FÁRMACOS UTILIZADOS EN MALARIA

(ANTIPALÚDICOS)

Sara Lucia Chavarro C.

María Juliana Ruiz S.
Juan Pablo Bonell S.
Anderson Trujillo C

www.usco.edu.co
«Vigilada Mineducación»
 Paludismo

Vector: Género:
Anofheles plasmodium spp.

Intraeritrocítico
 Malaria
Especies que infectan al ser humano
P. Falciparum P. Vivax P. Malariae P. Ovale P. Knowlesi
Epidemiología
 Ciclo de vida

-Abarca en promedio 10 a 14
- Vectorial
días, tiempo en cual el ocurre el
- Inoculación directa ciclo pre-eritrocítico en el
hígado.
- Transmisión vertical
- Periodo de incubación mala
adquirida a través de transfusión
es de 48 72 horas.
Ciclo de vida
 Cuadro Clínico
Plasmodium Vivax: Fiebre terciaria
Cefalea, nauseas y vómitos, ESPECIE DE
Plasmodium Malariae: Fiebre cuartanas maligna
PLASMODIUM
mialgias escalofríos. Plasmodium Falciparum: Muerte

Fiebre (>39) y sudoración

repetida cada 24, 48 ó 72
horas, según la especie de
Plasmodium
CARACTERISTICAS
CLINICAS

ESTADO NUMERO
INMUNE
DEL
DE
HOSPEDERO PARASITOS
 Cuadro Clínico
- Acidosis
-Evolución
Signos metabólica debilidad extrema,
delneurológicos:
los síntomas:
- Anemia
alteración
Primeros Síntomas: severa y psicosis.
de la conciencia
- Signos- Hipoglicemia
Dolor de
pulmonares:
cabeza signos de dificultad
- Fallataquipnea.
respiratoria,
- Debilidad renal aguda
- Edema agudo
- Variaciones
Fatiga del pulmón
extremas de la temperatura:
Hiperpirexia,
- Dolor dehipotermia
articulaciones y músculos
Tratamiento
- Trastornos
Malestar  letalidad
GI:abdominal
vomito y diarrea15a repetición.
– 20%, si no se
30trata
mincasi
- Deshidratación siempre
seguidos: esintenso
grave:frio fatal.capilar
llenado y progresivo,
lento
Clasificación - Signos
escalofríos,
en piel yseguido
mucosas: deSangrado
temblor espontáneo
- Signos
incontrolable.
hepáticos y renales: Orina oscura,
hematuria
6 a 8 horasydespués:
hemoglobinuria, ictericia.
- Signos
Periodo parasitológicos:
febril Hiperparasitemia,
esquizontemia.
- Temperatura >38 grados
- Signos
Sudoración
gestantes:
profusasangrado vaginal, dolor
Malaria con signos de
Malaria no complicada Malaria complicada pélvico
- Temperatura
o abdominal baja a 36.8 grados
peligro
El
Después
feto deno 8 se
horasmueve, signos de toxemia o
preclamsia,
- Periodosignos
asintomático
de parto prematuro

Sin signos de severidad o Presenta signos clínicos Hallazgos clínicos y de

evidencia de disfunción que indiquen riesgo de laboratorios que indican
de un órgano vital. complicación. complicaciones.
 Complicaciones
Paludismo Plasmodium
cerebral Falciparum

Fiebre de aguas Orina rojo oscuro o

negras negro

Síndrome Nefropatía con edema

Nefrótico y proteinuria
Síndrome de
esplenomegalia IgM, Linfocitosis
tropical
 Diagnóstico

Criterios Clínicos Criterios epidemiológicos Criterios de Laboratorio

•Historia de episodio malárico en el ultimo
mes.
•Fiebre actual o reciente (menos de una
semana)
•Cefalea, síntomas GI, mialgias, artralgias,
nausea y vomito.
•Anemia
•Esplenomegalia
•Evidencia de manifestaciones severas y
complicaciones por P Falciparum.
•Antecedente de exposición, en los
últimos 15 días, en áreas con trasmisión
activa de la enfermedad
•Nexo epidemiológico (tiempo y lugar)
con personas que hayan sufrido malaria.
•Antecedentes de hospitalización y
transfusión sanguínea.
•Antecedentes de medicación
antimalárica en las ultimas cuatro
semanas.
•Dx por microscopia: examen de gota
gruesa o de extendido de sangre
periférica. Técnicas
inmunocromatográficas.
•PRD (pruebas rápidas de dx): dispositivos
que detectan antígenos de los parásitos,
en una pequeña cantidad de sangre. El
resultado se obtiene de 5 a 20 min.
 CLASIFICACIÓN FÁRMACOS
ANTIPALÚICOS

