UNIVERSIDAD NACIONAL DE CAJAMARCA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

ESTUDIOS EXPERIMENTALES

M.C. ENRIQUE MARROQUIN OSORIO

 INTRODUCCION
• A diferencia de los estudios que han sido comentados anteriores, todos ellos
estudios de observación, los estudios experimentales son estudios
prospectivos, en los que se va a valorar el efecto de una o varias
intervenciones.
• El punto crucial de la metodología de los estudios experimentales es cómo va
a decidirse quiénes, entre los participantes, van a recibir el elemento nuevo
que se introduce. Esta decisión puede ser dejada al azar y de manera
aleatoria los sujetos participantes en el estudio se dividen en dos grupos: el
experimental, formado por los receptores del nuevo factor introducido por el
investigador, y el control, constituido por los restantes participantes.
• La aleatorización en la distribución de la intervención es lo que define a un
estudio experimental como puro o verdadero. Si, por el contrario, la
aleatorización no se realiza y es el investigador -influido o no por las
características de la experiencia- el que decide quienes recibirán o no la
intervención, el estudio es definido como cuasiexperimental.
LOS TRES TIPOS DE DISEÑOS

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 Estudios epidemiológicos

• Estudios descriptivos vs. analíticos

Describir condiciones de la
salud de los individuos o poblaciones
y sus variaciones según características
individuales, sociales, geográficas
o temporales

Analizar los determinantes

o causas de las variaciones
 Estudios epidemiológicos

Estudios experimentales vs. observacionales

Cuando el investigador puede

introducir y controlar el elemento
(la intervención) que se quiere valorar

Cuando el investigador observa,

describe y analiza sobre las
personas o grupos sin intervenir
Observacionales Experimentales
Cohortes Ensayo clínico
Analíticos

Híbridos Ensayo de campo

Ensayo comunitario
Casos y controles

Transversal
Descriptivos

Serie de casos

Ecológicos
ESTUDIOS EXPERIMENTALES
Concepto, uso y tipos
 EL OBJETIVO DE LOS ESTUDIOS EXPERIMENTALES
Es evaluar los efectos de cualquier intervención, ya sea preventiva, curativa o
rehabilitadora. Por ejemplo:
- La efectividad de diferentes tratamientos para la anemia ferropénica
durante el embarazo.
- La efectividad de las medidas de apoyo a la lactancia materna.
- La determinación de los efectos de las prostaglandinas sobre la maduración
cervical o la inducción del trabajo de parto.

Se llama ensayo clínico cuando el estudio se realiza en un contexto clínico,

en la consulta, con pacientes, y ensayo de campo cuando la intervención se
lleva a cabo fuera del contexto clínico y lo que se prueba es, por ejemplo,
una vacuna.
 CARACTERISTICAS DE ESTUDIOS EXPERIMENTALES

• Son los estudios en los que el investigador manipula el factor estudiado.

Ej.: alterar el curso natural de una enfermedad con un fármaco para observar
beneficio.

• Estudio en el que el investigador introduce el elemento que se quiere valorar.

• Control por el investigador del factor a valorar
• Control de los potenciales sesgos y factores de confusión mediante la
aleatorización (asignación al grupo control o intervención al azar)

• Su uso está restringido a evaluaciones de intervenciones preventivas, nuevos

tratamientos o nuevas tecnologías

• Su elemento distintivo es la existencia de un grupo que recibe el factor estudiado

(intervención) y otro grupo de comparación (control)

• La asignación individual de los participantes a cada grupo es aleatoria

9
• La intervención está incorporada en el diseño del estudio
 CARACTERÍSTICAS DEL DISEÑO DE LOS ESTUDIOS
EXPERIMENTALES

• Son estudios prospectivos

• Se utilizan dos grupos, uno de ellos sometido a la variable

independiente que se ha introducido

• Se identifica la población de referencia, de ella se obtiene

población experimental. Si es muy grande, se toma una muestra
suficiente (cantidad y calidad) que es el grupo experimental

