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ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS Benzodiacepinas

UN POCO DE HISTORIA
Las benzodiacepinas se introdujeron en los 60’s para el tratamiento de la ansiedad y el
insomnio, trastornos antes tratados con drogas como bromuros, paraldehído, hidrato de
cloral y barbitúricos.
Demostraron claras ventajas sobre estos, presentando:
 Mayor margen entre la dosis ansiolítica y sedante
 Menor riesgo de tolerancia y dependencia
 Menor riesgo de interacciones medicamentosas
 Menor peligro en sobredosis (mayor índice terapéutico)
Tienen perfiles farmacológicos similares y a medida que se aumenta la dosis serán
ansiolíticas, sedantes o hipnóticas. Son también relajantes musculares y anticonvulsivantes.
MECANISMO DE ACCIÓN
Las BDZ actúan potenciando las acciones
del GABA (principal neurotransmisor
inhibitorio del SNC) sobre los receptores
GABAa.
Estos poseen un canal de cloro que se abre
al unirse el GABA en su sitio de acción y
esto permite la hiperpolarización de la
neurona y su inhibición.
El receptor GABAa posee también sitios de
unión para BDZ, barbitúricos y otras
drogas. Estas al unirse aumentan la
afinidad por el GABA y a su vez por las
otras sustancias.
MECANISMO DE ACCIÓN
 las BDZ potencian la acción del GABA
incrementando la frecuencia de apertura del
canal de cloro.
 los barbitúricos aumentan el tiempo que el
canal permanece abierto.
Los barbitúricos y el etanol a dosis altas
pueden abrir el canal de Cl de manera
directa, no así las BDZ.
La depresión del SNC depende de la
concentración de la droga en el sitio de
acción.
EFECTOS SOBRE EL SNC
 Ansiolítico  sistema límbico y del tronco encefálico
 Antipánico  locus coeruleus
 Relajante muscular  médula espinal
 Hipnótico  formación reticulada
 Amnésico  hipocampo
 Efectos adversos como la ataxia  cerebelo
ACCIONES SOBRE EL SUEÑO
1. Acortan la latencia 7. Aumentan el tiempo total de sueño
2. Disminuyen el n° de despertares 8. Por la suma de 1, 2, 3 y 7 mejoran
subjetivamente la calidad del sueño.
3. Disminuyen el tiempo de vigilia
4. Prolongan la etapa II de sueño no
REM
5. Disminuyen la duración de sueño de
ondas lentas (III y IV no REM)
6. Disminuyen el sueño REM, pero
aumentan la cantidad de ciclos
(actividad onírica)
FARMACOCINÉTICA
Absorción

 Vía oral: muy buena absorción por ser liposolubles. Con alimento en estómago se
retarda la misma pero no se impide.
 Vía sublingual: buena (lorazepam, alprazolam, clonazepam). Útil en pacientes que no
pueden deglutir, casos de ansiedad aguda, o cuando el paciente tiene el estomago lleno.
 Vía IM: solo lorazepam y midazolam tiene mejor biodisponibilidad. Se utiliza en
emergencias psiquiátricas.
 Vía IV: se utiliza para sedación prequirúrgica y tratamiento de convulsiones. En
psiquiatría se reserva para casos de extrema urgencia (ej: distonía laríngea). Lenta (1 o
2’), dado que puede causar depresión respiratoria.
FARMACOCINÉTICA
Distribución Vida Media
 Alta unión a proteínas plasmáticas Las BDZ tienen una vida media muy
(85- 100%), lo que dificulta su variable entre sí, existen compuestos de
extracción por diálisis o diuresis forzada vida media ultracorta, hasta de 40 a
en casos de sobredosis. 100 hs.
 Atraviesan rápidamente la BHE, siendo
mayor la concentración en LCR.
 Se acumulan en tejido adiposo, pasan
a la leche materna y atraviesan
placenta (menor unión a proteínas en el
feto mayor concentración DL).
FARMACOCINÉTICA
Metabolismo Excreción

1. Oxidación  metabolitos activos Se realiza principalmente por


vía renal.
2. Reducción  metabolitos activos
1y 2 son realizados por enzimas hepáticas, e
interviene CYP450. Requieren ajuste según función
hepática y sufren interacciones medicamentosas.
3. Conjugación  inactivación. (Se conjugan
directamente lorazepam, oxazepam,
temazepam y lormetazepam)
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
GRUPO DROGA VIA METABOLITOS T½
PRINCIPAL

CETO BDZ Diazepam Óxidación Activos Larga (> 30 hs.)


