JOURNAL READING

Safety and Efficacy of Once-weekly Semaglutide vs Additional

Oral Antidiabetic Drugs in Japanese People With Inadequately
Controlled Type 2 Diabetes: A Randomized Trial
Pembimbing :
dr. B. Susanto Permadi, SpPD

Disusun oleh :
Vivi Anisa Putri 1710221021
KEPANITERAAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH AMBARAWA
FAKULTAS KEDOKTERAN UPN “VETERAN” JAKARTA
PERIODE 3 FEBRUARI – 10 MARET 2018
JOURNAL IDENTITY
TITLE
Safety and Efficacy of Once-weekly Semaglutide vs Additional Oral
Antidiabetic Drugs in Japanese People With Inadequately Controlled
Type 2 Diabetes: A Randomized Trial
AUTHOR
Kohei Kaku MD1, Yuichiro Yamada MD2, Hirotaka Watada MD3,
Atsuko Abiko MD4, Tomoyuki Nishida MD5, Jeppe Zacho MD5, Arihiro
Kiyosue MD6
PUBLISHER
Diabetes Obes Metab. 2018;1–11.
DATE
Jan 8, 2018
 PENDAHULUAN
Prevalensi diabetes tipe 2 meningkat di banyak negara, dipengaruhi peningkatan angka obesitas &
penurunan aktifitas fisik. Jika diet dan olah raga gagal mencapai kontrol glikemik, maka
Perkumpulan Pedoman Diabetes Jepang merekomendasikan penambahan agen penurun glukosa.
Meskipun ketersediaannya mudah, mencapai target glikemik yang direkomendasikan &
menghindari penambahan berat badan atau hipoglikemia tetap menjadi sebuah tantangan

Agonis reseptor peptida-1 menyerupai glukagon (GLP-1RAs) dapat mencapai kontrol glikemik &
mengurangi berat badan. Semaglutide adalah analog GLP-1 sedang dalam pengembangan untuk
pengobatan T2D. Namun, panduan peraturan Jepang mengharuskan untuk mengevaluasi keamanan
& kemanjuran semua obat yang diteliti dalam kombinasi dengan sulphonylurea pada minial 100
pasien & dikombinasi dengan obat antidiabetik oral (OAD) lainnya yang disetujui di sedikitnya 50
pasien untuk mendapatkan persetujuan. Oleh karena itu, tambahan Uji klinis SUSTAIN fase III
dirancang untuk menyelidiki pengobatan semaglutide pada populasi Jepang
 PENDAHULUAN