Antipalúdicos

1ra 2da 3ra

Generación Generación Generación

Artemisininas Atovacuona/
Primaquina
Cloroquina Proguanilo
Mefloquina
Quinina/quinidina
Primetanida
Sulfadoxina
Tetraciclina

Derivada del qing hao (artemisia annua ).
Historia
Año 340 a. c. los chinos lo usaban como
remedio para los accesos de fiebre.
1596 lo recomendaban para aliviar los
síntomas del paludismo.
En 1972 científicos chinos identificaron el
principal componente antipalúdico que
denominaron qinghaosu, conocido ahora
como Artemisinina.
Principales derivados:
- Dihidroartemisinina
- Artemeter
- Artesunato
Artemisininas y
Derivados
- Escisión reductora del puente de VO (semisintéticas dihidroartemisinina,
Parámetros
Farmacocinéticos
Mecanismo de acción
peróxido por el hem-hierro reducida, artesunato y artemeter)
que se produce en el interior de la IM (artesunato y artemeter)
microvacuola digestiva muy ácida (DV) IV (Artesunato)
del parasito conforme digiere la
Vía Rectal (Artesunato)  en países
hemoglobina. tropicales es donde mas s eusa y hay
- Actividad gametocitocida, lo cual reportes de que han salvado vidas.
lleva a una disminución de la Biodisponibilidad por Via rectal varia
- Indicación Clínica: mucho de un individuo a otro.
transmisión del plasmodio palúdico.
• Paludismo grave por P. Falciparum Biodisponibilidad: VO < 30%.
• Paludismo por P. vivax resistente a cloroquina Tmáx: IM 2 a 6 horas
(Artemeter con lumefantrina) pero no tiene CHO: 43 – 82%
autorización por la FDA actualmente T ½: 1 a 2 h
• Artesunato IV  paludismo grave Metabolismo: CYP 2B6 y 3A4
PD: No se han observado interacciones
toxicas entre las Artemisininas y sus
fármacos homólogos.
 Artemisininas y
Derivados
Los esquemas actuales de tratamiento combinado son:
Artemeter – Lumefantrina
Artesunato – Mefloquina
Artesunato – Amodiaquina
Artesunato – Sulfadoxina – Pirimetamina
Dihidroartemisinina – Piperaquina
Artesunato – Pironaridina (fase III)

- Lumefantrina: eficaces para el tratamiento de paludismo no
complicado y es la que se utiliza en forma más generalizada como
antipalúdico de primera opción en todos los países de África.
- Amodiaquina: congénere de la cloroquina que ya no se recomiendo en
eeuu para la quimioprofilaxis del paludismo por p. falciparum debido a
su toxicidad (hepática y agranulositosis).
- Piperaquina: compuesto bisoquinolínico potente y bien tolerado, cuya
estructura guarda relación con la cloroquina, se convirtió en el principal
antipalúdico en china durante 1970 y 1980 en rta a las tasas creciente de
resistencia a la cloroquina.
- Pironaridna: antipalúdico cuya estructura guarda relación con la
amodiaquina, fue descubierta por los chinos en 1970.
 Atovacuona
• Se creóde
Mecanismo en acción
base a la actividad antiprotozoaria de las Parámetros
hidroxinaftoquinonas
Actividad selectiva sobre farmacocinéticos
el complejo bc1 del • Absorción: lenta
citocromo mitocondrial errática y
• Derivado sintético promisorio. Actividad potente contra especies de variable
Resistencia
Plasmodium, Pneumocystis Jiroveci y Toxoplasma Gondii.
Polimorfismos de un • CHO: 99%
solo nucleótido en el • Circulación
gen del cit b Genoma enterohepática
mitocondrial • Excreción: Heces
• En EEUU se dispone de una combinación fija de atovacuona con 94% sin cambios
clorhidrato de
• V ½: 2-3 días
 Efectos Precauciones y
Usos terapéuticos contraindicaciones
secundarios
• Paludismo no • Dolor abdominal • Niños
complicado • Nauseas • Embarazadas
• P. Falciparum • Vomito • Madres lactantes
Etapa • Diarrea
hemática asexual
• Cefalea
y hepática
• Exantema
 Diaminopirimidinas
Mecanismo de acción
Reacciones adversas Inhiben la biosíntesis de
1. Dosis por si solas folato por P.Falciparum
producen toxicidad Sinergia antipalúdica
mínima. notable entre las
-Con base en su analogía
Usos terapéuticossulfonamidas y el
2. Dosis excesivasestructural proguanilo
-Esquizontes hemáticos de
anemia megaloblástica se identifica P.
proguanilo. Se
Falciparum
comercializa la
Pirimetamina
-Tratamiento preventivopirimetamina
e +
intermitente del paludismoSulfadoxina.
durante el embarazo y
tratamiento intermitente en
los lactantes.
Absorción: Lenta pero
completa.
Tmax: 2 a 6 horas. CHO: 90%