Clordiazepóxido
Clorazepato dipotásico
Flurazepam
NITRO BDZ Nitrazepam Reducción Activos Intermedia (15- 30
Flunitrazepam hs.)
Clonazepam Inactivos
HIDROXI BDZ Lorazepam Conjugación Inactivos Corta (8- 15 hs.)
Oxazepam
Bromazepam Activos
TRIAZOLO BDZ Alprazolam Oxidación Activos (su T ½ es Corta
Triazolam muy corta) Ultracorta (4- 8 hs.)

IMIDAZOLO BDZ Midazolam Ultracorta


Comienzo y duración del efecto Potencia
La rapidez con que se inicie el efecto La potencia es la dosis que es necesario
dependerá de la liposolubilidad y la utilizar para lograr un efecto
duración del mismo estará en relación determinado. Las de mayor potencia son
con la T ½ alfa (vida media de clonazepam, alprazolam y lorazepam.
distribución). Cuando el fármaco vuelve Tienen indicaciones particulares además
al plasma para su metabolismo de las compartidas con el resto de las
comienza la T ½ beta (vida media de BDZ, como trastorno de pánico.
eliminación). Este tiempo es importante
como factor de acumulación de las
drogas en administración repetida.
DROGA COMIENZO DE ACCION (vo) DOSIS EQUIVALENTE
(mg)
Alprazolam Intermedio (1-3 hs.) 0,5
Bromazepam Intermedio – lento (1 – 5 hs.) 3
Clordiazepóxido Intermedio (1-3 hs.) 10
Clonazepam Intermedio – lento (1 – 5 hs.) 0,25
Clorazepato Rápido – intermedio (0,5-3 hs.) 7,5
Diazepam Rápido (0,5 – 1 hs.) 5
Estazolam Intermedio (1-3 hs.) 1-2
Flurazepam Rapido – intermedio (0,5-3 hs.) 15
Lorazepam Intermedio (1-3 hs.) 1
Midazolam Rapido – intermedio (0,5-3 hs.) 7,5
Prazepam Lento (> 3 hs.) 10
Oxazepam Lento (> 3 hs.) 15
Triazolam Rápido – intermedio (0,5-3 hs.) 0,25
Alteraciones de la memoria: a nivel de la
consolidación (cuando los datos se transfieren de
EFECTOS ADVERSOS corto a largo plazo). Puede ser útil en prequirúrgico
(triazolam y midazolam vida ultracorta y mayor
potencia). La amnesia anterógrada empeora con el
Sedación excesiva y alteración del alcohol.
rendimiento: disminuye la capacidad de
Reacciones paradojales: desinhibición de conductas
atención y concentración, alteración de la agresivas (alprazolam) o como aumento paradójico
coordinación motora y de algunas de ansiedad o insomnio. Pesadillas, alucinaciones,
funciones cognitivas (memoria). euforia. Se da mayormente en niños, ancianos y
La sedación es más frecuente en la personas con daño cerebral orgánico.
primera semana de tratamiento y Relajación muscular: mayor riesgo de caídas y
disminuye, por tolerancia, hacia el final fracturas, sobre todo en ancianos.
de la segunda semana. Mientras tanto se
puede disminuir la dosis y administrar la Depresión respiratoria: muy poco frecuente.
mayor parte a la noche. Otros: aumento de peso, cefaleas, trastornos sexuales,
Depresión: surgimiento o empeoramiento irregularidades menstruales, debilidad, disartria,
nauseas, vómitos, visión borrosa, nistagmus, molestias
de síntomas.
epigástricas y reacciones alérgicas.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
Tolerancia Dependencia
Es la necesidad de utilizar una dosis La dependencia física no siempre se
cada vez mayor para lograr el efecto produce, se evidencia a través del
deseado. No sucede en todos los síndrome de abstinencia.
pacientes.
La dependencia psíquica puede surgir
Para el efecto sedante lleva de 1 a 2 en personas con tendencia al abuso de
semanas, para el hipnótico no más de 4 sustancias.
o 5 semanas.
Es un riesgo para que el paciente
aumente la dosis por su cuenta.
SÍNTOMAS DE b) Rebote: retorno temporario y más intenso de los
síntomas originales. Aparecen rápidamente, se
DISCONTINUACIÓN observa con la suspensión de BDZ de T ½
ultracorta o corta. Clínicamente son muy
importantes el rebote del insomnio, cuya aparición
Cuando se suspende en forma abrupta o es más frecuente cuanto más supera la dosis
se disminuye de manera importante la utilizada a la mínima necesaria, y el rebote
dosis pueden observarse un conjunto de interdosis. Se recomienda aquí cambiar por un
síntomas que pueden dividirse en: preparado de liberación lenta u otra BDZ de alta
potencia pero T ½ más prolongada, como
a) Recurrencia de síntomas originales:
clonazepam.
generalmente reaparecen lentamente.
No disminuyen con el tiempo, para
revertirlos se deberá REINICIAR el
tratamiento o plantear uno alternativo.
SÍNTOMAS DE DISCONTINUACIÓN
c) Abstinencia: recurrencia de los originales sumada a aparición de nuevos
síntomas, que pueden incluir: insomnio, ansiedad, irritabilidad, nauseas,
cefaleas, alteraciones cuantitativas de la sensopercepción como
hipersensibilidad a la luz, los olores y el tacto, alteraciones cualitativas
como síntomas cenestésicos, ópticos, acústicos y olfatorios y síntomas más
graves y menos frecuentes como síndrome confusional, despersonalización,
psicosis paranoide y convulsiones.
El momento de aparición del síndrome está en relación con la T ½ de la droga
utilizada (1 a 2 días para las BDZ de T ½ corta y 10 para las de T ½ larga)
Desaparece a lo largo de 1 a 3 semanas. Para resolverlo se puede restituir el
tratamiento y retirarlo lo más lentamente posible.
SÍNTOMAS DE DISCONTINUACIÓN
Son factores de riesgo para que aparezca el síndrome la potencia y la vida media
de la sustancia, por ende se pueden dividir en 4 grupos de riesgo creciente:
1. BDZ de baja potencia y larga T ½: clordiazepóxido, clorazepato dipotásico,
diazepam, flurazepam y prazepam.
2. BDZ de baja potencia y corta T ½: oxazepam.
3. BDZ de alta potencia y larga T ½: clonazepam.
4. BDZ de alta potencia y corta T ½: alprazolam, midazolam, estazolam, lorazepam
y triazolam.
Es preferible entonces elegir siempre los grupos superiores.
Retiro de las benzodiacepinas Abuso

