LOW DAILY DOSE OF 3 MG

MONACOLINE L FROM RYR

REDUCES THE CONCENTRATION OF
LDL-C IN A RANDOMIZED, PLACEBO-
CONTROLLED INTERVENTION

Journal Reading
Yohanes Firmansyah
406162018
Kepaniteraan Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara
Periode 28 Mei – 11 Agustus 2018
 Judul Jurnal :
 Low daily dose of 3 mg monacolin K from RYR reduces the concentration
of LDL-C in a randomized, placebo-controlled intervention

 Penulis:
 Tina Heinz1,
 Jan Philipp Schuchardt 1,
 Katharina Möller 1,
 Peyman Hadji 2,
 Andreas Hahn1,⁎

1. Institute of Food Science and Human Nutrition, Leibniz University

Hannover, Germany
2. Department of Gynaecology and Obstetrics, Hospital Nordwest,
Frankfurt am Main, Germany
 1.1 PENDAHULUAN (1)
 Hiperkolesterolemia merupakan faktor risiko yang terkenal
untuk kardiovaskular penyakit (CVD) dan penyakit jantung
koroner
 Studi epidemiologis telah menunjukkan korelasi langsung
antara low-density lipoprotein-kolesterol (LDL-C) dan risiko
aterosklerosis dan infark miokard
 Beberapa meta-analisis menunjukkan bahwa pengurangan
LDL-C 1 mmol / L dikaitkan dengan penurunan 20% hingga
23% pada risiko penyakit koroner dan vaskular [6,7].
 Dalam kasus hiperkolesterolemia, diet seimbang merupakan
strategi nutrisi utama untuk menurunkan lipid darah.
Selanjutnya, diperkaya makanan dan suplemen (yaitu,
mengandung pitosterol) dibahas sebagai ukuran tambahan
 1.1 PENDAHULUAN (2)
 Ragi merah (RYR) adalah makanan tradisional di banyak
negara Asia dan bahan yang disukai untuk persiapan ikan,
daging, atau bahkan anggur beras
 Ragi beras merah dihasilkan oleh fermentasi nasi putih dan
jamur Monascus purpureus.
 Monacolins — khususnya monacolin K, yang memiliki struktur
identik dengan lovastatin— menghambat aktivitas 3-hydroxy-3-
methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reduktase. Akibatnya,
sintesis kolesterol endogen berkurang dan kadar kolesterol yang
tinggi menurun. Beberapa studi intervensi menunjukkan bahwa
RYR mengandung 5 hingga 10 mg monacolin K menurunkan
kadar LDL-C tinggi sekitar 22% hingga 27%.
 1.2 PENDAHULUAN (1)
 Selain hiperkolesterolemia, peningkatan kadar
homocysteine berhubungan dengan risiko tinggi CVD, stroke,
dan trombosis vena.
 Homocysteine adalah asam amino yang tidak penting, yang
diubah menjadi metionin atau dimetabolisme menjadi sistein
dengan menggunakan asam folat kofaktor dan vitamin B12
atau B6.
 Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi
homocysteine yang tinggi dapat dikurangi melalui suplementasi
asam folat dalam dosis 0,1 hingga 10,0 mg.
 1.2 PENDAHULUAN (2)
 Studi intervensi sebelumnya menunjukkan LDL-C menurun
dengan penggunaan RYR dalam dosis berkisar antara 5 hingga
10 mg / d monacolin K.
 Dalam penelitian ini, ingin menguji dosis rendah monacolin K
(3 mg / hari) bersama dengan dosis fisiologis asam folat (200 μg/
hari).
 1.3 HIPOTESIS DAN TUJUAN
 Penurunan LDL-C pada peserta hiperkolesterolemia setelah
asupan 3 mg / hari monacolin K dari ekstrak RYR.

 Untuk menguji hipotesis ini,  studi intervensi acak, double-

blind, dan terkontrol plasebo.

