AGONISTAS ADRENÉRGICOS

DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
• Agentes dessa classe podem ser agrupados pelo modo de
ação e os receptores que afetam

• Modo direto – noradrenalina e adrenalina interagem

diretamente ativando os receptores

• Modo indireto – ações dependem da liberação de

catecolaminas endógenas

• (1) liberação das catecolaminas armazenadas nas terminações

nervosas adrenérgicas (anfetamina)
• (2) inibição da recaptação de catecolaminas já liberadas
(cocaína)
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
• 1948 – Raymond Ahlquist observou que existiam 2
receptores das catecolaminas

• Classificou os receptores em alfa e beta

• Baseado em uma série de potência aos agonistas

• Alfa – adrenalina ≥ noradrenalina >> isoproterenol

• Beta – isoproterenol > adrenalina ≥ noradrenalina
SELETIVIDADE DOS RECEPTORES
• Noradrenalina ativa
preferencialmente β1

• Em concentrações mais
elevadas outras classes
de receptores podem
interagir com a droga

• Subclassificação
numérica só é
importante para drogas
seletivas
MECANISMOS DE AÇÃO
• Efeitos mediados por
receptores de superfície
celular

• Acoplados a proteína G
efetoras

• Atividades são reguladas

por esses receptores

• Proteínas G classificadas
nas subunidades α
distintas
MECANISMOS DE AÇÃO
• Proteínas G de importância para função dos receptores
adrenérgicos incluem:

• Gs – estimuladora da adenilil ciclase

• Gi – inibidora da adenilil ciclase
• Gq – acopla subunidade alfa a fosfolipase C

• Ativação dos receptores – dissociação do GDP da subunidade

alfa – GTP se liga a subunidade – separação da subunidade –
regula atividade do efetor

• Efetores – adenilil ciclase, GMPc fosfodiesterase, fosfolipase C

e canais iônicos
RECEPTORES α1
• Mecanismo de ação não tão bem definido como para os
receptores beta

• Células musculares lisas – leva ao influxo de cálcio

através da membrana

• Ativação dos α1 determina a decomposição dos

polifosfoinositídios em inositol e diacilglicerol

• Inositol promove liberação do Ca²+, com aumento na

concentração citoplasmática de Ca²+ com ativação de
proteínas cinases cálcio-dependentes
RECEPTORES α1
RECEPTORES α1
• Adicionar e remover
grupos fosfato é um
mecanismo fisiológico
importante na regulação
de proteínas intracelulares

• Cinases são enzimas que

adicionam grupos fosfato

• PKC envolvida em
transdução de sinais

• Acrescenta fosfato do ATP

a proteínas substrato
RECEPTORES α2
• Inibem atividade da adenilil ciclase e produzem redução dos níveis
de AMPc

• Agonistas dos receptores α2 causam agregação plaquetária

• Ativação da Gi

• Duas possibilidades para inibição da adenilil ciclase:

• (1) subunidades beta-gama livres de Gi combinam-se com Gs livre
inibindo-a
• (2) subunidade alfa de Gi inibe diretamente a atividade de adenilil
ciclase

• Alguns efeitos dos α2 independem de inibir adenilil ciclase; ativação

de canais de potássio e fechamento de canais de cálcio
RECEPTORES Beta
• Ativação dos 3 tipos (β1, β2, β3) leva ativação da adenilil
ciclase e aumento de AMPc

• Ativação da unidade Gs – AMPc constitui o segundo

mensageiro de ativação dos receptores β

• Ativação dos receptores β pode ativar os canais de cálcio

sensíveis a voltagem no coração

• Também promove relaxamento dos músculos lisos

β-adrenérgico α2-adrenérgico
RECEPTORES DE DOPAMINA
• Receptor D1 – associado a estimulação da adenilil
ciclase

• Relaxamento do músculo liso induzido por D1 se deve

ao acúmulo de AMPc

• No músculo liso dos leitos vasculares (local onde a

Dopamina atua como vasodilatador)

• Receptores D2 inibem atividade da adenilil ciclase

FARMACOCINÉTICA DAS DROGAS
SIMPATICOMIMÉTICAS
• Composto original da onde se originam as drogas
simpaticomiméticas – FENILETILAMINA

• Podem ocorrer substituições no anel benzeno, nos

carbonos α ou β e no grupo amino terminal

• Grupos –OH nas posições 3 e 4 produz drogas

simpaticomiméticas conhecidas como catecolaminas

• Modificações alteram a afinidade pelos receptores α e β

FARMACOCINÉTICA DAS DROGAS
SIMPATICOMIMÉTICAS
FARMACOCINÉTICA DAS DROGAS
SIMPATICOMIMÉTICAS
• Substituição do grupo amino – aumento de tamanho dos
substituintes alquil no grupo amino