Percobaan ini mengevaluasi keamanan dan efikasi dari semaglutide sekali seminggu (0,5 dan 1,0
mg) sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan OAD, dibandingkan OAD tambahan, selama
56 minggu pengobatan pada orang Jepang dengan T2D dalam diet/olahraga atau monoterapi OAD
yang tidak cukup terkontrol.
 METODE & BAHAN
TUJUAN
TUJUAN UTAMA: untuk membandingkan
keamanan semaglutide sekali seminggu (0,5 mg
dan 1,0 mg) dibandingkan terapi OAD selama 56
minggu perawatan pada orang Jepang dengan T2D.
TUJUAN KEDUA: untuk membandingkan efikasi
semaglutide satu minggu (0,5 mg dan 1,0 mg)
dibandingkan terapi OAD setelah 56 minggu
pengobatan.
PEMBERIAN OBAT
Setelah periode skrining 2 minggu (diet dan
terapi latihan, sulfonilurea, glinides, inhibitor α-
glukosidase atau tiazolidinediones), para
peserta menerima semaglutide 0,5 atau 1,0 mg
sekali seminggu atau OAD tambahan selama 56
minggu, diikuti dengan periode follow-up 5
minggu. Semaglutide diberikan 1 x seminggu s.c
di paha, perut atau lengan atas dan harus
diberikan pada hari yang sama dalam seminggu
BESAR SAMPEL
601 orang secara acak 2: 2: 1, semaglutide 0,5 mg (n = 239),
semaglutide 1,0 mg (n = 241) atau tambahan OAD (n =
121)[(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (n = 74), biguanides (n =
31), sulfonilurea (n = 7), penghambat α-glukosidase (n = 3),
tiazolidinedion (n = 4), atau glinides (n = 1)]
 METODE & BAHAN
KRITERIA
INKLUSI: T2D, pengobatan stabil dengan
diet/terapi latihan min 30 hari sebelum
skrining, monoterapi OAD selain terapi
diet/olahraga, min 60 hari sebelum skrining,
umur ≥20 tahun, HbA1c 7.0-10,5%
EKSKLUSI: pengobatan dengan agen penurun
glukosa selain yang tercantum dalam kriteria
inklusi dalam 60 hari sebelum skrining,
pengobatan dengan GLP-1RAs sekali seminggu
<90 hari sebelum skrining, riwayat pankreatitis
kronis atau akut; gangguan fungsi ginjal dan
kejadian koroner akut atau serebrovaskular
dalam 90 hari sebelum pengacakan
DESAIN
Uji coba acak fase III, open label,
dikendalikan secara aktif , kelompok
paralel (tiga kelompok), multisenter, pada
satu negara
ANALISIS STATISTIK
model campuran untuk pengukuran
berulang (MMRM), taksiran perbedaan
antara setiap tingkat dosis semaglutide
dan komparator di minggu 56 dan nilai P
dua sisi dengan interval kepercayaan 95%
WAKTU
skrining (minggu −2 hingga 0), periode
pengobatan (minggu 0–56) follow up (minggu 56-
61); total 63 minggu (minggu −2-61)
 METODE & BAHAN
TITIK AKHIR
Titik Akhir Primer
jumlah pengobatan yang memunculkan efek samping (TEAEs) selama 56 minggu
pengobatan

Titik Akhir Keamanan Sekunder

angka hipoglikemi berat atau episode hipoglikemik simtomatik yang terkonfirmasi dengan glukosa darah
(BG), perubahan dari batas dasar dalam variabel keamanan (termasuk hematologi, biokimia, kalsitonin dan
denyut nadi), dan terbentuknya antibodi antisemaglutide

Titik Akhir Efikasi Sekunder

perubahan dari batas dasar: HbA1c, FPG, glukosa plasma diukur sendiri (SMPG), profil 7-poin rata-rata dan
peningkatan postprandial rata-rata secara keseluruhan, berat badan, indeks massa tubuh (BMI), lingkar
pinggang, tekanan darah, lemak dan penanda lain dari metabolisme glukosa dan fungsi sel β