La estrategia es disminuir la dosis en un La mayoría de los abusadores de BDZ


25% por semana, con lo que en 4 también son abusadores de otras
semanas se retiraría toda la droga. A drogas. En general se prefieren las que
veces es necesario estirar el plazo a 6 u tienen un pico de efecto rápido
8 semanas. (diazepam o alprazolam).
Otra estrategia propone que el primer Los consumidores de metadona pueden
50% se disminuya mas rápidamente que utilizar una BDZ unas horas después de
el segundo 50% (disminuyendo un 10% haber consumido para potenciar el
cada 5- 7 días, se alcanza una meseta efecto.
que se puede mantener durante varias
semanas o incluso meses). Los de opiáceos suelen automedicarse
los síntomas de abstinencia con BDZ.
Cuando se hace difícil el retiro, como en
el caso del alprazolam puede ser útil También son utilizadas para combatir
sustituirlo por clonazepam. efectos adversos de cocaína o alcohol.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacodinámicas
1. Potenciación de la depresión del SNC: antihistamínicos bloqueantes de receptores
H1 centrales, barbitúricos, antidepresivos tricíclicos e IMAO, etanol (puede ser
letal)
2. Disminución del efecto: cafeína.
3. Potenciación de las alteraciones cognitivas: anticolinérgicos.
4. Potenciación de los efectos adversos sexuales: clonazepam + litio.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Farmacocinéticas
1. Disminuyen los niveles plasmáticos:
1. Por disminución de la absorción: antiácidos y alimentos
2. Por aumento de biotransformación: tabaquismo, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina.