• Se debe informar y pedir consentimiento

• Después se hace aleatorización individual para integrar los dos

grupos, uno expuesto y el otro no

• La intervención forma parte del diseño

10
 UTILIDAD DE ESTUDIOS EXPERIMENTALES

• Se usan en investigación clínica (Epidemiología Clínica) y en Salud

Pública para evaluar programas
• Dirigidos a buscar como mitigar síntomas, mejorar supervivencia o
probar una medida preventiva
• Evaluar eficacia, eficiencia y efectividad de un programa de salud
(acción de salud, tecnología educativa)
• Evaluar una tecnología de prestación de servicios de salud
• Son más consistentes para probar causalidad por la manipulación
de la variable independiente (intervención), es decir, la asignación
aleatoria a los grupos de estudio

9
 TIPOS DE ESTUDIOS DE INTERVENCIÓN SEGÚN
EL ÁMBITO EN QUE SE REALIZAN

• ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADOS

Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones
(procedimientos terapéuticos: medicamentos, técnicas….)

• ENSAYO DE CAMPO O PREVENTIVO

Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones
preventivas aplicadas individualmente

• ESTUDIO DE INTERVENCIÓN COMUNITARIA

Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones
preventivas aplicadas a grupos o poblaciones
 TIPOS DE EXPERIMENTACIÓN EN HUMANOS

1. Estudios Controlados Aleatorios (ECA) – Ensayos Clínicos Controlados

• Disminuir síntomas
• Prevenir recurrencias y complicaciones
• Disminuir muerte
• Escoger la prueba diagnóstica más eficaz

2. Ensayos comunitarios
• Es una intervención en un grupo poblacional – comunidad
• Para confirmar hipótesis etiológicas de un padecimiento
• Para probar eficacia de procedimientos preventivos

En este tipo de estudios no se conforman grupos aleatorios, sino que se

aplica la intervención en una comunidad, y otra comunidad comparable
sirve de control

1
3
 VENTAJAS Y LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS
EXPERIMENTALES
VENTAJAS
• Mayor posibilidad de establecer
etiología causal
• Comparabilidad entre el grupo de
estudio y el control (diferente
sólo por la intervención)
• Mayor predictor
 Prueba más sólida en que basar
inferencias causales entre dos
variables, gracias a la
aleatorización
…. siempre y cuando sean de calidad y
estén bien publicados 
declaración CONSORT
LIMITACIONES
• Problemas de tipo ético
• Posibilidad de riesgos innecesarios
• Estudios largos pierden pacientes
• No toda variable puede ser manipulable (sexo,
inteligencia, metabolismo)
• Lo aleatorio no se produce en la vida real
• El efecto Placebo
• Costo elevado
• La alta selectividad de los individuos
• Pueden no existir el número de pacientes para
el estudio
• Hay factores en los casos que no se pueden
controlar y pueden afectar resultados.
• Relativamente costoso en tiempo y dinero
• Poco útil para algunas preguntas de
investigación (motivos éticos o de viabilidad)
• Miden eficacia en condiciones más o menos
ideales, con generalización limitada en muchas
ocasiones
• Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su
ejecución
NCIALES SESGOS EN LA REALIZACIÓN DE UN ENSAYO CL

Pasos en la Selección de la Aplicación de Segui- Medida de las

realización de cohorte la intervención miento de la variables
un EC cohorte resultado

Posibles Sesgo de Sesgo de co- Sesgo Sesgo de

sesgos selección intervención por información
pérdidas

Medidas para Ocultar la Enmasca- Análisis Enmasca-

evitarlos secuencia de ramiento “según ramiento
aleatorización de la intención de de la
intervención tratar” intervención

Rodríguez Artalejo et al. 2001

 Estudio experimental o de intervención

Selección Aleatorización Intervención Medida

participantes variables de
resultado

Medidas Análisis de
basales datos

Tratados No mejoran

Sujetos
de mejoran
estudio Aleatorización

No No mejoran
tratados

mejoran
 ENSAYO CLÍNICO O ESTUDIO DE INTERVENCIÓN

Población
diana
Mejoran
Población
elegible Tratados
Sujetos
de estudio No mejoran

Aleatorización
No
tratados
Mejoran

No mejoran
¿Cómo estudiamos en personas…

… si un nuevo fármaco es eficaz?

