusibel.

Diluent hrs menunjukkan sifat kompressi yg baik dan murah harganya.

Contoh bahan diluent tablet :


Laktosa anhidrat
Laktosa monohidrat
Laktosa spray dried
Pati
Mikrokristalin selulosa
mannitol
Laktosa anhidrat : mengandung laktosa murni atau campuran laktosa
(70-80 %) dan 20-30 % laktosa anhidrat. Merupakan padatan kristalin,
bisanya digunakan dlm proses manufaktur granulasi basah dan kering.

Laktosa monohidrat : mengandung laktosa monohidrat, selain bersifat


kristalin, ada bagian amorf.
Laktosa spray dried : campuran kristalin laktosa monohidrat (80-90 %) dan
10-20 % laktosa amorf, yg dibuat dg teknik spray drying suspensi laktosa
monohidrat. Digunakan untuk manufaktur tablet cetak langsung.

Pati : suatu polisakarida yg mengandung amilose dan amilopektin, selain


sebagai diluent jg berfungsi sebagai binder dan disintegrant dlm formulasi
tablet. Pati termodifikasi (ex. Pragelatinasi) memiliki sifat alir yang baik.

MCC: mikrokristalin selulosa , serbuk kristalin yang diperoleh dengan


hidrolisis asam sellulosa secara terkendali. Grade MCC : avicel pH 101
(serbuk) dan pH 102(granul). Jg dpt berfungsi sbg binder dan disintegrant.
Manitol : poliol yang lazim digunakan sbg diluent dalam sediaan tablet,
terutama untuk tablet kunyah, krn rasa manisnya yg khas dan sensasi dingin.
Binder

Binder biasanya komponen polimerik yang di gunakan dlm produksi


sediaan dengan metode granulasi basah.

Binder dapat ditambahkan sebagai larutan atau dlm keadaan padat ke dlm
campuran serbuk massa cetak .
Disintegrant

Fungsi : untuk mempercepat hancur tablet memjadi granul dlm GIT.

Persyaran waktu hancur tablet sangat penting : untuk tablet konvensional hrs
sudah hancur dlm waktu 15 menit.

Mekanisme kerja disintegrant dalam formulasi tablet :


1. Meningkatkan porositas dan wettability (keterbasahan) tablet. Shg
cairan GIT akan mudah menembus matriks tablet, mempercepat
hancurnya tablet . Ex. Pati, MCC dan sodium starch glycolate
2. Disintegrant dapat swelling (mengembang) dengan adanya cairan GIT,
shg meningkatkan tekanan internal dalam matrik tablet. Ex.
Disintegrant polimer hidrofilik, crosscarmellosa sodium, crospovidone
dan pati pragelatinasi.
3. Pembentukan gas pada saat tablet berkontak dengan cairan GIT (tablet
buih).
Lubricant

Selama proses compressi lubrikan bertindak sebagai antarmuka


antara permukaan ruang cetak (die) dan permukaan tablet, dan
mengurangi gesekan pada antarmuka selama proses ejeksi tablet dr
ruang cetak.

Lubrikan yg kurang akan menyebabkan tablet bintik-bintik, krn sulit


terlepas dr perm ruang cetak.

Shg dpt menyebabkan batch sediaan tablet ditolak


Ada dua kategori lubrikan :

1. Lubrikan yg tidak larut : lubrikan ini ditambahkan pada


proses pencampuran terakhir sebelum compressi.
konsentrasi > memperlama waktu hancur dan disolusi
konsentrasi < menyebabkan tablet cacat

selain itu lama pencampuran dan ukuran partikel jg


pengaruh : pencampuran disintegrang dg lubrikan
sebaiknya dihindari krn dpt membentuk lap tipis
lubrikan pada perm disintegrant : mengurangi
wettability .

ex. Magnesium stearat, asam stearat,


gliserilpalmitostearat.
2. Lubrikan yang larut :
lubrikan ini terutama digunakan untuk mengatasi
efek-efek yang merugikan lubrikan yg tidak larut thd
disintegrasi dan disolusi tablet.

Ex. PEG , Na lauril sulfat, polioksi etilen stearat.


Glidants

Glidants berfungsi untuk memperbaiki sifatt aliran serbuk/granul dr


hopper menuju ruang cetak (die) dalam proses pencetakan tablet.