Titik Akhir Responden Sekunder

proporsi peserta yang mencapai target HbA1c <7% atau ≤6.5%, proporsi peserta mencapai target HbA1c
<7% tanpa keparahan atau hipoglikemik simtomatik yang terkonfirmasi dengan glukosa darah (BG) dan
tidak ada penambahan berat badan, dan peserta yang mencapai penurunan berat badan ≥5% & ≥10%
HASIL
HASIL
HASIL
HASIL
• AE serius (SAE) dilaporkan oleh 7,9%, 5,0% dan 6,7% peserta yang
diobati dengan, masing-masing, semaglutide 0,5 mg, 1,0 mg dan OAD
tambahan. Dua kematian terjadi selama penelitian, satu dalam
kelompok 0,5 mg semaglutide (dinilai sebagaI tidak mungkin terkait
dengan produk percobaan peneliti), dan lainnya di OAD tambahan.
Keduanya dikonfirmasi oleh komite ajudikasi acara sebagai kematian
non-kardiovaskular.
• Proporsi peserta yang menghentikan pengobatan sebagai akibat dari
AE adalah 5,9% dengan semaglutide 0,5 mg dan 10,8% dengan
semaglutide 1,0 mg. AE yang paling sering, dan paling umum untuk
penghentian pada peserta yang diobati semaglutide, adalah kejadian
gastrointestinal.
HASIL
• Komite ajudikasi mengkonfirmasi gagal jantung pada seorang peserta yang
diobati dengan semaglutide 0,5 mg dan revaskularisasi coroner pada satu peserta
dengan semaglutide 1,0 mg (Tabel 2). Denyut nadi meningkat secara signifikan
dari batas dasar dengan semaglutide 0,5 mg dan 1,0 mg, dibandingkan OAD
tambahan.
• Kadar kalsitonin secara konsisten rendah dan serupa di semua kelompok
perlakuan. Tiga peserta yang diberi semaglutide mengembangkan antibodi anti-
semaglutide (2 pada semaglutide 0,5 mg dan 1 pada semaglutide 1,0 mg), dan
reaksi silang dengan endogen GLP-1 terjadi pada 1 peserta. Tidak ada antibodi
anti-semaglutide memiliki efek penetral in vitro pada semaglutide. Reaksi alergi
dilaporkan pada 17 peserta (7,1%) pada semaglutide 0,5 mg, 16 peserta (6,6%)
pada semaglutide 1,0 mg, dan 5 peserta (4,2%) pada perawatan OAD tambahan.
Reaksi di tempat suntikan terjadi pada 1 peserta (0,4%) masing-masing dalam
semaglutide 0,5 mg dan 1,0 grup mg.
HASIL
• Neoplasma terkonfirmasi komite ajudikasi dilaporkan 6,3%, 8,7% dan 5,0%
dari peserta yang diobati, masing-masing, semaglutide 0,5 mg, 1,0 mg dan
OAD tambahan. Dalam kelompok semaglutide kebanyakan jinak dan
kolorektal, sementara di kelompok OAD tambahan ialah jinak dan ganas.
Tidak ada kasus Karsinoma tiroid yang dilaporkan, dan tidak ada perbedaan
dalam neoplasma ganas yang diamati di berbagai jaringan / sistem organ
(Tabel 2).
• Cholelithiasis dilaporkan pada 4 peserta (1,7%) dengan semaglutide 0,5
mg, 2 peserta (0,8%) dengan semaglutide 1,0 mg, dan tidak ditemukan
pada OAD tambahan. Tidak ada kejadian pankreatitis. Tingkat enzim
pankreas meningkat dengan semaglutide 0,5 mg dan 1,0 mg, dan secara
signifikan lebih tinggi daripada tambahan OAD
HASIL
HASIL
HASIL
Kontrol Glikemik
Pada minggu ke-56, rata-rata HbA1c (batas dasar 8.1%) berkurang secara
signifikan dengan semaglutide 0,5 mg dan 1,0 mg dibandingkan kelompok
OAD tambahan (Gambar 2A, B, Tabel 3). HbA1c secara konsisten berkurang
dari batas dasar ke tingkat yang lebih besar dengan semaglutide 0,5 mg dan
1,0 mg, dibandingkan dengan OAD tambahan
Proporsi peserta mencapai HbA1c <7,0% tanpa hipoglikemia gejala berat
atau hipoglikemia simptomatik yang dikonfirmasi BG dan tanpa adanya
peningkatan berat badan pada minggu 56 juga lebih besar dengan
semaglutide dibandingkan OAD tambahan
Pada minggu ke-56, berarti FPG, peningtaan postprandial SMPG dan 7-poin
SMPG rata-rata semuanya secara signifikan berkurang dengan semaglutide
0,5 mg dan 1,0 mg dibandingkan OAD tambahan
HASIL
Berat Badan
Berat badan rata-rata (batas dasar 71,5 kg) menurun secara signifikan
pada peserta yang diobati dengan semaglutide 0,5 mg dan 1,0 mg,
untuk masing-masing, dibandingkan peningkatan pada peserta yang
diobati dengan OAD tambahan, dan perbedaan pengobatan secara
statistik adalah signifikan.
Secara signifikan proporsi peserta yang diobati dengan semaglutide
mencapai penurunan berat badan lebih tinggi ≥5% atau ≥10%
dibandingkan pada grup OAD tambahan. BMI dan lingkar pinggang
secara signifikan berkurang pada peserta yang diobati dengan
semaglutide 0,5 mg dan 1,0 mg dibandingkan tambahan perawatan
OAD
HASIL
Metabolisme Glukosa dan Fungsi sel β
rasio insulin berkurang secara signifikan pada peserta yang diobati baik
semaglutide 0,5 mg atau 1,0 mg dibandingkan yang menerima
tambahan OAD.
C-peptide dan penilaian model homeostasis dari fungsi sel β meningkat
secara signifikan pada kedua dosis semaglutide dibandingkan dengan
tambahan OAD. Glukagon plasma dan penilaian model homeostasis
dari resistensi insulin secara signifikan menurun dengan semaglutide
1,0 mg dibandingkan OAD tambahan, dan insulin meningkat secara
signifikan pada peserta yang diobati dengan semaglutide 0,5 mg
dibandingkan dengan peserta yang diobati dengan tambahan OAD
HASIL
Titik Akhir Sekunder Lain
Pada minggu ke 56, terjadi penurunan dari batas dasar pada tekanan
darah pada peserta yang diobati dengan semaglutide, dibandingkan
dengan peserta diobati dengan OAD tambahan. Penurunan ini
signifikan untuk tekanan darah sistolik dengan semaglutide 1,0 mg
dibandingkan OAD tambahan.
Semua lipid, kecuali asam lemak bebas dengan semaglutida 0,5 mg dan
Kolesterol HDL dengan kedua dosis, menunjukkan penurunan yang
signifikan dengan pengobatan semaglutide, dibandingkan dengan OAD
tambahan
 PEMBAHASAN
semaglutide ditoleransi dengan baik dan tidak ada temuan keamanan baru teridentifikasi dalam
penelitian ini. Titik akhir utama TEAEs terjadi di lebih banyak pada peserta yang menerima
semaglutide dibandingkan yang menerima satu OAD tambahan. AE yang berhubungan dengan
gastrointestinal adalah peristiwa yang paling sering dilaporkan menyebabkan penghentian
pengobatan prematur