 Tujuan utama untuk menentukan tingkat plasma terutama

LDL-C pada awal, setelah 6 dan 12 minggu pengobatan.
 Objektif sekunder untuk menganalisis efek menurunkan
homosistein setelah asupan 200 μg / d asam folat.
 2. METODE PENELITIAN
 Desain Penelitian  The randomized, placebo-controlled, and
double-blind intervention
 Prinsip Etika  Deklarasi Helsinki (2013) disetujui oleh Ethical
Committee of the Medical Chamber of Lower Saxony
(Hannover).
 Badan Register Intervensi  the German Clinical Trials
Register
 Waktu dan Tempat Penelitian 
 Juli 2014 sampai Mei 2015
 Institute of Food Science and Human Nutrition, Leibniz University of
Hannover, Germany and at the TRIAMEDIS health center, a facility
of Hospital Nordwest, Department of Gynecology and Obstetrics,
Frankfurt amMain, Germany.
2.1 SAMPEL (1)
Peserta laki-laki atau perempuan direkrut oleh iklan di surat
kabar harian dan mingguan di area yang lebih besar dari
Hannover dan Frankfurt am Main.

Memenuhi Kriteria Tidak Memenuhi

Inklusi Kriteria Eksklusi

Inform Consent  Responden Penelitian

2.1 KRITERIA INKLUSI
• Tingkat LDL-C antara 4.14 mmol / L dan ≤5.69 mmol / L
• Usia antara 18 dan 70 tahun.
2.1 KRITERIA EKSKLUSI (1)
• Indeks massa tubuh (BMI),> 35 kg / m2;
• tingkat triasilgliserol (TG), ≥4,52 mmol / L;
• Penyakit kronis (misalnya, tumor ganas, CVD nyata, diabetes tipe
1 dan 2 tergantung insulin, ginjal berat, atau penyakit hati);
• Gangguan saluran cerna kronis (terutama usus kecil, pankreas,
dan hati)
• Prosedur bedah gastrointestinal sebelumnya (misalnya
gastrektomi, penyakit celiac, enterocolitis, pankreatitis kronis,
kolestasis, sindrom usus pendek, penyakit radang usus kronis);
• Gangguan hormonal (misalnya, sindrom Cushing dan
hipertiroidisme yang tidak diobati);
• .
2.1 KRITERIA EKSKLUSI (2)
• Hipertensi yang tidak terkontrol;
• Asupan obat penurun lipid (termasuk statin, fibrat, pengikat asam
empedu, asam nikotinat, dan Ezetimibe)
• Asupan suplemen (termasuk fatty-3 dan -6 asam lemak, β-glukan,
betain, ketosan, glukomanan, resin guar, hidropropil metilselulosa,
Produk RYR, asam oleat, pektin, sterol / stanol, dan esternya)
selama 3 bulan terakhir sebelum baseline;
• Perubahan dosis obat berikut: (oral) kortikosteroid, kontrasepsi,
terapi penggantian hormon, diuretik thiazide, β-blocker,
antidiabetik;
• Miopati dan nyeri otot yang tidak dapat dijelaskan;
• kehamilan dan menyusui;
• Kecanduan alkohol, obat-obatan, dan / atau obat-obatan.
 Kuesioner 
Inklusi dan
2.2.1 CARA PENELITIAN Eksklusi

Laboratorium
Fase Screening  1 Bulan
terakhir

Laboratorium LDL-C dan TG

pada H+1. Lalu memulai
intervensi 1 minggu setelah t0
Fase t0 dengan 1 tablet obat yang PF  TB, BB, LP, LiLa, TD,
Fase harus diminum setiap sore hari dan HR
Interventional (setelah makan malam) dengan
air Kuesioner  Status
(1 minggu + 12
kesehatan, medikasi, aktivitas
minggu) Fase t6 fisik, dan Efek Samping

Fase t12
2.2.2 INTERVENSI DAN ALOKASI
• Intervensi (RYR):
• Kandungan 1 tablet RYR  200,0 mg RYR
(3,0 mg monacolin K), 2,0 mg koenzim Q10,
0,5 mg astaxanthin, dan 200,0 μg asam folat
• RYR bebas dari citrinin — mikotoksin
nefrotoksik dan hepatotoksik yang dapat
terjadi sebagai produk sampingan karena
proses fermentasi RYR
• Plasebo:
• Plasebo serupa dalam penampilan dan rasa,
tetapi tanpa bahan yang efektif
2.2.2 INTERVENSI DAN ALOKASI (2)
• Semua peserta secara random ditetapkan dalam rasio 1: 1 menjadi
2 kelompok perlakuan: kelompok suplemen (kelompok-s) dan
kelompok plasebo (pgroup).
• Peserta dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin dan
konsentrasi LDL-C (kisaran rendah (4,14-4,89 mmol / L) dan
kisaran tinggi (4,91-5,69 mmol / L))
• Produk yang diteliti (persiapan RYR dan plasebo) diacak dalam
sistem 6-blok oleh pihak ketiga yang tidak terlibat. Semua peserta,
peneliti, dokter, dan semua anggota tim studi dibutakan oleh
alokasi perawatan selama 12 minggu penelitian.

