Antitijela kao

terapijska
sredstva
Nomenklatura monoklonskih
antitijela (mAb)
 Prva 3 ili 4 slova su izabrana od strane proizvođača
 Srednji dio naziva odražava indikacija bolesti za koje je
mAb namjenjen
 Lim –imunološke i inflamatorne bolesti,
 Cir-kardiovaskularne
 Tu-maligna stanja
 Posljednjih 4 ili 5 slova označavaju izvor monoklonskog
antitijela
 Omab-mišji
 Ximab-himerni
 Zumab-humanizovani
 Umab-ljudski
Pregled terapijskih antitijela
po grupama

ANTITIJELA
se koriste u

TERAPIJI TERAPIJI
TERAPIJI TERAPIJI
MALIGNIH PREVENCIJE
AUTOIMUNIH INFEKTIVNIH
OBOLJENJA ODBACIVANJA
BOLESTI OBOLJENJA
TRANSPLATATA
Od 1986. do novembra 2014. godine 47 monoklonskih antitijela je
odobreno za upotrebu u US i Evropi za liječenje različitih bolesti.
Mnoga od ovih antitijela su prisutna na globalnom tržištu.
Antitijela u terapiji malignih
oboljenja

Ispoljavaju višestruke efekte:

 Celularna citoksičnost ovisna o antitijelima ,
 Citotoksičnost ovisna o komplementu i
 Direktna indukcija apoptoze
 Terapijska primjena
Rituximaba

 Non-Hodgkin limfomi predstavljaju heterogenu grupu limfoidnih

neoplazmi uglavnom porijekla od B limfocita (85%).
 Najčešće su prisutni
 Agresivni - DBKL(difuzni B krupnoćelijski limfomi)
 Indolentni - FL(folikularni limfomi)
 CD 20 antigen prisutan na više od 95% ćelija indolentnih limfoma i
85% ćelija agresivnih limfoma
 Prvo mAb sa antitumorskim dejstvom odobreno za primjenu kod ljudi.
 Kombinacija sa hemoterapijom je krucijalan napredak u liječenju
NHL.
 Terapijska primjena
Rituximaba
Himerno mAb Mehanizam djelovanja

Specifično se vezuje na CD 20 antigen

na membrani limfomskih ćelija.
Izaziva smanjenu ekspresiju antiapoptoznog Bcl2 proteina.
Izaziva apoptozu B ćelija.
Terapijska primjena
Rituximaba

 Mjere opreza kod osoba koje su bolovale od hepatitisa B, sve

vrste infekcija, nazeba i kod osoba koje primaju terapiju
antihipertenziva.
 Kontraindikacija trudnoća i dojenje
 Doziranje u obliku intravenske infuzije u kliničkim uvjetima u
trajanju od 4h.Terapijski ciklus se sastoji od dvije odvojene
infuzije (razmak 2 sedmice).Cikluse ponavljati.
 Najkraći interval između dva ciklusa je 6 mjeseci.
 Neželjeni efekti povezani sa brzom deplecijom B limfocita i
njihovom lizom u RES sistemu jetre, pluća i
slezene obično se dese tokom prve infuzije.
 Prolazna trombocitopenija
Terapijska primjena
Trastuzumaba (Herceptin)
Humanizirano mAb
Glavna meta - ekstracelularna domena HER2 receptora
Terapijska primjena
Trastuzumaba (Herceptin)

GRAĐA
 95% humano i 5% mišje monoklonsko antitijelo

• Koristi se u terapiji karcinoma dojke.

• HER 2 receptor u karcinomu dojke se prekomjerno
eksprimira na površini ćelija a signal koji se putem njega
šalje u ćeliju, podstiče
• proliferaciju ćelija.
 Terapijska primjena
Bevacizumaba (Avastin)
Humanizirano monoklonsko anti VEGF antitijelo
Mehanizam djelovanja
 Terapijska primjena
Bevacizumaba (Avastin)
• Bevacizumab se veže za VEGF i sprečava interakciju
VEGF-a sa njegovim receptorima na površini endotelnih
ćelija.
 Koristi se u terapiji metastatskog kancera debelog
crijeva, plućnog karcinoma i dr.
 Odobren 2004. godine od FDA
Radioimunoterapija (RIT)

RIT koristi radioaktivno obilježena

mišja antitijela protiv celularnih
antigena. Većina istraživanja
usmjerena je razvoju ovih
antitijela prema limfomima jer
su ovo visoko radio-senzitivni
maligniteti.
Izabrana su mišja antitijela zbog
svoje visoke imunogenosti koja
obezbjeđuje brzi klirens
tumora.
Tositumomab je primjer antitijela
korištenog u liječenju NHL
 Radioimunoterapija (RIT)

