ANTIKONVULSAN

DWI ASTUTI 2505026

PUTRI NOVIA IRSANTI 2505027
FITRAH TARTILA 2505028
ENDANG TRIA NINGSIH 2505029
SUCI AMIR 2505030

STIFI PERINTIS PADANG

 ANTIKONVULSAN
1. FENITOIN

2. CARBAMAZEPINE

3. VALPROIC ACID

4. PHENOBARBITAL / PRIMIDONE

5. ETHOSUXIMIDE
Bouer, 2008 : 501
 1. FENITOIN

• Fenitoin senyawa hidantoin.

• Indikasi pengobatan kejang.
Terjadinya kejang:
• Depolarisasi yang berkepanjangan dari
neuronmenghambat potensial aksi yang
berulang.
• Menghentikan penyebaran kejang yang
abnormal dari epilepsi mengurangi
penyebaran aktivitas kejang diseluruh otak.

Bauer, 2008 : 501

 AKTIVITAS FENITOIN
Mekanisme kerja pada sel
memperpanjang inaktivitas tegangan ion natrium
dan penurunan kemampuan neuron untuk
penghantarkan tegangan pada frekuensi tinggi.

Bauer, 2008 : 501

 Konsentrasi terapeutik dan
konsentrasi toksis
 range terapeutik (terikat + tidak terikat)
konsentrasi phenytoin serum 10-20 µg/ml
 Phenytoin berikatan kuat dengan albumin (±90%)
 konsentrasi phenytoin tinggi.
 Range terapeutik untuk konsentrasi phenytoin
tidak terikat 1-2 μg/ml

Bauer, 2008 : 501

 Efek samping Fenitoin
 >15 μg/ml  minor efek samping depresi pada
SSP (mengantuk dan kelelahan).
 >20 μg/ml  nystagmus.
 >30 μg/ml  ataksia, bicara cadel,
inkoordinasi.
 >40 mcg/ml  perubahan status mental:
menurun pemikiran, confussion parah atau
letargy, koma.

Bauer, 2008 : 503

 Parameter Farmakokinetik Klinis
Fenitoin
• Fenitoin terutama dimetabolisme dihati (> 95%).
• Metabolisme hati ini melalui sistem enzim CYP2C9.
• Sekitar 5% dari dosis fenitoin berada dalam urin.
• Volume distribusi penitoin yaitu (V = 0,7 L /
kg)(terpengaruh oleh metabolisme , ditentukan oleh
volume fisiologis darah dan jaringan & pekat obat
dalam darah dan jaringan)

Bauer, 2008 : 507

Dosis Yang disarankan:
•Loading Dose (LD) = 15 – 20 mg/kg
•Maintanance Dose (MD):
Anak-anak :5 – 10 mg/kg/d
dewasa : 4 – 6 mg/kg/d

Bauer, 2008 : 511

 Pengaruh penyakit pada
farmakokinetika phenytoin
Gangguan hati menyebabkan :
• Ikatan obat dengan protein berkurang
• Fraksi Obat bebas meningkat,sehingga vd
besar, dan klirens obat menjadi lambat
Luka bakar
• Hipermetabolik sehingga V max
meningkat,tujuannya untuk memperbaiki
jaringan yang rusak,apabila tidak terpenuhi
maka akan terjadi hipoalbuminemia
Bauer, 2008 : 513-514
KEHAMILAN
• malabsorpsi obat penurunan bioavailabilitas,
meningkatkan metabolisme fenitoin, dan ikatan
protein menurun karena konsentrasi albumin rendah.
• Pemantauan konsentrasi serum obat agresif, termasuk
pengukuran terikat konsentrasi fenitoin, jika pasien
hipoalbuminemia, diperlukan untuk menghindari kejang
dan membahayakan setelah janin yang belum lahir.
pemberian fenitoin untuk pasien hamil meyebabkan
sindrom hydantoin janin oleh bayi.