• Aumenta atividade dos receptores β

• Metil na molécula de noradrenalina, produz

adrenalina

• Intensifica atividade nos receptores β2

em geral exigem agonistas com grande
grupo substituinte

• Isopropil aumenta mais atividade β

FARMACOCINÉTICA DAS DROGAS
SIMPATICOMIMÉTICAS
• Substituição do anel benzeno – atividade α e β máxima é
encontrada nas catecolaminas

• Possuem –OH nas posições 3 e 4

• Ausência no carbono 3 de –OH pode reduzir a potência

das drogas

• Fenilefrina é muito menos potente que a adrenalina

FARMACOCINÉTICA DAS DROGAS
SIMPATICOMIMÉTICAS
FARMACOCINÉTICA DAS DROGAS
SIMPATICOMIMÉTICAS
• Catecolaminas inativadas
pela catecol-O-
metiltransferase (COMT)

• Enzima do trato digestivo

e fígado

• Ausência de um ou ambos
–OH aumentam a
disponibilidade

• Após administração oral;

prolongando a ação
FARMACOCINÉTICA DAS DROGAS
SIMPATICOMIMÉTICAS
• Substituição no carbono alfa –
bloqueiam inativação pela MAO

• Prolongando ação das drogas

• Particularmente das não-

catecolaminas (efedrina e
anfetamina)

• Também denominados
fenilisopropilaminas (alfa-metil)

• Maior capacidade de deslocar

as catecolaminas do
armazenamento
FARMACOCINÉTICA DAS DROGAS
SIMPATICOMIMÉTICAS
• Substituição no carbono
beta – agonistas de ação
direta possuem grupo –OH

• Não ocorre com a

dopamina

• Pode ser importante para

armazenamento de
aminas
simpaticomiméticas

• Nas vesículas neurais

EFEITOS SOBRE OS SISTEMAS DE
ÓRGÃOS
• Sistema Cardiovascular

• Tônus do músculo liso vascular - regulado pelos

receptores adrenérgicos

• Receptores alfa aumentam contração arterial; β2 relaxam

músculo liso

• Efeitos globais de uma droga simpaticomimética sobre os

vasos sanguíneos dependem das atividades nos
receptores α e β
EFEITOS SOBRE OS SISTEMAS DE
ÓRGÃOS
• Coração

• Efeitos diretos determinados em grande parte pelos β1 e

β2 e em menor grau receptores α

• Ativação dos receptores beta aumenta influxo de cálcio

nas células cardíacas

• Pressão Arterial

• Efeitos explicados por atuarem sobre o coração, a

resistência vascular periférica e retorno venoso
EFEITOS SOBRE OS SISTEMAS DE
ÓRGÃOS
• Olho – músculo dilatador da íris contêm receptores α (efeito na
pressão intra-ocular)

• Trato respiratório – Músculo liso brônquico contém receptores

β2 que causam relaxamento; vias aéreas superiores contém
receptores α1

• Trato gastrintestinal – relaxamento do músculo liso ativação α2

e receptores β

• Trato Genitourinário – útero contém receptores α e β2;

receptores β causam relaxamento logo é útil na gravidez; base
da bexiga esfíncter uretral e próstata contêm α, que medeia a
contração
EFEITOS SOBRE OS SISTEMAS DE
ÓRGÃOS
• Efeitos metabólitos – ativação de receptores β3-
adrenérgicos nas células adiposas resulta em lipólise

• Drogas simpaticomiméticas aumentam a glicólise no

fígado

• Efeito mediado em grande parte pelos receptores β,

embora α1 também desempenham algum papel

• Ativação dos receptores β2 promove captação de

potássio para o interior das células
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
• Adrenalina

• Vasoconstritor e estimulante cardíaco

• Eleva pressão arterial por ações sobre receptores β1

cardíacos (força e contração aumentam)

• Vasoconstrição induzida nos leitos vasculares pela ligação aos

α receptores

• Também ativa receptores β2 em alguns vasos (vasos

sanguíneos dos músculos esqueléticos); resulta em dilatação

• Resistência periférica total diminui

DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
Absorção, Metabolismo e Excreção
• Por via subcutânea suas atividades vasoconstritoras tornam a
absorção lenta e mais ou menos uniforme, a via intramuscular
torna o aporte um pouco mais rápido à circulação

• É degradada pela MAO e COMT e seus metabólicos são

excretados na urina

Usos Clínicos
• Alívio do broncoespasmo, parada cardíaca e reações alérgicas
graves

Reações Adversas
• Podem variar desde tremores até palpitações e arritmias
graves
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
• Noradrenalina

