1.

0 Diversidade entre os Papilomas Vírus Humano

• Os Papiloma Vírus infectam células de mamíferos, aves e
répteis;
• Dentre aqueles que infectam humanos (HPVs), mais de 100
diferentes tipos já foram identificados;
• Podem ser divididos em três Supergrupos:
• Grupo A
• Sexualmente transmissíveis;

• incluem tipos que infectam pele e mucosa;

• Dividem-se entre vírus de alto-risco e baixo-risco;

• Podem causar de papilmas benignos e verrugas á lesões das

mucosas, neoplasia de alto grau e câncer;

•Ex: HPVs: 16, 18, 54, 6, 11, 2, 10

•
1.0 Diversidade entre os Papilomas Vírus Humano
• Os Papiloma Vírus infectam células de mamíferos, aves e
répteis;
• Dentre aqueles que infectam humanos (HPVs), mais de 100
diferentes tipos já foram identificados;
• Podem ser divididos em três Supergrupos:
• Grupo B
• Causam infecções latentes e inexpressivas na população

comum;
• Podem causar câncer de pele em indivíduos imuno-suprimidos

ou com defeitos hereditários;

• Exemplos: HPVs 5 e 4

•
1.0 Diversidade entre os Papilomas Vírus Humano
• Os Papiloma Vírus infectam células de mamíferos, aves e
répteis;
• Dentre aqueles que infectam humanos (HPVs), mais de 100
diferentes tipos já foram identificados;
• Podem ser divididos em três Supergrupos:
• Grupo E
• Apenas três HPVs deste grupo são conhecidos;

• Causam papilomas cutâneos na população geral;

• Exemplo: HPV 1

•
2.0 Problemas no Desenvolvimento de um Modelo de
doença associada à HPV
• Diferentes HPVs evoluíram para preencher diferentes nichos, e
alguns vírus de grupos evolucionários diferentes são capazes de
infectar o mesmo tipo de epitélio;
• Apesar desta heterogeneidade, todos os HPVs são
exclusivamente epiteliotrópicos e não infectam as camadas mais
inferiores da pele (derme);
• Para a aplicação de um modelo geral, todas as características
evolucionárias, sítios de infecção e modo de transmissão de cada
um deles deve ser levada em consideração;
•

•
3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV

•A maioria dos estudos foram centrados no HPV 16

• O ciclo organiza-se em 5 fazes:
• Infecção e liberação do material genético;
• Manutenção do genoma;

• Fase proliferativa;

• Amplificação do genoma;

• Síntese viral;
3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV
• 3.1 Infecção e Liberação do DNA
• Infecção ocorre na camada basal do epitélio;
• Para que a lesão se mantenha, o vírus deve infectar uma célula
tronco epitelial;
• Heparan sulfato parece ser necessário à ligação da partícula viral
na célula alvo;
• A internalização da partícula viral na célula pode demorar horas
e é mediada por vesículas revestidas por clatrina;
• A liberação do DNA pode ser facilitada pelo rompimento das
pontes de sulfeto entre as proteínas do capsídio no ambiente
redutor da célula;
• O DNA uma vez livre é transportado para o interior do núcleo
3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV
• 3.1 Infecção e Liberação do DNA
•
3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV
• 3.2 Manutenção do genoma
• Epissomo com baixo número de cópias nas camadas basais do
epitélio;
• As proteínas virais E1 e E2 são expressas e necessárias para
manter o DNA do vírus na forma epissomal;
• As proteínas virais E1 e E2 também são necessárias para facilitar
a segregação correta do genoma viral durante a divisão celular;
• O genoma viral é mantido na camada basal com 10 a 200 cópias
por célula;
• As proteínas E1, E2, E6 e E7 são expressas em baixo nível,
porém apenas E1 e E2 já são suficientes para a manutenção basal
dos epissomos virais;
3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV
• 3.3 Fase Proliferativa
• HPV e o Ciclo Celular natural das células epiteliais;
• Papel da Diferenciação Celular
3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV
• 3.3 Fase Proliferativa
• HPV e o Ciclo Celular natural das células epiteliais;
• Papel das Proteínas E6 e E7
3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV
• 3.4 Amplificação do genoma
• Ocorre no meio das camadas superiores;
• Deve-se a um aumento da atividade do promotor tardio (p670)
dependente de diferenciação;
• A regulação para cima de p670 aumenta a expressão das
proteínas virais envolvidas na replicação (E1, E2, E4 e E5);
• As proteínas proliferativas (E6 e E7) não são afetadas;

• Importância das proteínas E1 e E2 na replicação do DNA viral;