… si una técnica quirúrgica es mejor que otra?

… si vacunar previene la enfermedad?

… si detectar precozmente una enfermedad salva

vidas?
Ensayo del MRC (1948): estreptomicina y reposo en cama vs. reposo en cama
en enfermos con TBC pulmonar.
Asignación aleatoria.
107 pacientes: 52 grupo “reposo” y 55 grupo “estreptomicina”
Ensayos clínicos aleatorizados.
 ENSAYO CLÍNICO ECCA
En un estudio que intenta demostrar que el tipo de tratamiento aplicado es la única
causa de las posibles diferencias observadas en los resultados de cada grupo.
El ensayo clínico más sencillo está formado por dos grupos. Los sujetos del grupo
intervención de estudio reciben el ‘tratamiento’ cuyo efecto se desea valorar, mientras
que los sujetos del grupo control no son tratados o pueden recibir un placebo o un
tratamiento estándar: se trata de un ensayo clínico en paralelo.

En los ensayos clínicos se compara el efecto o impacto de dos o más intervenciones

(terapéuticas, preventivas u otras), administradas de forma aleatoria a los diferentes
grupos de estudio y de forma controlada por el equipo investigador (es decir, con la
presencia de un grupo control de comparación concurrente). Son los ensayos clínicos
con grupo control paralelo.

Existe una modalidad de ensayo clínico un tanto distinta: los ensayos clínicos
cruzados (crossover design). En éstos cada sujeto recibe dos o más intervenciones
separados por un período de tiempo de 'lavado' (wash out), comparando los resultados
observados en cada sujeto, que actúa como su propio control.
 ENSAYOS CLÍNICOS
En los ensayos clínicos en general, para poder demostrar o rechazar la eficacia
del tratamiento y poder aportar evidencia sobre una relación causal hay que
partir de grupos de sujetos comparables de manera que la única diferencia
entre ellos sea el tipo de tratamiento aplicado. Para ello es necesario utilizar
las siguientes técnicas para evitar así posibles sesgos o errores sistemáticos:
• Construcción aleatoria de los grupos que hay que tratar: utilizando
técnicas de asignación aleatoria de los pacientes a cada uno de los grupos
de tratamiento.
• Mantenimiento de la comparabilidad durante el ensayo, de manera que la
única diferencia entre los grupos sea el tratamiento asignado.
• Evaluación de los resultados a ciegas (simple, doble o triple ciego).
• Comparación de los resultados entre los grupos de
tratamiento ajustando por posibles factores de confusión.
 TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
1. Ensayos clínicos terapéuticos
• Se suministra un fármaco o aplica procedimiento quirúrgico
para valorar mejoría clínica o supervivencia de pacientes.
Ej. El anturano redujo en 70% muerte súbita post-infarto
• Evalúan nuevos tratamientos (medicamentos o tecnologías)
2. Ensayos clínicos de intervención
• Se interviene antes del desarrollo de enfermedad en
población con riesgos específicos.
Ej.: reducir cualquier factor asociado a enfermedad
coronaria (estatinas para dislipidemias, ejercicio físico)
3. Ensayos clínicos preventivos – profilácticos
• Para valorar eficacia de procedimiento preventivo/
Prevención Primaria
Ej.: Evaluación de una vacuna a nivel individual (BCG)
24
 FASES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
TERAPÉUTICOS

1. FASE I:

Es el primer paso en la investigación del fármaco en

personas
Información de la farmacocinética y farmacodinamia, la
seguridad (tolerancia y reacciones adversas)
En pacientes sanos o enfermos, proporciona pautas para su
administración posterior

2. FASE II:

En pacientes con la enfermedad de interés

Valora la eficacia del producto, efectos benéficos, dosis-
respuesta, método óptimo para su administración