• Possui feitos semelhantes

a adrenalina

• Receptores β1 e α

• Pouco efeitos sobre

receptores β2

• Aumenta a resistência
periférica e pressão
arterial
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
Absorção, Metabolismo e Excreção

• Por via subcutânea suas atividades vasoconstritoras tornam a

absorção lenta e mais ou menos uniforme, a via intramuscular torna o
aporte um pouco mais rápido à circulação
• É degradada pela MAO e COMT e seus metabólicos são excretados
na urina
Usos Clínicos
• No Brasil atualmente são usados em alguns casos na UTI de
pacientes cardíacos
Reações Adversas
• Podem variar desde tremores até palpitações e arritmias graves;
necrose no local da aplicação intravenosa quando há
extravasamento da solução.
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
• Isoproterenol

• Agonista dos receptores β que exerce pouco efeito sobre

os receptores α

• Ações na contração e força de contração cardíacas

• Por ativar quase que exclusivamente receptores β, trata-

se de um potente vasodilatador
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
Absorção, Metabolismo e Excreção

• Sua absorção é completa quando administrada por via

inalatória. Por V.O e sublingual é irregular e não confiável
• A degradação metabólica é feita pela COMT, sendo resistentes
à ação da MAO

Usos Clínicos
• Asma brônquica, bloqueio atrioventricular, choque
cardiogênico e parada cardíaca

Reações Adversas
• São comuns: palpitações nos asmáticos.
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
• Dopamina

• Precursor da noradrenalina; ativa receptores D1 em diversos

leitos vasculares (vasodilatação)

• Ativa receptores β1 no coração; doses baixas redução da

resistência periférica

• Taxas altas de infusão ativa receptores α vasculares

(vasoconstrição); pode imitar ações da adrenalina

Usos Clínicos
• É usada na hipotensão arterial, com resistência periférica
baixa ou normal e oligúria. Utilizada também na insuficiência
cardíaca congestiva, crônica refratária.
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
• Fenoldopam

• Agonista dos receptores D1; produz vasodilatação

periférica

• Indicado como administração intravenosa para

tratamento de hipertensão grave

• Ibopamina

• Ativo por via oral; efeitos semelhantes a dopamina

DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
• Dobutamina

• Catecolamina sintética muito utilizada; provoca estimulação

nos receptores β1 seletivamente; em doses terapêuticas
discretas ação nos receptores β2 e α1

• Doses altas podem provocar taquicardia, arritmias, cefaleias,

ansiedade e tremores

• Tem ação rápida (2 minutos) e meia-vida plasmática curtíssima

(2 a 3 minutos)

• Metabolização rápida no fígado através da COMT

DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
• Fenilefrina

• Derivado não catecol; não é inativada pela COMT

• Duração de ação mais prolongada que as catecolaminas;

descongestionante eficaz

• Metoxamina

• Age como a fenilefrina; agonista dos receptores α2 de ação

direta

• Pode causar elevação prolongada da pressão arterial pela

vasoconstrição
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
• Midodrina

• Pró-droga hidrolisada a desiglimidodrina; agonista seletivo dos receptores α1

• Concentração máxima alcançada após 1 hora da administração da midodrina

• Indicada para o tratamento de hipotensão postural

• Efedrina

• Não catecolamina; possui elevada biodisponibilidade e longa duração

• Atua através da liberação de catecolaminas armazenadas; Por ser -metilada

resiste a ação da MAO e pode ser administrada oralmente

• agonista direto em receptores  e 

DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
ESPECÍFICAS
• Xilometazolina e oximetazolina

• Agonista alfa de ação direta; usadas como

descongestionantes tópicos

• Anfetamina

• Não catecolamina; Tem ação predominante no SNC

(efeito estimulante sobre humor e estado de vigília)

• Mecanismo de ação consiste em liberar a NA nos

terminais adrenérgicos e tem ação direta nos receptores.
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
SELETIVAS QUANTO AO RECEPTOR
• Agonistas 2-seletivos tem capacidade de diminuir a
pressão arterial através de ações no SNC

• Clonidina, metildopa, guanfacina, guanabenz

• Agonistas 1-seletivos (dobutamina e prenalterol)

• Agentes seletivos 2 conquistaram importante lugar no

tratamento da asma e no relaxamento uterino
SIMPATICOMIMÉTICOS ESPECIAIS
• Cocaína – anestésico local; inibe recaptação do transmissor
nas sinapses adrenérgicas

• Penetra facilmente no SNC com efeito semelhante a

anfetamina

• Inibe no SNC a captação de dopamina em neurônios cerebrais

• Tiramina – subproduto normal da tirosina; encontrada em altas

concentrações em alimentos fermentados como no queijo

• Rapidamente metabolizada pela MAO no fígado; sofre grande

efeito de primeira passagem; libera catecolaminas
armazenadas