3.0 Organização do Ciclo de Vida do HPV
3.5 Síntese Viral
• Amplificação do genoma => expressão das proteínas estruturais
L1 e L2 nas camadas superficiais
• Produzidas nas células que expressam E4
• L2 => L1 => partículas infecciosas

Genoma com 8000 pb

Capsídeo com 360 cópias de L1
+ 12 cópias de L2 = capsômero
icosaédrico
• Corpos PML => podem ser sítios de replicação do DNA viral =>
facilita o empacotamento
• L2 – Aumento o empacotamento e a infectividade
• Para ser bem-sucedido o vírus precisa escapar da célula epitelial
infectada e sobreviver no ambiente extra-celular e daí causar mais
infecções
• Os HPV são:
resistentes à dessecação – escamas de queratina
não-líticos
• Retenção dos antígenos virais compromete a sua detecção pelo
sistema imune – mecanismos que limitam a apresentação dos
epítopos virais nas camadas epiteliais profundas
• Proteínas virais => prejudicam a formação da queratina
• E4 => afeta diretamente a integridade da queratina permitindo a
ascensão do vírus
4.0 Organização do ciclo de HPVs de diferentes tipos
• Seguem basicamente os mesmo passos já descritos
• Algumas diferenças nas estratégias de infecção:
subgrupo B2 (HPV4) possui E7 sem LXCXE e E4 (HPV4)
não apresenta um motivo clássico de ligação à queratina presente nos
HPVs 1 e 2.
supergrupo A X supergrupo E
• Isso acarreta em diferenças nas rotas de transmissão viral e no
número de partículas virais de modo a permitir a infecção sem
estimular o sistema imune

•Regiões gênicas correspondentes a E1 e L1 são as mais conservadas

entre os diferentes tipos de HPVs – fundamentais para sobrevivência

5.0 Regressão de lesões e latência

• Modelos experimentais geram conclusões que podem ser usadas nas
infecções mucosas em humanos: Inoculação de ROPV em coelhos e
de COPV em cães => lesões => entre a 8ª e a 12ª semana ocorre
infiltração linfocitária e regressão => em torno da 16ª semana ocorre a
cura
• Quando o sistema imune está deficiente, as lesões podem se
disseminar amplamente e serem refratárias ao tratamento
• Destaque para os pacientes com transplante renal, infecção pelo HIV
ou com problemas genéticos hereditários
• Vírus do subgrupo B1 => infecções inaparentes
• HPV16 => pode estar presente em lesões cervicais sem aparentar
doença óbvia => latência => expressão gênica é restrita a E1 e E2
• Queda de imunidade => vírus da camada basal é reativado

6.0 Infecção produtiva, infecção abortiva e câncer associado

ao HPV
• Ausência de regressão => persistência da lesão => câncer
• HPVs de alto risco do supergrupo A => câncer cervical
• Subgrupo B1 => câncer de pele do tipo não-melanoma
• HPV de alto risco do supergrupo A => infectam sítios genitais em
homens e mulheres e causam lesões superficiais na cérvice

NIC1 Quando não

controladas
NIC2
pelo sistema
NIC3 imune...
Câncer
• NIC1 => baixo grau => mesmo que uma infecção produtiva causada
por outros HPVs
• NIC2 e NIC3 => alto grau => fase proliferativa extensa de modo que
o ciclo é sustentado por uma fase produtiva viral discreta
• Evento-chave para progressão de lesões produtivas para neoplasia de
alto grau => desrregulação na expressão das proteínas virais
transformadoras E6 e E7 => causando aumento na proliferação celular
e incapacidade de reparar mutações secundárias no DNA da célula
hospedeira
• Progressão de NIC3 para o câncer => cópias integradas do genoma
viral + alta expressão de E7
• Zona de transformação
• Zona de transformação
junção escamocolunar exteriorizada => particularmente
susceptível ao câncer cervical => HPV16 não consegue completar seu
ciclo => infecção não produtiva (comprova a habilidade dos vírus
causadores de tumor).
• Visão histológica da zona de transformação
7.0 Organização do ciclo entre papilomavírus animais
• Fazem parte de grupos evolucionários que não contém nenhum
membro que infecte humanos – caminhos distintos
• Capazes de transformar células em culturas
• Exceção: supergrupos B e E também são encontrados em animais
• BPV1 e BPV2 => fibropapilomavírus => lesões envolvendo a derme
• BPV1 => verrugas cutâneas e tumor em cavalos
• BPV4 => tumor gastrointestinal que pode progredir para câncer no
gado que tem samambaia na dieta => quercetina da planta é um co-
carcinógeno