Tositumomab je murino IgG2a

lambda monoklonsko antitijelo
usmjereno prema antigenu
CD20.
Kombinuje se sa radioizotopom
joda, I131 (Bexxar).
Odobreno je 2003. za liječenje
relapsnog ili
hemoterapija/rituxan refratornog
NHL.
Uprkos dobrom terapijskom
odgovoru (oko 70%) ovo
antitijelo je povučeno sa tržišta
2014. zbog rijetkog ordiniranja
(75 pacijenata u 2012.).
Antitijelo-lijek konjugati

Brentuximab vedotin (tržišni naziv Adcetris)je antitijelo-lijek konjugat (ADC) koji

se koristi u liječenju relapsnog ili refratornog Hodgkin limfoma (HL) I
sistemskog anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma (ALCL).
Usmjereno je prema malignim ćelijama koje eksprimiraju CD30 antigen (marker
HL i ALCL).
Antitijelo-lijek konjugati

3-5 jedinica MMAE je vezano za mAb Brentuximab preko spejsera para-

aminobenzilkarbamata (zeleno), linkera kojeg cijepa katepsin (citrulin-valin;
plavo) i vezujuće grupe koja se sastoji od kaproične kiseline i maleimida,
smeđe).
Monometil auristatin E (MMAE) je sintetički antineoplatični agens. Zbog svoje
toksičnosti, sam se ne može se koristiti kao lijek.
Antitijelo-lijek konjugati

Antitijelo ovog imunokonjugata se veže za CD30 na površini malignih ćelija,

dostavljajući tako MMAE koji je odgovoran za antitumorsku aktivnost.
Brentuximab vedotin nakon vezanja za CD30, se endocitira u ciljne ćelije.
Vezikula koja sadrži lijek fuzionira sa lizosomom koji sadrži cisteinske
proteaze, posebno Cat B, koji cijepa valin-citrulin linker; MMAE više nije vezan
za antititjelo i oslobađa se direktno u ćeliju. Djeluje kao inhibitor mitoze,
sprečavajući polimerizaciju tubulina. MMAE ispoljava 200x jači efekat od
vinblastina.
ADEPT (Antibody Directed Enzyme
Prodrug Therapy)
 Podrazumijeva primjenu
mAb asociranih za kancer,
koja su konjugirana sa
enzimom koji će aktivirati
lijek (na mjestu vezanja
antitijela za tumor).
 Sistemska primjena
netoksičnih agenasa
rezultira njihovom
konverzijom u toksične
lijekove na mjestu enzima
vezanog za tumorsku ćeliju,
što rezultira citotoksičnim
efektom koji je usmjeren na
maligne ćelije.
 Antitijela u terapiji
autoimunih bolesti

 Autoimune bolesti nastaju kao posljedica imunološkog

oštećenja vlastitih tkiva i organa ili gubitka tolerancije na
vlastita tkiva
Antitijela u terapiji reumatoidnog
artritisa (RA)
 RA je hronična sistemska bolest, karakterizirana
prvenstveno hroničnim simetričnim poliartritisom
 Najteže oboljeli imaju skraćen život za 8-15 god.
 Klinička slika
 Opći simptomi: umor, malaksalost,opća klonulost, povišena tjelesna
temperatura
 Zglobovi: zakočenje, bol u zglobovima, mekani zglobovi, otečeni i
ograničeno pokretni.
 Na kraju patološkog procesa svaki zglob bude zahvaćen.
TNFα inhibitori
 TNF α –citokin koji stimulira upalne procese u
reumatskim oboljenjima.
 TNFα inhibitori vezuju se za TNF i blokiraju njegove
djelovanje
Terapijska primjena TNFα
inhibitora
 Adalimumab (HUMIRA)
 mAb humanog porijekla
 Mehanizam djelovanja
Terapijska primjena TNFα
inhibitora
 INFLIKSIMAB (Remicade)
 Himerno mAb
 Mehanizam djelovanja
 Vezuje se za topivi i vezani oblik TNFα
 Neutralizira biološku aktivnost TNFα
 Visoko specifičan (veže samo TNFα)
Terapijska primjena TNFα
inhibitora
 Mjere opreza alergijske reakcije, pad pritiska i šok
(nakon prve infuzije Infliksimaba), pojava drugih
autoimunih oboljenja
 Kontraindikacije trudnoća
 Doziranje
 Adalimumab 40mg svake sedmice
 Infliximab 3mg/kg iv, zatim nakon prve infuzije 2. i 6. sedmice po
3mg/kg i onda svake 8. sedmice ista doza.
 Neželjeni efekti
 respiratorne i mokraćne infekcije, alergijske reakcije (mogu se
javiti i 5-6 mjeseci poslije primjene lijekova)
Antitijela u terapiji psorijaze
 Psorijaza; hronično inflamatorno oboljenje kože s incidencom 1-3%
 Pojava crvenih pečata koji su prekrivani bjeličasto ljuspicama