• Semua peserta diminta untuk mempertahankan pola makan dan

aktivitas fisik mereka selama intervensi.  EV. PRODI
2.2.3 VARIABEL
• Titik akhir primer :
• Pengurangan LDL-C dalam s-grup dibandingkan dengan p-group selama
durasi studi 12 minggu.
• Titik akhir sekunder :
• Penentuan efek pada homocysteine dan lipid plasma lainnya (TC, high-
density lipoprotein-kolesterol [HDL-C], TG),
• Parameter keamanan
• Glikemia puasa atau C-reaktif sensitif tinggi protein.
2.3 ANALISIS STATISTIK
 Normal distribution  the Kolmogorov-Smirnov test.
 Unpaired t test untuk distribusi data normal dan membandingkan 2
kelompok pengobatan
 Paired t test untuk membandingkan perbedaan rerata dimulai dari t0.
normal distributed data to compare the 2 treatment
 Intragroup and intergroup differences of skewed distributed data were
analyzed by using the Mann-Whitney U test and Wilcoxon test.
 Untuk data yang bersifat kategorik digunakan metode χ2 test.
2.3 ANALISIS STATISTIK
 Diperikirakan akan terjadi 15% dropout rate,
 Jumlah sampel minimum adalah 80 partisipan per kelompok
didasarkan pada Power penelitian 80%, Alfa 5%,
 Analisis menggunakan Statistical Package of Social Sciences 21.0
(SPSS Inc, Chicago, Illionois, USA) was used for the statistical
analysis of anthropometric and laboratory chemical data.
3.1 KARAKTERISTIK RESPONDEN
3.2 PARAMETER LIPID (1)
3.2 PARAMETER LIPID (2)
3.3 HOMOSISTEIN
3.4 PARAMETER LAINNYA
 Semua parameter keamanan (kreatinin, kreatin kinase, asam
urat, aspartat aminotransferase, alanine aminotransferase,
gamma-glutamyl transferase) serta glukosa puasa, insulin puasa,
HbA1c, dan protein C-reaktif sensitif tinggi  p > 0.05
 Tidak ada efek samping serius yang diamati selama periode
intervensi 12 minggu. Efek samping paling umum adalah perut
kembung (1%).
4. DISKUSI (1)
 Penelitian sebelumnya Bogsrud et al, Zhao et al, Cicero et al. 
dosis harian monacolin K antara 5 dan 10 mg  penurunan LDL-
C dalam kisaran 20% hingga 30%. VS Penelitian ini  dosis
harian hanya 3 mg monacolin K  LDL-C berkurang sekitar 15%
 Sebagian besar penelitian dengan waktu intervensi total 8 atau 12
minggu menunjukkan efek LDL-C-menurun yang cukup besar dari
suplementasi RYR setelah 4 atau 8 minggu pengobatan [Heber et
al, Lin et al, Huang et al]. Monacolin K menghambat aktivitas
HMG-CoA reduktase dan sintesis kolesterol endogen terganggu
[Endo].
 Penelitian lebih lanjut termasuk titik pengukuran waktu yang
ketat diperlukan untuk menyelidiki titik waktu pengurangan
maksimal dan LDL-C steady state dengan dosis monacolin K
tertentu dari RYR.
4. DISKUSI (2)
 Apakah efek Monacolin bertahan untuk jangka waktu yang lama?
Percobaan dengan asupan harian 10,0 hingga 12,8mg monacolin K
menyarankan pengurangan LDL-C konstan 20% selama periode
4,5 tahun [Lu Z et al]. Namun, penelitian jangka panjang lebih
lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil ini dan untuk
mengevaluasi tolerabilitas jangka panjang dari suplemen RYR
dengan dosis K monacolin rendah dan tinggi dari ekstrak RYR.
 Sulit untuk membandingkan studi intervensi dengan ekstrak
RYR, karena kebanyakan penelitian hanya menunjukkan dosis
RYR tanpa memberikan informasi mengenai dosis harian
monacolin K.
4. DISKUSI (3)
 Apakah efek Monacolin bertahan untuk jangka waktu yang lama?
Percobaan dengan asupan harian 10,0 hingga 12,8mg monacolin K
menyarankan pengurangan LDL-C konstan 20% selama periode