Glidant mengurangi friksi antara granul/serbuk dan permukaan


hopper dan die krn kemampuan partikel glidants teradsorpsi pada
permukaan partikel/granul . Syarat nya : ukuran partikel glidants
harus halus.

Glidants bersifat hidrofobik , akan mempengaruhi disintegrasi


dan disolusi tablet.

Contoh glidants : talkum dan colloidal silicon dioksida


Excipient lain yang digunakan dalam formulasi tablet :

Selain excipient yg utama , ada bbrp excipient yg jg sering digunakan :

1. Adsorbent
adsorbent dibutuhkan jika formulasi tablet mengandung
bahan cair atau semi solid . Bahan cair atau semisolid
akan diadsorpsi pada komponent padat (diluent) selama
proses pencampuran .

Contoh adsorbent : Magnesium oksida/carbonat dan kaolin/bentonite

2. Pemanis (sweetening agents)


pemanis dan flavor berfungsi mengatur rasa dan
akseptabilitas sediaan tablet . Zat ini penting jk tablet
mengandung obat yg berasa pahit atau utk tablet kunyah .
3. Pewarna
berfungsi utk memperbaiki penampilan atau utk identifikasi sediaan
tablet.

4. Zat aktif permukaan (surface aktive agent)

Berfungsi memperbaiki sifat keterbasahan tablet yg hidrofobik, shg


akan
Meningkatkan kec. Hancurnya tablet. Selain itu surfaktan akan
meningkatkan laju disolusi obat-obat yg sukar larut dlm GIT.

Salah satu surfaktan yg populer digunakan adalah Na lauril sulfat


Metode Manufaktur Sediaan Tablet

Metode manufaktur sediaan tablet :

1. Granulasi Basah (wet granulation)


2. Granulasi kering (Slugging atau roller compaction)
3. Cetak langsung (direct compression).
Pemilihan metode manufaktur tergantung :

1. Stabilitas fisika dan kimiawi zat aktif selama


proses manufaktur
2. Ketersediaan instrument yang dibutuhkan
3. Biaya proses manufaktur
4. Eksipien eksipien yang digunakan dalam
formulasi sediaan
Metode granulasi basah

Tahap I : pencampuran zat aktif dengan serbuk-serbuk excipient


(selain lubrikan)

Tahap ini merupakan pencampuran zat aktif dengan eksipient


dlm mesin pencampur (mixer).

Kecepatan dan waktu pencampuran faktor kunci : campuran


homogen.

Efisiensi pencampuran : dengan menggunakan serbuk yang


memiliki rata-rata ukuran/distribusi yang hampir sama.
Mesin pencampur yg sering digunakan :

1. Planetary Bowl Mixer


2. Rotating Drum Mixer

3. High Speed Mixers

Sering digunakan dlm industri farmasi krn sifat pencampuran


serbuk yang baik. Krn mengkombinasikan antara mixer dan
granulator .
Tahap II : Granulasi campuran serbuk

Granulasi : merupakan unit proses membuat campuran serbuk


menjadi aggregat dengan diameter ukuran partikel 0,2 0,4 mm.
Keuntungan Granulasi :

1. Mencegah segregasi komponen serbuk selama


proses tabletasi atau penyimpanan.
2. Memperbaiki sifat alir massa cetak
3. Memperbaiki sifat kompaksi (compactibility)
4. Meminimalkan debu selama proses manufaktur
Alat yang digunakan :

1. Oscillating Granulator :
2. Fluidized Bed Granulation
Tahap III : proses Granul menjadi Tablet
Ada beberapa proses :

1. Pengeringan granul
2. Pengurangan ukuran partikel granul (pengayakan kering)
3. Pencampuran granul dengan fasa luar (lubrikan,
glidants)
Pencampuran terakhir terakhir granul kering
dengan lubrikan, glidants. Hal yg perlu
diperhatikan waktu (lama) dan kecepatan
pencampuran akan mempengaruhi performance
sediaan tablet.
4. Kompressi granul menjadi tablet
Tahap-tahap granulasi basah

Interaksi partikel-partikel : pembentukan jembatan cair .