Bauer, 2008 :514

GANGGUAN GINJAL
• Fraksi obat bebas meningkat
• Hypoalbuminemia  ikatan protein
menurun
• Dialysis tidak dapat membersihkan
phenytoin
• Hyperbilirubinemia  fraksi obat bebas
meningkat

Bauer, 2008 :515

 KARBAMAZEPINE

Karbamazepine merupakan turunan iminostilbene terkait

dengan antidepresan trisiklik yang digunakan dalam
pengobatan kejang tonik klonik (grand mal).

Karbamazepin digunakan untuk:

1. Profilaksis dalam terapi kronis epilepsi.
2. Kemudian untuk mengobati neuralgia.

Aktivitas anti kejang karbamazepin berhubungan dengan

kemampuannya untuk mengurangi transmisi dalam inti
Ventralis bagian dari thalamus, daerah otak. Selain itu,
carbamazepine menekan posttetanic potentia tion dan
dapat mencegah peningkatan adenosin monofosfat siklik
(cAMP).
Bauer, 2008 :564
Dalam penggunaan karbamazepin antara individu,
pengikatan protein plasmanya cukup barvariasi
karena obat terikat dengan albumin dan α1-asam
glikoprotein (AGP).
Pada pasien dengan konsentrasi normal pengikatan
protein plasma sebesar75-80% menghasilkan fraksi
bebas dari obat 20-25%.

Bauer, 2008 :564

 Parameter Farmakokinetik Klinis
karbamazepin
• Karbamazepine dimetabolisme dihati (> 99%) terutama melalui sistem
enzim CYP3A4 .
• Konsentrasi serum karbamazepin dan adanya efek samping obat harus
sering dipantau terutama untuk pasien dengan sirosis hati.
• Rata-rata bioavailabilitas 85-90%

• MAINTANANCE DOSE
– Anak <6 tahun : 10-20 mg/kg/d
– Anak <6-12 tahun : 200 mg/d
– Dewasa : 400 mg/d
• Dosis meningkat setiap 2- 3 minggu, tergantung pada efek yang
ditimbulkan

Bauer, 2008 :567 & 569

 Efek penyakit dan Kondisi
Gagal ginjal
• Kerusakan ginjal>> mengurangi jumlah CYP3A4 >> klirens menurun
• Vd lebih besar
• Ikatan protein menurun
• Fraksi obat bebas meningkat

Penyakit lain dengan kondisi tertentu

• lansia >> klirens menurun>> gunakan dosis awal rendah
• Semester 3 kehamilan >> klirens menurun
• Pada gangguan ginjal jangan menyesuaikan dosis karena tidak dapat di dialisis

Bauer, 2008 :569

3. Asam Valporat

 Asam valproat adalah agen yang secara kimia berhubungan dengan asam lemak
bebas dan digunakan dalam pengobatan parsial umum dan tidak adanya kejang.
 Dengan demikian, asam valproat memiliki
spektrum luas dibandingkan dengan obat antiepilepsi lain yang tersedia.
 Asam valproik juga
berguna sebagai agen untuk pengobatan dan pencegahan
migren.
 Mekanisme kerja
meningkatkan konsentrasi neuroinhibitor GABA
• Kisaran terapeutik 50-100 mg / Ml.
Asam valproat sangat terikat dengan protein albumin sebesar 90-95%.

Bauer, 2008 :579

 Parameter Farmakokinetik Klinis
• Asam valprorat terutama dimetabolisme di hati (> 95%). Metabolisme di
hati ini melalui enzim glucuronidation, β-oksidasi, dan α-hidroksilasi
• Volume distribusi asam valproat (V = 0,15-0,2 L / kg) juga dipengaruhi
konsentrasi obat yang mengikat protein plasma dan ditentukan oleh
fisiologis, volume darah dan jaringan . Konsentrasi asam valproat
meningkat sehingga obat dalam darah meningkat menyebabkan
peningkatan volume
distribusi obat
• Waktu paruh asam valproik selama 12-18 jam pada orang dewasa.
Pada Pasien dengan sirosis hati atau hepatitis dapat mengurangi klirens
asam karena kerusakanparenkim hati.
Rata-rata waktu paruh
untuk asam valproik pada pasien dengan penyakit hati adalah 25 jam.