25
 FASES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
3. FASE III:

Son los estudios controlados aleatorios (ECA) propiamente

dichos (Ensayos Clínicos)
Evalúa eficacia relativa y seguridad del tratamiento,
reproduciendo condiciones de uso habitual
Compara con alternativas terapéuticas disponibles o placebo
si no hay
En los grupos se incluyen pacientes que representen a
futuros destinatarios

4. FASE IV:

Se hace una vez que el medicamento es aprobado y

comercializado
Investiga efectos a largo plazo
Es la Farmacovigilacia, y pueden ser estudios no
experimentales 16
 CONFORMACIÓN DE GRUPOS

LA POBLACIÓN EXPERIMENTAL PUEDE OBTENERSE DE:

• Población de una institución (hospital)

• Personas con algún empleo especial

• De esta población escogida se selecciona por aleatorización

individual, al grupo de intervención y al grupo control

• Al grupo de intervención se asigna o retira el factor de

estudio

• En el grupo control: a) no se aplica medida, b) se aplica

placebo, c) se aplica medida habitual, d) diferente esquema
de dosificación del mismo medicamento
27
Se pueden entonces realizar varios grupos
 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

• Sujeto que rechaza participar en el estudio (el paciente

firma consentimiento informado)
• Persona que no coopera con todas las orientaciones
proporcionadas
• Presencia de enfermedad muy atípica
• Existencia de otras enfermedades que pueden hacer
variar los resultados
• Casos con pronóstico poco común aparente
• Casos en el que las pruebas de valoración son poco
confiables (ej.: casos indefinidos de la enfermedad)
• Sujetos en los que se detecta que existe
incompatibilidad o reacción al medicamento
28
 TÉCNICAS PARA CONTROLAR EL SESGO EN
LOS ENSAYOS CLÍNICOS

• Técnicas de ciego para evitar expectativas de los

participantes en el estudio, los investigadores o los que
analizan los resultados
• En el estudio ciego los participantes no saben a que
grupo pertenecen (grupo de intervención o grupo
control). El personal de apoyo que suministra el
medicamento tampoco sabe.
• En el estudio doble ciego, además de lo anterior, el que
determina el efecto (médico) no sabe quien recibe el
principio activo y quien el placebo

29
Pasos en la realización de un
ensayo clínico aleatorizado
Pasos en la realización de un
ensayo clínico aleatorizado

1. Selección de los participantes.

2. Medida de las variables basales.
3. Aleatorización.
4. Aplicación de la intervención.
5. Medida de variables de resultado
6. Análisis de datos.
Selección de los participantes
 Objetivo: seleccionar los pacientes más
adecuados para responder la pregunta de
investigación

Pacientes
diana
Pacientes Criterios de inclusión
elegibles • características clínicas o
Pacientes personales
del estudio • equilibrio entre generabilidad y
validez interna

Criterios de exclusión
• contraindicaciones con el
tratamiento, con el cumplimiento
(aumentar viabilidad del estudio)
Aleatorización
 Aleatorización

Proceso de asignación al azar del

tratamiento a recibir por los
pacientes, configurando dos
grupos:
1. Grupo intervención y
2. Grupo control.
Aleatorización – Asignación al azar
Randomization – Random allocation

Proceso de asignación al azar del tratamiento a recibir

por los pacientes, configurando dos grupos:

– Pacientes que reciben el nuevo tratamiento o

nueva intervención (grupo tratamiento)

– Pacientes que reciben un tratamiento conocido

o placebo (grupo control)
¿Por qué aleatorizamos?

Aleatorizamos para conseguir una distribución

homogénea de los predictores, conocidos o no, de
la variable de resultado (y prevenir sesgos y
confusión).

