Histamine Antagonists for Treatment of Peripheral Vertigo:

A Meta-Analysis

Oleh : Fathya Auliannisa 1710211066

Pembimbing : dr. Nurtakdir Setiawan Sp.S

Fakultas Kedokteran UPN Veteran Jakarta

Kepaniteraan Klinik Departemen Neurologi
RSUD Ambarawa Jawa Tengah
 Abstrak
Tujuan

• Mengevaluasi efektivitas antagonis histamin dalam penatalaksanaan vertigo dibandingkan

tingkat kesembuhan dengan kelompok kontrol yang tidak diobati.

Materi & Metode

• Uji acak terkontrol yang membandingkan masing-masing jenis antihistamin terhadap

kelompok kontrol yang tidak diobati dalam penatalaksanaan vertigo
• Model Random effects diterapkan untuk mengestimasikan nilai odd rasio (OR) dan interval
kepercayaan 95% (IK) dengan menggunakan perangkat lunak Review Manager. Evaluasi
bias publikasi dilakukan dengan uji Egger dan plot funnel Begg.

Hasil

• Kami mengidentifikasi 13 sitasi yang memenuhi persyaratan. OR kelompok adalah 5.370, IK

95% (3.263 – 8.839) dan I2= 56.0%, dengan tidak adanya bukti bias publikasi yang jelas.

Kesimpulan

• Hasil dari penelitian kami memberikan klarifikasi efektivitas penggunaan antagonis histamin
dibandingkan dengan plasebo dalam pengendalian vertigo perifer.
Pendahuluan

Vertigo secara umum digambarkan sebagai sensasi disorientasi pada

ruang yang disertai atau dengan halusinasi pergerakan yang berkaitan
dengan diri sendiri (vertigo subjektif) atau terhadap lingkungan
(vertigo objektif).
Penyebab utama kondisi ini berkaitan dengan asalnya yaitu pada
sistem saraf perifer atau sentral

Etiologi (paling sering) dari vertigo perifer, seperti

Benign Proxysmal Positional Vertigo (BPPV), biasanya berasal dari gangguan
pada telinga dalam yang melibatkan struktur labirin atau nervus vestibularis.
 Gangguan keseimbangan serta vertigo posisional dan instabilitas sistematik
menimbulkan efek yang tidak diharapkan terhadap kualitas hidup pasien.
Pasien dengan vertigo berisiko untuk jatuh berulang, dengan subsequent injury.

Penting untuk mengurangi frekuensi, keparahan, dan durasi dari serangan vertigo

Terapi Simptomatik
 Terapi Antihistamin

• Suatu golongan farmakologi yang bekerja sebagai vestibular suppressants.

• Pengaruh supresif terhadap pusat muntah untuk meredakan mual muntah
yang disebabkan motion sickness akut

Mekanisme farmakologi dari obat ini belum diketahui secara pasti; membuat kontribusi
penting terhadap perubahan kadar neurotransmiter yang terlibat dalam transmisi dari
impuls neuron vestibular primer ke sekunder dan menjaga tonus di nukleus vestibularis
Penatalaksanaan vertigo berupa terapi nonfarmakologi
seperti beberapa manuver posisi, dan farmakologi
dilakukan dengan menggunakan obat-obat antihistamin.

Untuk menggabungkan bukti ilmiah yang

memperlihatkan efektivitas beberapa antagonis histamin
untuk mengobati vertigo.

Diperlukan metaanalisis

Metaanalisis merupakan sebuah tindakan statistik

sistematik yang menggabungkan dan memperjelas
sejumlah besar data dari serangkaian penelitian tertentu
terhadap subjek spesifik.
 Bahan dan Metode

Strategi Pencarian
Database elektronik berikut:
the Excerpta Medica Database
(EMBASE), Medical Literature Analysis
and Retrieval System Online
(MEDLINE), Cochrane Central Register
of Controled Trials (CENTRAL),
Cumulative index to Nursing and Allied
Health Literature (CINAHL), Latin
American and Caribbean Health
Sciences Literature (LILACS), Allied and
Complementary Medicine Database
(AMED), Web of Science,
Clinicaltrials.gov, dan google.
Pencarian manual  untuk referensi
artikel-artikel yang didapat untuk inklusi
yang memungkinkan, dan hubungan uji
klinis.
Pencarian : “vertigo, dizz, benign paroxysmal positional
vertigo, idiopathic vestibulopathy, acute vestibular attack,
histamin h1 antagonist, histamin h3 antagonist, histamin
antagonist, anti histamine, histamin analogue, antivertigo
drug, meta analysis, randomized controlled trial”
Kriteria Seleksi
Kriteria inklusi
• Memeriksa semua judul dan abstrak dan mengidentifikasi penelitian yang
tampaknya paling membahas tema tinjauan
• Memasukkan penelitian prospektif klinis terkontrol acak yang membandingkan
antihistamin tunggal dibandingkan dengan plasebo atau kontrol yang tidak
diberikan perlakuan.
• Hasil uji terakhir diukur menurut frekuensi dan tingkat keparahan vertigo dan
proporsi pasien yang memperlihatkan perbaikan dengan intervensi.