Bauer, 2008 :579

 Penyesuaian dosis
• Dosis
pemberian 7,5 mg / kg / hari untuk orang dewasa atau 10 mg / kg / hari
untuk anak di bawah usia 12 tahun
Dosis monoterapi nya 15 mg / kg / hari untuk orang dewasa atau 20 mg /
kg / hari untuk anak di bawah
12 tahun menerima obat lain yang induser enzim.
induser, izin asam valproik untuk orang dewasa adalah 15-18 mL / jam / kg
dan rentang waktu paruh dari
4 sampai 12 jam.
• Demikian pula, jika anak-anak menerima terapi dengan obat antiepilepsi
lain yang
induser enzim, clearance 20-30 mL / jam / kg dan waktu paruh adalah 4-6
jam.

Bauer, 2008 :585-586

 Efek penyakit dan Kondisi

Disfungsi Hati TRAUMA

• Injury 
• Vd besar metabolisme
• Ikatan protein meningkat 
berkurang meningkatkan Vmax
• Fraksi obat bebas
meningkat

Bauer, 2008 :586

 lansia kehamilan
• metabolisme • malabsorbsi
berkurang  obat 
ikatan protein bioavailabilitas
berkurang, fraksi
obat bebas
berkurang 
meningkat metabolisme
meningkat
ikatan protein
berkurang

Bauer, 2008 :586

 4. PHENOBARBITAL / PRIMIDONE
• Fenobarbital adalah barbiturat
• primidone adalah deoxybarbiturate
• efektif dalam pengobatan kejang tonik klonik
dan parsial umum.
• Mekanisme kerja :
elevasi ambang kejang dengan berinteraksi
dengan γ-aminobutyric ACIDA (GABA)
reseptor postsynaptic yang mempotensiasi
inhibisi sinaptik.
Bauer, 2008 :615
 PARAMETER KLINIK

Fenobarbital dieliminasi terutama oleh metabolisme

hati (65-70%) ke metabolit tidak aktif.
Sekitar 30-35% dari dosis fenobarbital berada dalam
bentuk yang tidak berubah dalam urin.
Ekskresi ginjal tidak berubah. Jika pH urin basa
meningkat klirens ginjal.
Fenobarbital terikat sekitar 50% pada protein
plasma.
Ketersediaan hayati fenobarbital oral pada manusia
mendekati 100%.
Bauer, 2008 :617
 PENYESUAIAN DOSIS
Penobarbital tersedia dalam tablet (30, 100 mg), dan injeksi (30 mg / Ml)
penggunaan secara IV atau IM
Dosis pemeliharaan khas untuk phenobarbital adalah 2,5-5 mg / kg / d
untuk neonatus, 3-4,5 mg / kg / hari untuk pasien anak-anak (umur <10
tahun), dan 1,5-2 mg / kg / hari untuk lansia.
Untuk pengobatan akut status epileptikus, dosis fenobarbital intravena 15-
20 mg / kg digunakan.

Pirimidone tersedia dengan dosis tablet 250 mg. Dosis pemeliharaan biasa
untuk primidone adalah 12-20 mg / kg / d untuk
neonatus, 12-23 mg / kg / hari untuk pasien anak-anak (berusia <15
tahun), dan 10-25 mg / kg / d untuk
pasien lansia.