Si tras la intervención (tratamiento) los

grupos difieren en el resultado (curación) la
única variable explicativa será el tipo de
tratamiento, ya que el resto de variables se
distribuye por igual en ambos grupos.
Tipos de aleatorización
- Aleatorización simple (números aleatorios)
- Aleatorización por bloques
- Aleatorización estratificada

Características de una correcta aleatorización

1. Lista de asignación realmente aleatoria

2. Aleatorización según el protocolo, sin

interferencias
Aplicación de la intervención
• Enmascaramiento
• Placebo
• Cumplimiento
Enmascaramiento

Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento

que el participante recibe en el ensayo

Enmascaramiento

Abierto Simple Doble Triple

ciego ciego ciego
Paciente
Investigador

Analista de datos
Utilidad del enmascaramiento

•Dificulta “cointervenciones” del paciente e

investigadores
• Previene factores de confusión tras la
aleatorización
• Previene sesgos de información (de medida)
en la variable de resultado

pero el enmascaramiento no es siempre posible…

¿Qué intervención hacemos en el grupo
control?

Opción 1: tratamiento habitual aceptado

EFICACIA RELATIVA DEL FÁRMACO

Opción 2: fármaco no activo de aspecto y

características organolépticas similares al
fármaco a evaluar (= placebo)
EFICACIA ABSOLUTA DEL FÁRMACO
Cumplimiento terapéutico

Objetivo: asegurar el cumplimiento

• tratamiento de administración sencilla
• seleccionar participantes motivados
• incluir “períodos de prueba” prealeatorización
• informar de la importancia del cumplimiento
• monitorizarlo analíticamente

 La eficacia del fármaco no se puede demostrar

si el cumplimiento no es satisfactorio
Seguimiento de las cohortes
Seguimiento

Objetivo: evitar pérdidas de participantes

Las pérdidas son frecuentes en:

• ensayos de larga duración
• ensayos con tratamientos crónicos
• ensayos sobre eventos poco frecuentes

Se pueden prevenir pérdidas:

• recoger información para localizar al paciente
• procurar contactos frecuentes
• usar poblaciones “cerradas” (poca movilidad)
Medida de las variables
de resultado
1º: Medida de variables  elegibilidad
Criterios de inclusión y exclusión
2º: Otras medidas para:
– Establecer sujetos a quien generalizar
– Verificar la eficacia de la aleatorización
– descartar que el desenlace esperado al
inicio del estudio
– registrar otros predictores u otras
variables relacionadas

VARIABLES
PACIENTES
Variables de resultado

Características de los participantes adecuadas para

describir la eficacia del fármaco o intervención a evaluar.

Podemos tener:
• variable resultado principal
• variables resultado secundarias

Ej.: EC nuevo hipotensor (vs. fármaco conocido)

• var result principal: TA
• var result secundaria: - morbilidad,
- efectos adversos
Análisis de los datos
Análisis de datos

Similar a un estudio de cohortes

Potenciales problemas:
¿y las pérdidas?, ¿y los cambios de grupo?

1. Análisis “por intención de tratamiento”

2. Análisis “por protocolo”
Análisis “por intención de tratar”
(“aproximación pragmática”)

Analizar los datos con los participantes en el grupo

en que fueron asignados en la aleatorización,
aunque no cumplieran con el tratamiento o
cambiaran de grupo

 Infraestima la eficacia del tratamiento

 Acerca la evaluación a las condiciones habituales
 Preserva los beneficios de la aleatorización
 Análisis “por protocolo”
(“aproximación explicativa o de eficacia”)

Analizar los datos con los participantes cumplidores

y en el grupo en que han acabado el ensayo

 utilidad sólo para conocer la eficacia en pacientes

que no han presentado efectos adversos
 puede conducir a resultados erróneos (por confusión)
 Recordatorio
Medida de la asociación

• Riesgo relativo (RR)

RR = Incid curación fármaco / Incid curación control
– con proporciones de incidencia
– con densidades de incidencia

• Odds ratio (OR)

OR = odds curación fármaco / odds curación control
CURACIÓN

Sí No

TTO ACTIVO a b

PLACEBO c d
pero…

La medida relativa (RR) no informa de la magnitud

del efecto de la intervención

20% / 10%  RR=2

2% / 1%  RR=2

Informa mejor del efecto de la intevención la

diferencia de riesgos:

10% – 20%  DR= - 10%

1% – 2%  DR= - 1%
 Estimación del efecto en los ensayos clínicos

• Incidencia en el grupo de estudio: (Ie)