Kriteria eksklusi
• Mengeksklusikan penelitian dengan penyebab utama vertigo yang berkaitan
dengan trauma kepala, otitis media kronik, migrain, multiple sclerosis, dan
tumor.
Metodologi Penelitian

Pengumpulan Data

• Melakukan skrining terhadap sitasi (judul, abstrak, dan kata kunci) untuk
kelayakan dan ketertarikan data dari uji klinis yang diikutsertakan
• Abstrak dinilai berdasarkan relevan, dan teks lengkap didapatkan dari
artikel yang sesuai.

Analisis Statistik

• Analisis statistik individu dan kelompok sebagai odd rasio (OR) dengan
interval kepercayaan 95% (IK).
• Ukuran outcome penelitian ini adalah dikotom.
• Heterogenitas penelitian diteliti dengan menggunakan statistik I2 dan nilai
P dari uji X2, dengan angka sebesar lebih dari 75% menunjukkan
heterogenisitas yang cukup besar, dan nilai yang lebih besar
memperlihatkan heterogenitas yang meningkat.
• Dalam kasus-kasus heterogenitas yang tidak signifikan, OR untuk hasil
kelompok dihitung dengan cara model fixed-effect Mantel-Haenszel.
Analisis Statistik

• Selain itu, estimasi efek kelompok dilakukan dengan menggunakan

efek random menurut metode DerSimonian dan Laird, yang cenderung
memberikan IK 95% yang lebih besar.
• Publikasi yang berpotensi bias dinilai dengan Begg’s funnel plot,
dimana nilai Standard Error (SE) dari logarithm (log) setiap penelitian
yang direncanakan berkebalikan dengan lognya (OR); asimetrisitas
menunjukkan terjadi bias publikasi.
• Asimterisasi dari plot funnel dinilai melalui metode regresi linier dari
Egger’s test. Semua pengujian dilakukan 2 sisi, dan secara statistik
nilai p < 0,05 dianggap siginifikan.

Analisis Data

• Software Review Manager (Revman, versi 5.0.18 untuk Macintosh,

2008; The Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark).
 Hasil Penelitian

HASIL PENCARIAN KEPUSTAKAAN

• Sejumlah 89 referensi diperoleh dari

pencarian yang dilakukan pada Maret 2015.
• Menurut gambar 1, sebanyak 13 penelitian
yang berpotensi dianggap memenuhi
persyaratan sebagai inklusi untuk tinjauan ini.
• Diantara penelitian-penelitian yang
dimasukkan, yang semuanya dipublikasikan
dari 1977 hingga 2006, tujuh artikel
dipublikasikan dalam bahasa Inggris, dan
penelitian lainnya dipublikasikan dalam
bahasa Polandia, Perancis, Belanda, Italia, Gambar 1. Diagram alur artikel yang diskrining
dan Jerman (Tabel 1). dalam metaanalisis; RCT: uji klinis terkontrol acak
Karakteristik Penelitian yang di Masukan
 Efek Intervensi

• Pada semua uji klinis, perubahan pada vertigo diidentifikasi menurut frekuensi
dan/atau tingkat keparahan gejala.
• Gejala klinis digambarkan sebagai “sembuh” atau “persisten” atau “membaik”
atau “tidak membaik”.
• Secara umum, 307 pasien memperlihatkan hasil yang “membaik” pada kelompok
yang diobati dengan beberapa antihistamin, dan 136 pasien mengalami outcome
ini dalam penelitian kontrol.
• Semua penelitian kecuali tiga uji klinis memperlihatkan pasien-pasien yang
diobati mengalami perbaikan yang substansial secara statistik dibandingkan
dengan kontrol.
 Hasil Penelitian

EFEK INTERVENSI

• Analisis kelompok terhadap data

menghasilkan OR sebesar 5.370
(3.263 – 8.839) yang mendukung
penatalaksanaan.

• Gambar 2 memperlihatkan hasil

estimasi kelompok untuk 13 uji
klinis.

Gambar 2 Perbandingan antihistamin berbanding plasebo/kontrol.

IK: interval kepercayaan
 Hasil Penelitian
EFEK INTERVENSI

• Diantara semua artikel,

delapan penelitian
melaporkan kemanjuran
pengobatan dengan
betahistin dibandingkan
dengan plasebo.