Jumlah pelarut binder sangat berpengaruh thd proses granulasi.
Interaksi antar partikel tergantung kpd massa air bebas yang tersedia :

Tahap tahap :

1. Keadaan pendular : terbentuk pad kadar lembab yg lebih rendah,


terbentuk jembatan cair antar partikel yg berdekatan. Gaya tarik
menarik yang berperan adalah gaya antarmuka dan hidrostatik.
2. Keadaan Funikular : jika massa air meningkat, maka jembatan
cair semakin baik. Shg gaya adhesif antar partikel jg meningkat
3. Keadaan kapilar : peningkatan lebih lanjut zat pengikat, mk udara
antar partikel akan digantikan oleh larutan pengikat, ikatan kuat
antara partikel melalui gaya kapilar pada antar muka cair udara.
4. Tahap terakhir : overwetted : tidak dikehendaki dlm proses
granulasi
Interaksi partikel-partikel melallui pembentukan jembatan padat :

1. Jembatan padat dapat dibentuk oleh pengikat yg bersifat


polimerik, setelah proses pengeringan granul.
2. Kristalisasi zat pengikat pada permukaan partikel yg
terdispersi dapat terjadi selama proses pengeringan
3. Jika bahan aktif larut dalam cairan penggranul /pengikat, juga
akan dpt terbentuk jembatan padat melalui kristalisasi zat
aktif
Keuntungan metode granulasi basah :

1. Mengurangi segragasi komponen 2


penyusun selama proses dan penyimpanan.
2. Bermanfaat untuk manufaktur sediaan tablet
yg mengandung kadar bahan aktif yg rendah.
3. Menggunakan eksipien 2 yang konvensional
4. Tablet yg dihasilkan dr metode granulasii
basah memenuhi syarat utk diproses
selanjutnya spt : coating dll.
Keterbatasan :

Dibutuhkan tahap manufaktur yang panjang


Pelarut yang digunakan selama proses granulasi : yang
dapat menyebabkan konsekwensi :
a. Degradasi obat
b. Transformasi polimorfik
c. Panas yg dibutuhkan untuk menghilangkan
pelarut (degradasi,cost)
Metode granulasi kering (dry granulation)

Proses granulasi tanpa menggunakan pelarut

Aggregasi partikel-partikel menjadi granul difasilitasi oleh


pemberian tekanan /energi stress pada campuran serbuk. Ada dua
metode yang digunakan dalam metode granulasi kering :

1. Slugging
serbuk dicampur, kemudian di cetak menjadi tablet yang besar
dan akhirnya tablet digiling untuk menghasilkan granul sesuai
dengan ukuran yg diinginkan.
2. Roller Compaction
campuran serbuk dicetak menjadi lembaran lembaran
menggunakan roller compaction, kmdn digiling menjadi
granul dengan ukuran yg sesuai.
Skema Roller Compaction
Interaksi antar partikel pada metode granulasi kering
terjadi melallui :

1. Gaya elektrostatik
gaya ini berperan dalam interaksi kohesif antar partikel,

2. Interaksi van der Waals


gaya ini sangat besar peranannya dlm interaksi antar partikel
dlm keadaan padat. Gaya van der Waals semakin besar jk
jarak antar partikel semakin dekat.

3. Peleburan komponen dalam campuran serbuk


selama proses pemberian energi /stress pada campuran
serbuk, dpt menyebabkan peleburan sebagian partikel-partikel
eksipien. Pd saat solidifikasi, akan menghasilkan interaksi
antar partikel yg berdekatan.
Metode Cetak Langsung (Direct Compression)

Tahap-tahap dlm proses cetak langsung :

1. Pre-milling komponen formulasi


pd metode cetak langsung , distribusi ukuran partikel zat aktif
dan excipient sangat menentukan sifat penccetakan campuran
serbuk. Seringkali ukuran partikel zat aktif di modifikasi
terlebih dahulu dengan alat penggiling energi tinggi spt
Fitzmill.

2. Pencampuran zat aktif dengan eksipien termasuk lubrikan dan


glidants
mencampur semua bahan eksipien dengan zat aktif termasuk
lubrikan, glidants dalam mesin pemcampur serbuk. Tipe mesin
pencampur yg digunkan : planetary bowl mixer, rotating drum
mixer dan high speed mixer

3. Pencetakan campuran serbuk menjadi tablet


Excipient yg digunakan dlm metode cetak langsung
: sifat alir dan kompresibilitasnya harus baik

You might also like