• Incidencia en el grupo control: (Ic)
• Riesgo relativo: Ie / Ic

• Reducción absoluta del riesgo (RAR): Ic - Ie

• Reducción relativa del riesgo (RRR): (Ic - Ie) / Ic
• Nº personas a tratar para curar (evitar) un caso
(Number Needed to Treat) = NNT= 1 / (Ic - Ie)
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group., Ann
Intern Med 1995;122:561-568
Ensayo clínico que compara la terapia intensiva con insulina
(dosis/necesidad, mayor dosis, mas inyecciones) vs. la terapia
convencional en función del riesgo de desarrollar neuropatía en
pacientes diabéticos (ND), durante 5 años de seguimiento.
 De 248 pacientes en terapia intensiva, 7 desarrollaron ND a los 5
años
 De 291 pacientes en terapia convencional, 28 desarrollaron ND a
los 5 años
Incidencia (%) de episodios de neuropatía en pacientes diabéticos:
– Asignados a tratamiento intensivo: 2,8%
– Asignados a la atención habitual (control): 9,6%
 Reducción Absoluta del Riesgo
RAR= 9,6 - 2,8 = 6,8
El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de
neuropatía en 6,8 puntos de %

 Reducción Relativa del Riesgo

RRR= (9,6 - 2,8) / 9,6 = 71%
El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de
neuropatía en un 71 %

 Número de Pacientes a Tratar

NNT = 1 / RAR = 1 / 0,068 = 14,7
Se necesita tratar a 15 diabéticos para evitar un caso de
neuropatía.
Indicador Resultado Interpretación

RAR El Tx intensivo reduce el riesgo de neuropatía en 6.8 % .

Reducción Absoluta Es decir: por c/100 pacientes en Tx intensiva se evitará
0.068 (6.8 %)
del Riesgo 6.8 casos de neuropatía con respecto a las que se
hubieran producido si se hubiera utilizado la Tx
convencional.

RRR La reducción del riesgo de 0.70 representa una

Reducción Relativa 0.71 (71 %) reducción del 71 % en el riesgo de neuropatía con Tx
del Riesgo intensiva en comparación con la terapia convencional.

RR El riesgo de neuropatía es 3.4 veces mayor en el grupo

0.29 de terapia convencional que en el grupo de terapia
intensiva.

OR Existe un 73% menos de riesgo de neuropatía a los 5

Odds Ratio 0.27 años cuando se utiliza la terapia intensiva en
comparación con la terapia convencional.

NNT Se necesitan tratar con terapia intensiva 15 pacientes

Numero Necesario a 14.7 (15) durante 5 años para evitar una neuropatía
Tratar
Principios éticos
LOS 4 PRINCIPIOS ÉTICOS
Autonomía Reconocimiento y respeto de la capacidad de cada
persona a ser informado y a decidir si desea
participar.

Beneficencia Velar por el bienestar del paciente y que siempre

sea superior el beneficio al riesgo

Justicia Distribución equitativa de los riesgos y beneficios,

sin discriminaciones

No maleficiencia La investigación no debe causar daño (primum non

nocere)
ASPECTOS ÉTICOS
Consentimiento informado
Documento en el que el paciente accede a participar (por
escrito) tras haber recibido suficiente in formacóon sobre
el estudio
Autorización por un CEIC
Los EC (y todos los estudios en humanos) deben ser
revisados y aprobados por el Comité Ético de
Investigación Clínica de la Institución en que se
desarrolla

Privacidad, intimidad, confidencialidad y

anonimato
La declaración CONSORT
Consolidated Standards of Reporting Trials

Es una guía de 22 puntos (y un diagrama de flujo), que

pueden utilizar autores, editores, revisores y lectores
para la redacción de artículos sobre EC y para su
valoración

Disponible en Aula Global

Diagrama de la declaración
CONSORT
PRECISIÓN / SIGNIFICANCIA

• Valor de p < 0.05

• Intervalos de confianza 95% que no

traslape la unidad (el 1)

• Significancia estadística vs. relevancia

clínica