Excreción: Varios
metabolitos de la
V ½: : 85 a 100 horas. pirimetamina aparecen en
la orina y en la leche de las
madres en lactación
 Proguanilo
Nombre corriente de la cloroguanida, derivado de
biguanida que surgió en 1945.

Actividad antipalúdica  inhibidor selectivo de

dihidrofolato reductasa-timidilato sintetasa bifuncional.

Guarda una relación estructural con la pirimetamina.

 Efectos adversos
Dosis adecuadas: Nauseas y diarreas
esporádicas
Dosis elevadas: vómito, dolor
abdominal, diarrea, hematuria y
aparición transitoria de células
Mecanismo de acción epiteliales y cilindricas en la orina
Farmacocinética Usos terapéuticos
Inhibe en forma selectiva la
dihidrofolato-reductasa-
timidilato sintetasa Absorción: Lenta pero Puede proteger contra cepas
bifuncional de los plasmodios adecuada de P. falciparum resistentes a
sensibles e inhibe la síntesis la cloroquina y a la
Tmax: 5 h
de DNA y produce combinación primetamina-
agotamiento de los V ½: 180-200 h sulfadoxina.
cofactores del folato.
 Quinolinas
• Un átomo de cloro adherido a la posición 7 del anillo
de quinolina confiere la actividad antipalúdica más Hace casi
potente tanto en el paludismo aviar como en el 400
Cloroquina humano. años!!!

• La Hidroxicloroquina en vez del N-Etil de la cloroquina

tiene B-Hidroxilato, es equivalente en esencia a la
Quinina,
cloroquina contra el paludismo por P.Falciparum. Este amodiaquina,
análogo es preferible la cloroquina para tratar la artritis mefloquina.
Hidroxicloroquina reumatoide leve y el LES
 Resistencia
-GEN POLIMOFRO PFCRT
-Mecanismo de salida
Parámetros
farmacocinéticos
Absorción: Tubo
digestivo, intramuscular,
Mecanismo de acción subcutáneo
Interfieren en la desintoxicación del hem y
CHO: 60%
esta a su vez en la la lesión oxidativa de las
membranas, proteasas digestivas u otras Excreción: Renal
biomoléculas decisivas.
SULFONAMIDAS Y SULFONAS
Sulfadoxina
Dapsona
Análogas de ácido p-aminobenzoico
Acción lenta→ Vida media: 100-230h
Inhibición competitiva de la dihidropteroato sintasa de
Plasmodium.

Esquizonticidas hemáticos
Más actividad contra P. falciparum
Aumento la acción antipalúdica con un inhibidor de la
dihidrofolato reductasa.

Sulfadoxina + Pirimetamina
Dapsona + Clorpoguanil
 Resistencia farmacológica
Mutaciones puntuales en el gen de la
dihidropteroato sintasa
Sustitución Ala437Gli.

Fracaso del tratamiento con la combinación

sulfadoxina-pirimetamina.

Falta de antifolatos nuevos eficaces contra las

cepas resistentes a los fármacos
Antipalúdicos para prevención o tratamiento seguirá disminuyendo