4,5 tahun [Lu Z et al]. Namun, penelitian jangka panjang lebih
lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi hasil ini dan untuk
mengevaluasi tolerabilitas jangka panjang dari suplemen RYR
dengan dosis K monacolin rendah dan tinggi dari ekstrak RYR.
 Sulit untuk membandingkan studi intervensi dengan ekstrak
RYR, karena kebanyakan penelitian hanya menunjukkan dosis
RYR tanpa memberikan informasi mengenai dosis harian
monacolin K.
4. DISKUSI(4)
 Karena proses fermentasi, RYR mengandung senyawa bioaktif
tambahan. Selain monacolin K, ini termasuk 13 monacolins lain
serta bentuk asam hidroksi mereka, serat, asam lemak tak jenuh,
sterol tumbuhan, isoflavon, dan glikosida isoflavon [11,12,45].
 Senyawa seperti serat dan sterol tanaman berkontribusi pada efek
penurun kolesterol [46,47] dan dapat bertindak secara sinergis
dalam RYR [11,41,48]. Monacolin K dianggap sebagai yang paling
efektif di antara semua senyawa dalam pengurangan kadar
kolesterol.
4. DISKUSI (5)
 Efek koenzim Q10 pada metabolisme kolesterol diamati pada
model murine [49,50]. Namun, beberapa studi intervensi manusia
menunjukkan tidak ada efek menguntungkan pada tingkat LDL-C
atau parameter lipid lainnya setelah melengkapi dosis 200 mg /
hari koenzim Q10 selama 3 hingga 6 bulan [51-53]. Dalam
penelitian kami, dosis koenzim Q10 adalah 100 kali lipat lebih
rendah (2,0 mg / hari). Oleh karena itu, efek cholesterol lowering
dari koenzim Q10 tidak mungkin.
4. DISKUSI (6)
 Efek menurunkan homocysteine dari asam folat telah ditunjukkan
dalam berbagai penelitian dalam konsentrasi −3,0 hingga −4,4 μmol / L;
Namun, itu berkisar 2,5 hingga 10,0 mg asam folat per hari dalam dosis
farmakologis [33,54,55].
 Dalam penelitian ini, kami mengamati efek penurunan homosistein yang
signifikan (−12,5%) setelah intervensi 12 minggu dengan konsentrasi
asam folat fisiologis (200 μg sehari).
 Sebanyak 26% dari peserta dari s-group mencapai nilai referensi <10
μmol / L yang direkomendasikan, sedangkan tidak ada perubahan dalam
konsentrasi homocysteine yang diamati pada peserta dari p-group.
 Percobaan intervensi sebanding suplementasi asam folat dalam
konsentrasi yang sama (200-250 ug per hari) untuk peserta dengan
tingkat homocysteine basal yang sama menunjukkan pengurangan
homocysteine sekitar 10% sampai 12% [35,56,57]. Dengan demikian
ukuran efek dalam studi ini sebanding dengan temuan kami.
5. KETERBATASAN
 Potensi efek antioksidan dari astaxanthin dan coenzyme Q10
(misalnya, pada LDL-C teroksidasi), yang juga termasuk dalam
persiapan penelitian, tidak dievaluasi.
 Namun, karena dosis rendah koenzim Q10 dan astaxanthin, efek
antioksidan agaknya tidak diharapkan. Demikian pula, kadar
endogen asam folat tidak dianalisis, yang akan berguna untuk
meningkatkan status suplai vitamin B ini.
 Kekuatan penelitian kami bergantung pada ukuran sampel yang
tinggi, durasi yang relatif lama dan desain yang sederhana.
 Demikian pula, penelitian kami menghasilkan data tentang
keamanan dan tolerabilitas dari persiapan RYR yang digunakan.
6. KESIMPULAN
 Kandungan RYR yang relatif rendah (3 mg monacolin K per hari)
dapat mengurangi konsentrasi LDL-C yang tinggi pada peserta
yang diobati dengan nonstatin secara signifikan.
 Dosis fisiologis asam folat (200 ug per hari) dapat menurunkan
kadar homocysteine yang meningkat secara signifikan.
 Oleh karena itu, persiapan studi yang digunakan efektif dalam
menurunkan kolesterol dan homocysteine dan dapat