• Metaanalisis yang dilakukan

terhadap penelitian ini
menghitung OR dengan
mendukung penatalaksaan
betahistin sesuai dengan 3.337 Gambar 3 Perbandingan betahistin berbanding plasebo/kontrol.
pada IK 95% antara 2.346 dan IK: interval kepercayaan
4.747 (gambar 3).
 BIAS PUBLIKASI

• Bias publikasi diantara penelitian-penelitian yang memenuhi

persyaratan diperiksa melalui uji plot funnel Begg dan uji regresi Egger
• Bias hanya ditemukan pada uji Egger (p = 0.02) sebelum
dihilangkannya satu uji klinis
• Setelah penghapusan penelitian ini, heterogenisitas menurun sebesar
29.6% (I2 = 40.36, P =0.07).
• Kami kemudian menaksir lagi bias publikasi dan menemukan bahwa
tidak terdapat bias (p = 0.073).
• Plot funnel Begg memiliki distribusi yang relatif simetris (asimetrisitas
menunjukkan terjadi bias publikasi)
 PEMBAHASAN

Obat yang memperlihatkan aktivitas supresi vestibularis dan aktivitas antiemetik

dikenal sebagai metode utama untuk manajemen vertigo.

• Mengurangi nistagmus yang disebab

Supresan vestibularis yang kan oleh ketidakseimbangan
tradisional mencakup tiga vestibularis
kelas utama: • Mencegah motion sickness dan
• antagonis histamin, mengurangi keparahan dari
• agen antikolinergik, dan gejala-gejalanya
• Penatalaksanaan pada gejala-gejala
• analog benzodiazepin.
yang terkait seperti mual, muntah,
dan kecemasan
Pembahasan

Antagonis reseptor histamin H1 merupakan pilihan

terapeutik untuk pencegahan dan penatalaksanaan gejala vertigo
sentral.
Beberapa obat seperti cinnarizine, difenhidramin, dimenhidrinat,
meclizine, astemizole, dan promethazine

Meng-inhibisi transduksi sinyal melalui neurotransmisi histamin

ergik dari nukleus vestibularis ke pusat muntah
Pembahasan
Flunarizin (antagonis histamin H1)

• Agen yang efektif dalam mengobati

• vertigo sentral atau perifer.

Betahistin (antagonis histamin H3)

• Meningkatkan sirkulasi darah telinga dalam, dan aktivitas

vasodilatornya memperbaiki fungsi vestibularis
• Mempengaruhi pelepasan histamin melalui inhibisi dari
umpan balik negative sehingga mempermudah
neurotransmisi histaminergik otak.
• Beberapa kekuatan dan keterbatasan ulasan ini membutuhkan pertimbangan.

1. Digunakan pertanyaan klinis dan melakukan pencarian inklusif terhadap

beberapa database online dan bagian yang menjadi referensi dari penelitian yang
relevan.
2. Tidak diterapkan batasan bahasa, dan kami menggunakan istilah pencarian yang lebih
luas untuk menghindari membuat pertanyaan terlalu spesifik agar menjadi cukup
sensitif.
3. Kami hanya memasukkan uji klinis RCT untuk mengurangi bias seleksi.
4. Total estimasi I2 yang dihitung dalam metaanalisis ini dianggap sedang. Hal ini
mungkin disebabkan oleh heterogenitas relatif diantara beberapa penelitian. Selain
itu, ukuran total penelitian terbilang kecil, dan data dari uji klinis yang dimasukkan
tampak relatif berbeda dan tidak adekuat untuk melakukan analisis subkelompok yang
komprehensif.
 Keterbatasan Penelitian

• Dalam metaanalisis ini, memperlihatkan terdapat bukti untuk

mendukung efisiensi beberapa kategori antagonis histamin dibandingkan dengan
plasebo.
• Namun, tidak terdapat bukti yang kuat bahwa beberapa antagonis histamin
memberikan perbaikan gejala jangka panjang.
• Dan juga, terdapat bukti yang tidak memadai mengenai perbandingan agen-agen
ini dengan terapi farmasi lain atau metode pembedahan untuk vertigo perifer.

• Meskipun telah terdapat sifat yang berpengaruh dari analisis kelompok, kami harus
menyadari beberapa kemungkinan perancu.
• Pengelompokan hasil dari populasi yang heterogen (dengan etiologi vertigo yang
beragam) kemungkinan sebagai perancu.
 Kesimpulan
Penatalaksanaan farmakologi vertigo bersifat rumit dan jarang tidak
memuaskan.

Dengan demikian, meskipun kita dapat menggunakan serangkaian

metode medis untuk terapi simptomatik, efek samping harus
dipertimbangkan.

Kepuasan pasien, pemulihan persisten, efek samping, dan interaksi

modalitas terapeutik ini dengan intervensi lain harus
dipertimbangkan.
Critical Appraisal
Critical Appraisal
Critical Appraisal
THANK YOUUUUUUU~