Bauer, 2008 :618

FARMAKOKINATIKA PADA KEADAAN
TERTENTU
Phenobarbital clearance rate (Cl)
Anak-anak(≥12 tahun) dan dewasa  4 mL/h/kg.
Anak-anak (<12 tahun) 8 mL/h/kg.
Vd = 0.7 L/kg
T 1/2
 120 jam untuk bayi (0–4 minggu)
 60 jam untuk anak-anak (≥2 bulan)
 100 jam untuk dewasa

Bauer, 2008 :618

 BASIC
• Sirosis CLINICAL
hati MONITORING
atau hepatitis akut
mengurangi PARAMETERS
kliren obat karena
penurunan parenkim hati
• Indeks disfungsi hati dapat diperoleh
dengan menerapkan Child-Pugh sistem
klasifikasi KLINIK kepada pasien.
• Pasien dengan disfungsi ginjal
(creatinine clearance <30 mL/min)
perlu monitor konsentrasi phenobarbital
.

Bauer, 2008 :618

 BASIC CLINICAL MONITORING
PARAMETERS

Skor Child-Pugh untuk pasien dengan fungsi hati yang normal

adalah 5 sedangkan skor untuk pasien dengan albumin terlalu
normal serum, bilirubin total, dan nilai-nilai waktu protrombin
selain ascites parah dan ensefalopati adalah 15. Sebuah Child-
Pugh skor lebih besar dari 8 adalah alasan untuk penurunan
25-50% pada dosis obat harian awal untuk fenobarbital.

Bauer, 2008 :619

 BASICpirimidone(Cl/F)ada
Laju klirens CLINICAL MONITORING
PARAMETERS
Pasien (≥12 tahun) primidone = 35 mL/h/kg..
children, primidone clearance dalam rentang 125
mL/h/kg.
Vd=0.7 L/kg,
Waktu paruh Pirimidone:
8 jam dewasa dan anak-anak (<12 tahun), untuk
penggunaan phenytoin atau c arbamazepine
15 jam  dewasa untuk primidone saja

Bauer, 2008 :619

5. ETHOSUXIMIDE

• Ethosuximide senyawa suksinimida yang efektif dalam

pengobatan tidak adanya (petit mal) kejang.
• Efek antiepilepsi dari ethosuximide untuk mengurangi
arus kalsium rendah threshold dalam neuron thalamic.
Thalamus memiliki peran penting dalam produksi 3-Hz
irama lonjakan gelombang yang merupakan ciri khas
kejang absen.
• Mekanisme kerja
Menghambat sistem ATPase natrium-kalium dan
NADPH-linked aldehida reduktase.

Bauer, 2008 :642

 PARAMETER KLINIK
Ethosuximide dihilangkan terutama oleh metabolisme hati (70-80%)
melalui hidroksilasi dan kemudian di konjugasi menjadi metabolit aktif.
Sekitar 20-30% dari dosis ethosuximide adalah
dalam bentuk yang tidak berubah dalam urin.
Ethosuximide tidak signifikan terikat protein plasma. Pada konsentrasi
melebihi 100 mg / mL, obat dapat mengikuti nonlinier farmakokinetik.
Karena bentuk intravena obat ini tidak tersedia, bioavailabilitas mutlak
pada manusia tidak diketahui. Namun, didasarkan pada hewan percobaan,
bioavailabilitas ethosuximide oral kapsul (250 mg) dan sirup (250 mg / 5
ml).
Dosis pemeliharaan khas untuk ethosuximide adalah 20 mg / kg / d untuk
pasien anak (<12 tahun) dan 15 mg / kg / d untuk pasien yang lebih tua.

Bauer, 2008 :644

 FARMAKOKINETIKA PADA KONDISI
TERTENTU
Laju klirens Ethosuximide ( Cl/F)
 anak (≥12 tahun) dan dewasa 12 mL/h/kg
 Anak ( <12 tahun) 16 mL/h/kg.
Vd = 0.7 L/kg.
Waktu paruh
 30 jam untuk anak-anak
 60 jam untuk dewasa
Sirosis hati atau hepatitis akut mungkin telah mengurangi
ethosuximide karena kerusakan parenkim hati

Bauer, 2008 :644

 REFERENCE

Bauer, Larry A. 2008. Applied Clinical Pharmacokinetics. 2nd Ed.

Washington :McGraw Hill
 TERIMA KASIH