Humano mAb anti CD11 – Efalizumab (Raptiva)

 Odobreno 2003. godine

 Inhibira aktivaciju T ćelija

 Efalizumab se veže za CD11a podjedinicu LFA-1 (lymphocyte

function associated antigen 1) i djeluje kao imunosupresivno
sredstvo inhibicijom aktivacije limfocita i njihove migracije izvan
krvnih sudova u tkiva.
 Efalizumab se doveo u vezu sa fatalnim infekcijama mozga i
povučen je sa tržišta 2009.
Abatacept, Ipilimumab, Efalizumab

• Antitijela protiv
različitih
receptora na T
limfocitima i
kostimulatornih
molekula na
APC, čime je
spriječena
aktivacija T
limfocita.
Antitijela u terapiji infektivnih
oboljenja
 Respiratorni sincicijalni virus (RSV); rasprostranjen
u cijelom svijetu
 Najviše pogođena djeca rođena prije termina i male
porođajne težine
 RSV infekcija se najčešće ispoljava kao:
 Bronhiolitis (40%-90%)
 Pneumonija (čak do 50%)
 Traheobronhitis (10%-30%)
Terapijska primjena
Palivizumaba (Synagis)
 Humanizirano mAb
 Mehanizam djelovanja

Palivizumab je humanizirano
monoklonsko antitijelo (IgG)
usmjereno protiv epitopa
u A antigenom mjestu proteina
F RSV-a.

Palivizumab cilja protein za fuziju RSV virusa i na taj način

inhibira njegov ulazak u ćeliju te tako i infekciju.

Palivizumab je odobren 1998.

Terapijska primjena
Palivizumaba (Synagis)

 Neželjeni efekti
 dijareja, povraćanje, crvenilo na mjestu primjene i upala grla
 Doziranje 15mg/kg intramuskularno, jedanput
mjesečno
 iv-kod pacijenata ozbiljnih oboljenja donjeg respiratornog
trakta pedijatrijskih bolesnika
 Smanjuje hospitalizacije i do 80% kod nedonoščadi i do
55% kod ostale novorođenčadi
Terapijska primjena
Omalizumaba (Xolair)
 Bronhijalna astma; hronična bolest dišnih puteva
 Alergijska-interakcija genetskih i okolišnih faktora
 Nealergijska –poslije 30-te godine, povezana s virusnom
infekcijom gornjih disajnih puteva
 Klinička slika teške astme
 Kašalj, zaduha,”sviranje” i bol u prsima, noćno buđenje uz
otežano disanje, smanjena plućna funkcija, ograničena
mogućnost tjelesnih aktivnosti i česta hospitalizacija
 Terapijska primjena
Omalizumaba (Xolair)
 Humanizirano monoklonsko anti IgE antitijelo
 Mehanizam djelovanja
Djeluje vezivanjem slobodnog
IgE u cirkulaciji i na taj način
sprečava njegovo vezanje za
mast ćelije, a time i njihovu
degranulaciju.

Indiciran u liječenju astme

otporne na kortikosteroidnu
terapiju.
 Terapijska primjena
Omalizumaba (Xolair)
 Odobren za pacijente preko 12 godina starosti
 Liječenje teške astme
 Liječenje hronične spontane urtikarije (CSU)

 Neželjeni efekti
 Alergijska reakcija (1 -2 pacijenta na 1000)
 Povećan rizik od moždanog udara i KVS oboljenja
 Doziranje
 Teška astma: supkutano, jedanput svake 2 ili 4 sedmice
 Raspored doziranja i količina Omalizumaba se određuje na osnovu nivoa IgE u
serumu i tjelesnoj težini pacijenta
 CSU: supkutano 300mg po 4 sedmice
 Mjere opreza
 Ukoliko se učinkovitost ne pokaže nakon tromjesečne terapije,
terapija Omalizumabom se prekida.
 Ab u prevenciji odbacivanja
transplantata
 Muromonab (Orthoclone OKT3)
 Prvo FDA odobreno monoklonsko mišje antitijelo (1986.godine) u
kliničkoj upotrebi.
 Mehanizam djelovanja
CD3 receptor je prisutan na
T limfocitima i njegova blokada
suprimira aktivnost T limfocita.

• Upotreba ovog antitijela

indicirana je u prevenciji
odbacivanja transplantata (bubrezi, pluća).
 Ponovljena primjena može dovesti do tahifilaksije zbog nastajanja
anti-mišjih antitijela u pacijenata, što dovodi do ubrzavanja njegove
eliminacije.