diintegrasikan secara praktis dalam strategi pencegahan penyakit
jantung koroner primer dan koroner.
TELAAH JURNAL
VALIDITAS (1) – INTERNA NON-KAUSAL (1)
 Pada penelitian ini selection bias (Random sequence generation)
dan sampling bias dapat disingkirkan dikarenakan menggunakan
metode randomized in 6-block system yang dilakukan oleh pihak
ketiga yang independent.
 Pada penelitian ini juga telah dilakukan penyamaran (masking)
dengan bantuan pihak ketiga yang independent; Hal ini membuat
Allocation Concealment (selection bias II) sangat rendah
 Pada penelitian ini, bias perancu potensial disingkirkan dengan 3
metode mendasar yaitu randomisasi (variabel lain seperti
anthropometric and biochemical characteristic setara antar 2
kelompok), restriksi (dengan meng-eksklusi penyakit dan obat-
obatan potensial), dan matching (membedakan kelompok
berdasarkan LDL rendah dan tinggi)
VALIDITAS (2) – INTERNA NON-KAUSAL (2)
 Pada penelitian ini Performance bias dan Selection bias dapat
disingkirkan (LR) karena pada penelitian ini dilakukan study
double blind.
 Attrition bias (Loss to Follow up) pada penelitian ini masuk dalam
kategori resiko kecil karena LtFu pada penelitian ini sebesar 4,1%
(S-Group), 7,69% (P-Group) dan 5,96% (T-Group)
 Intention to Treat Analysis (ITT) dilakukan pada penelitian ini
dan didapatkan hasil neraca tetap dalam keadaan sebanding antar
2 kelompok
 Faktor Peluang Utama (Perbedaan LDL-C antar 2 kelompok
intervensi vs plasebo) sebesar < 1% untuk Kesalahan tipe 1, < 1%
untuk kesalahan tipe 2, dan Power Penelitian sebesar 99%.
Dengan demikian konsistensi dan chance dalam penelitian ini
sudah sesuai
VALIDITAS (3) – INTERNA KAUSAL (1)
 Hubungan waktu serta asosiasi dalam penelitian ini sudah cukup
kuat dan tepat. Terlihat dari konsistensi asosiasi epidemiologi
antar variabel (t0, t6, dan t12)
 Konsistensi penelitian ini sesuai dengan penelitian-penelitian lain
yang sudah pernah dilakukan
 Hubungan spesifik Monacolin-K dalan menurunkan LDL-C dalam
penelitian ini sudah cukup kuat, dikarenakan sudah dilakukan 3
bentuk penyingkirkan bias perancu dan potensial zat kimia lain
nya seperti Asam Folat, Astaxanthin, dan Coenzym 10 sudah
cukup dapat disingkirkan dengan sampel yang cukup tinggi.
Walaupun 13 Monacolin lainnya sulit dideteksi tentang efek
sinergisnya
VALIDITAS (4) – EKSTERNA (1)
 Hasil ini sudah dapat diterapkan pada subjek penelitian mereka
walaupun nilai NNT dan NNH sulit ditentukan dikarenakan
ketidak-lengkapan data pada jurnal yang menyulitkan penelaah
dalam menghitung nilai RRR dan ARR tersebut.
 Penerapan hasil penelitian ini terhadap populasi terjangkau dan
target sudah dapat dilakukan dikarenakan nilai chance yang
cukup kecil. Walaupun pada pengaplikasian Klinis sulit dilakukan
perhitungan mengenai besaran resiko yang ada dikarenakan nilai
NNT dan NNH yang tidak tersedia walaupun nilai PEER mungkin
tersedia pada penggunaan klinis
IMPORTANT
 Hiperkolesterolemia merupakan faktor risiko yang terkenal untuk
kardiovaskular penyakit (CVD) dan penyakit jantung koroner
 Data di Indonesia berdasarkan Laporan Riskesdas Bidang
Biomedis tahun 2007  prevalensi dislipidemia atas dasar
konsentrasi kolesterol total >200 mg/dL adalah 39,8%.
 Menurut PERKI  Terdapat bukti kuat hubungan antara
kolesterol LDL dengan kejadian kardiovaskular berdasarkan studi
luaran klinis9 sehingga kolesterol LDL merupakan target utama
dalam tatalaksana dislipidemia.