Hasil efikasi dari percobaan ini adalah menguntungkan, menunjukkan baik

semaglutide 0,5 mg dan 1,0 mg menghasilkan secara klinis perbaikan yang relevan dan
signifikan dalam kontrol glikemik dan berat badan saat digunakan sebagai monoterapi
\
atau dalam kombinasi dengan satu OAD (suatu penghambat sulfonilurea, glinid, α-
glukosidase atau tiazolidinedione), dibandingkan dengan satu OAD tambahan, di
Jepang dengan peserta T2D
 PEMBAHASAN
proporsi peserta yang sangat tinggi dan lebih besar secara signifikan pada yang
mendapatkan semaglutide dibandingkan tambahan OAD tambahan mencapai target
HbA1c Asosiasi Diabetes Amerika dan Perkumpulan Diabetes Jepang <7,0% tanpa
hipoglikemia gejala berat atau terkonfirmasi BG dan tidak terjadi penambahan berat
badan pada minggu ke 56

Keterbatasan potensial dari percobaan ini adalah desain open-label, yang diperlukan
karena penampilan yang berbeda dan metode pemberian dari obat yang digunakan.
Sampel kecil ukuran kelompok pembanding juga merupakan suatu batasan, meskipun
sampel perhitungan ukuran sejalan dengan pedoman Jepang mengenai desain
percobaan klinis. Fakta bahwa kelompok pembanding terbagi lagi antara 6 OAD yang
berbeda akan menambah batasan ukuran sampel lebih lanjut. Populasi penelitian ini
mungkin tidak secara akurat dapat mencerminkan hal tersebut pada populasi T2D
Jepang karena lebih dari dua pertiga dari peserta adalah laki-laki
 KESIMPULAN

Dalam penelitian ini, pengobatan semaglutide dapat ditoleransi

dengan baik pada peserta Jepang dengan T2D. AE lebih sering
dilaporkan dengan kedua dosis semaglutide dibandingkan dengan 1
tambahan OAD, terutama AE gastrointestinal; proporsi peserta yang
melaporkan SAE ditemukan sama pada seluruh kelompok perlakuan.
Selain itu, pengobatan semaglutide secara signifikan mengurangi
HbA1c dan berat badan, dan peningkatan lipid dan tekanan darah
sistolik. Perubahan dalam kontrol glikemik dan berat badan
dipertahankan selama 56 minggu dan konsisten di latar belakang
pengobatan yang berbeda.