• Derivados en un principio de Streptomyces
Tetraciclina y doxiciclina
Mecanismo de muerte tardía al inhibir la
traducción de proteína en el plásmido del
parasito.
Mecanismo de acción lento
Aumento de eficacia
No se utilizan en clínica para eliminar la infección en etapa hepática.
TETRACICLINAS Y OTROS
ANTIBIÓTICOS
•Esquizonticidas hemáticos de acción prolongada
• Quimioprofilaxis a corto plazo en zonas donde existe paludismo resistente a la
cloroquina y a la mefloquina.
•Muerte de la progenie de los parásitos
•Inicio lento de la actividad antipalúdica.
•No son eficaces como compuestos únicos para el tratamiento del paludismo.
•Complemento de la quinina, la quinidina o el artesunato
•Solo se pueden utilizar para tratar el paludismo por P. falciparum no
complicado o grave.
 Azitromicina también despliega
• No administrar actividad antipalúdica a través de un
Efectos adversos tetraciclinas a mecanismo de muerte tardía similar y
sobre los huesos y los embarazadas o a
es objeto de estudios adicionales,
dientes niños <8 años de
edad (Clindamicina). segura en niños pequeños y
embarazadas

Reacciones de • Obligan a
fotosensibilidad o las suspender el
superinfecciones tratamiento o la
provocadas por los quimioprofilaxis
fármacos con tetraciclinas.
PRINCIPIOS Y LINEAMIENTOS
PARA LA PROFILAXIS Y
TRATAMIENTO
FARMACOLÓGICO DEL
PALUDISMO
Dificultad prevención farmacológica por P. falciparum

• Resistencia Los fármacos no

reemplazan medidas
Estudios genéticos →sencillas
cepas de P. falciparum en zonas
y económicas
endémicas para prevenir el
paludismo
• Muchos clones de parásitos con diferentes fenotipos de resistencia
farmacológica

Fármacos con una semivida larga por lo general tienen

más posibilidades de selección para la resistencia
 Profilaxis del paludismo
Fármacos principales: Otras opciones disponibles
• Atovacuona-proguanilo y doxiciclina son:
y mefloquina. • Cloroquina o hidroxicloroquina y
primaquina
Estrategia para el tratamiento del
paludismo
 • Cloroquina [Sensibles]
• Quinina (P. vivax) o combinado con clindamicina (P. falciparum)
EMBARAZO [Resistentes]
• P. vivax o P. ovale → bajo quimioprofilaxis con cloroquina hasta el
(Antipalúdicos parto
intravenosos) • Después del parto → primaquina (G6PD)
• Lactancia → cloroquina o hidroxicloroquina

• La tetraciclina y la doxiciclina
NO INDICADO EN • Atovacuona-proguanilo
• Mefloquina
NIÑOS <8 AÑOS Y • Artemeter-lumefantrina
EMBARAZO • Tetraciclina
• Doxiciclina
Nuevos blancos,
nuevos fármacos
 Dos blancos • Dihidrofolato reductasa
farmacológicos
antipalúdicos validados • Complejo de citocromo bc1

Incrementar la longevidad útil de los fármacos antipalúdicos a través de tratamientos combinados

Desarrollo e investigación
Compuestos derivados de antipalúdicos conocidos Fármacos desarrollados con anterioridad para otros
Inhibidores de nuevos blancos
(modificación de su estructura química) microorganismos infecciosos o enfermedades

Proyectos de secuenciación del genoma de las diferentes especies de Plasmodium y el hospedador humano.

Fosmidomici
TE3
• Profármaco de un compuesto bis-
amonio
• Actúa sobre el metabolismo de los
fosfolípidos a través de la inhibición de
la síntesis de fosfaditilcolina de novo,
en combinación con una actividad
putativa sobre la desintoxicación del
hem.
• Actividad antipalúdica in vivo potente
en el modelo de primate Aotus
• No muestra reacción cruzada in vitro
con antipalúdicos conocidos.
na
• Inhibe a la 1-desoxi-d-xilulosa-5-fosfato
reducto isomerasa en la vía de la
síntesis de isoprenoide independiente
de mevalonato en el apicoplasto
• Apicoplasto → organelo parasito
especializado, importante para la
biosíntesis de lípidos y hem
• Fármaco antibacteriano, eficacia en
combinación con la clindamicina o la
azitromicina contra el paludismo por P.
falciparum.
 Nuevos blancos farmacológicos
Dihidro-orotato Purina nucleosido Adenosina desaminasa
deshidrogenasa fosforilasa • Regulación de las reservas
• Interviene en la síntesis de • Síntesis de nucleótido de nucleosido intracelulares
pirimidina

Proteasas similares a la Falcipainas Histona desacetilasa

subtilisina • Proteólisis de hemoglobina • Replicación de DNA
• Salida de los eritrocitos

Proteína cinasa Biosíntesis de ácidos

• Transducción de señal grasos
• Síntesis de lípidos del
apicoplasto