2. Aumentan los niveles plasmáticos:


1. Por inhibición de enzimas hepáticas: amiodarona, eritromicina, ciprofloxacina, estrógenos,
isoniazida, alopurinol, ac valproico, itraconazol, diltiazem, fluoxetina, sertralina, jugo de pomelo.
2. Por disminución del flujo sanguíneo hepático: propanolol.
3. Por desplazamiento de la unión a proteínas: anestésicos volátiles (halotano)

3. Las BDZ pueden aumentar los niveles plasmáticos de: ac valproico, digoxina,
difenilhidantoína, desipramina e imipramina.
4. Las BDZ pueden disminuir el nivel plasmático de: fenobarbital.
INTOXICACIÓN AGUDA
 Tienen un índice terapéutico muy alto. Por ejemplo la dosis letal del diazepam es de
3 a 10 gramos. Las BDZ de alta potencia parecen tener un índice terapéutico un poco
menor.
El riesgo aumenta mucho si se las asocia con otros depresores del SNC (etanol).
Entre los síntomas se pueden mencionar: hipotensión, depresión respiratoria y coma.
El tratamiento es de soporte, con lavado gástrico o inducción de la emesis si es
posible. El flumazenil es un antagonista que se puede utilizar (via IV). Si hay
dependencia física a las BDZ el flumazenil puede desencadenar un síndrome de
abstinencia. Tiene vida media corta, por ende puede ser necesario su administración
repetida.
PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
 Se deben utilizar con cuidado en:
 pacientes con EPOC,
 pacientes con antecedentes de adicción a drogas y/o enfermedad hepática,
 pacientes ancianos o debilitados,
 y en pacientes que realizan tareas peligrosas o que requieren alerta o coordinación física.

Las BDZ están contraindicadas en:


 miastenia gravis
 apnea del sueño
 hipersensibilidad al fármaco
USO RACIONAL DE BDZ
 Haber realizado “diagnóstico” que avale la indicación.
 Utilizar, si está indicado, las terapias no farmacológicas adecuadas.
 Tener presentes las contraindicaciones y las interacciones.
 Establecer una duración estimada del tratamiento (que se ira reevaluando).
 Si no hay indicación precisa de BDZ de alta potencia (trastorno de pánico), es
conveniente utilizar las de T ½ mas larga y menor potencia.
 Advertir al paciente sobre la posible sedación inicial y el riesgo de conducir
vehículos o manejar maquinaria peligrosa.
 Indicar al paciente la toma con el estómago vacío.
USO RACIONAL DE BDZ
 Monitorear el abuso.
 Luego de transcurrido el tiempo planteado, intentar retirar el fármaco muy
lentamente.
 En su uso como ansiolíticos se debe comenzar con dosis bajas e ir realizando ajustes
posteriores (los aumentos deben hacerse mas espaciadamente cuanto más larga es la
vida media de la droga).
 Con respecto a su uso como hipnóticos, se debe tener en cuenta que algunas se
comercializan para este uso y su única presentación es en dosis hipnóticas
(midazolam, loprazolam). Para el resto deberá encontrarse la menor dosis hipnótica
posible en cada caso.
Embarazo y lactancia:
SITUACIONES ESPECIALES Por su paso por la placenta, las BDZ se
acumulan en el feto y aunque no este
demostrada su teratogenicidad, es conveniente
evitar su uso hasta por lo menos pasadas las 10
semanas de gestación.
En RN de madres que consumieron BDZ durante
el transcurso del embarazo puede aparecer un
síndrome de abstinencia caracterizado por
temblor, irritabilidad, taquipnea, hipertonía.
El uso previo al parto puede dar un síndrome
en el neonato compuesto por apnea, hipotonía,
succión débil e hipotermia.
Se debe evitar su uso durante la lactancia ya
que se excretan por leche materna y pueden
producir efectos sobre el niño.
Ancianos:
SITUACIONES ESPECIALES Por la disminución de la función hepática
puede producirse un aumento de la T ½ de
Niños: las BDZ que se metabolizan por oxidación o
reducción.
 Metabolizan estas drogas más
Los adultos mayores son más sensibles a los
rápidamente, por lo que puede efectos adversos, especialmente: alteraciones
ser necesario utilizar dosis cognitivas, conductuales, de la memoria, y de
menores y repartidas para la marcha y equilibrio.
mantener niveles plasmáticos Se prefieren aquellas BDZ de T ½ corta y
estables. aquellas que se conjugan directamente. Si se
 Aparecen con una frecuencia de utilizan otras se recomienda ajustar la dosis
a la mitad y reevaluar de acuerdo a la
30% reacciones paradojales. respuesta.
INDICACIONES DE LOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
TRASTORNOS DE ANSIEDAD
A. Ansiedad situacional o relacionada con el estrés: limitada en el tiempo, suele no
requerir tto farmacológico. De elección: BDZ de baja potencia y larga T 1/2:
diazepam (5 a 10 mg/ día). Otra opción: etifoxina. Duración limitada del tto.
B. Trastorno por estrés agudo: igual a anterior.
C. Trastorno de ansiedad generalizada: comorbilidad frecuente: trastorno depresivo
mayor, trastorno de pánico y abuso de sustancias. De elección: BDZ de baja
potencia y larga T 1/2: diazepam (10 a 30 mg/ día). Si el paciente está
asintomático durante 6 meses se puede intentar el retiro de la medicación.
Alternativa: buspirona (sola o asociada a BDZ), pregabalina, antidepresivos.
D. Trastorno de ansiedad social: de elección antidepresivos. En el caso de las BDZ:
alta potencia (clonazepam, alprazolam de liberación prolongada). Pregabalina.
INDICACIONES DE LOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
E. Transtorno de ansiedad de desempeño: de preferencia beta bloqueantes como el
propanolol. La buspirona podría utilizarse para potenciar los ISRS.
F. Ataques de pánico y trastorno de pánico: en agudo es de elección BDZ como
lorazepam SL, también para calmar la ansiedad anticipatoria y la evitación
fóbica. Para el largo plazo son de elección los antidepresivos. Pueden ser útiles
las BDZ de alta potencia.
G. Trastorno por estrés postraumático: de elección antidepresivos, luego BDZ de alta
potencia. Alprazolam en dosis de 1 a 6 mg/ día o clonazepam 0,5 a 3 mg/ día.
Buspirona como potenciadora de antidepresivos.
H. Fobias simples: psicoterapia. Útil BDZ antes de la exposición.
I. Trastorno obsesivo compulsivo: BDZ como coadyuvantes (clonazepam 0,5 a 4 mg/
día o buspirona asociado a ISRS)
INDICACIONES DE LOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
INSOMNIO
La mejor indicación para las drogas hipnóticas es el insomnio transitorio (hasta una
semana de duración) o de corta duración (hasta 3 semanas) por estrés persistente o
el secundario a otras condiciones mientras estas son corregidas.
Se plantea el uso del hipnótico por un tiempo acotado.
En el insomnio crónico se deben intentar tto psicoterapéuticos para reaprender a
dormir, corregir factores ambientales, tratar la ansiedad de base, etc.
Para el insomnio de conciliación se preferirán BDZ de vida ultracorta o corta pero
muy liposolubles, como alternativa zolpidem o antihistaminicos. Para el insomnio de
fragmentación, matinal o mixto será necesario recurrir a las de vida intermedia o
larga, como alternativa zopiclona, zolpidem CR o antidepresivos.
INDICACIONES DE LOS ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
Abstinencia alcoholica: para reducir la variabilidad en la concentración plasmática
de BDZ se suelen elegir las de T ½ larga como diazepam o clordiazepoxido.
Tambien se puede utilizar lorazepam en dosis de 1 o 2 mg tres veces por día,
además de la tiamina.
Trastorno bipolar: podrían ser eficaces para el tratamiento de la mani agudael
clonazepam y el lorazepam, solos o combinados con otros antimaniacos.
Excitación psicomotriz o agresión: lorazepam por VO o IM en dosis de 2 mg cada 1
a 2 hs según necesidad (no superar los 4 a 6 mg en un periodo de 1,5 hs).
Psicosis agudas: el uso de BDZ a corto plazo podría ayudar a manejar los síntomas
de ansiedad, agitación, insomnio o excitación durante el inicio del tto con
antipsicóticos.
Delirium: si la causa es la abstinencia alcohólica, lorazepam VO, IM o IV lenta 0,5 a
3 mg que se pueden repetir cada 15 a 20 minutos hasta lograr la sedación.
MUCHAS GRACIAS! Melanie Novell - 2018