I) Descubrimiento del Compuesto

Prototipo (Lead Compound)

1) Escoger la Enfermedad o Dolencia a estudiar

2) Escoger el Target
3) Escoger el bioensayo
4) Buscar modos o fuentes de obtención del
lead compound
4) Modos o Fuentes de Obtención del Lead
Compound

i) Productos naturales
ii) Etnomedicina
iii) Screening de Bancos de Compuestos
sintéticos
iv) Drogas ya existentes
v) A partir de un ligando natural
vi) Serendipity
vii) Asistido por RMN
viii) Síntesis combinatoria
ix) Asistido por Computadora
 i) Productos Naturales

• El 25% de los medicamentos actuales

provienen directa o indirectamente de
productos naturales.
• Estructuras generalmente difíciles de
sintetizar.
• Novedosos mecanismos de acción.
• Fuentes:
- Plantas
- Microorganismos
- Organismos marinos
- Animales superiores
Plantas
 HO CH3O

Codeina
O O
Morfina N CH N CH
3 3

HO HO

O CH3 O H
H3C N H3C
N N
N
Cafeína Teofilina
O N N N
O N
CH3 CH3

H
H N
H
HO H
HO N
CH3O CH3O H

N N

Quinina (8S,9R) Quinidina (8R,9S)

Microorganismos

Penicilina G

Gentamicina
Ciclosporina Eritromicina

Anfotericina B
Bleomicina
 ii) Etnomedicina

• Se escogen las plantas que son usadas

en la medicina tradicional.
• Menos probabilidades de obtener
compuestos tóxicos.
• Útil para el desarrollo de fitomedicinas.
iii) Screening de Bancos de Compuestos
sintéticos

• Cada vez que a la industria farmacéutica le interesa

un nuevo target, hace un cribado o tamizaje de todos
sus compuestos (miles).

• Muchas veces se trata de esqueletos iguales con

ligeras variaciones (disminuye la probabilidad de
éxito).

• A veces, la industria farmacéutica compra

compuestos de otros laboratorios. Pueden ser
inclusive intermediarios de una reacción o síntesis.
Ejm: Isoniazida.
• Se hace el screening en forma automatizada por
medio de robots: High Throughput Screening (HTS)
 High Throughput Screening

Prueba en forma automatizada un gran número de

compuestos (ó extractos) contra un gran número de
blancos terapéuticos (miles de compuestos contra 30 –
50 targets)

Se usa:
- reacción de color
- radioactividad
- fluorescencia
- conductividad
- etc.
Se usan placas de 8 x 12; 24 x 16; ó 48 x 32 (1536
ensayos)
http://www.youtube.com/watch?v=xakRli5vxd4&NR=1

http://www.youtube.com/watch?v=qbtgmuyo1B8&feature=related

http://www.youtube.com/watch?v=syNt7kY_mBo&NR=1
 iv) A partir de drogas ya existentes

a) Drogas "me too "

Ph

N N
HS
EtOOC N
COOH H COOH
O O
Abeefe-Bristol Myers Squibb : CAPTOPRIL Merck : ENALAPRIL
 H2N

Ph Ph

N
N
N
EtOOC N N
H EtOOC H
COOH
O O
HOOC

Merck : LiSINOPRIL Hoffmann-La Roche : CILAZAPRIL

b) Aumentando potencia de un efecto
secundario

Ejm: Las sulfonamidas son usadas como

antibacterianas.
Efectos secundarios: Hipoglicemiante, diurético

H2N S NH2 Sulfanilamida

O
 O
O

H3C S N NH(CH2)3CH3 Tolbutamida

H
O (Hipoglicemiante)

Cl N

O Clorotiazida
NH
S S (Diurético)
H2N
O O O
 Otro ejemplo
PROMETAZINA : Antihistamínico (Efecto secundario: sedante)

N(CH3)2

CLORPROMAZINA : Neuroléptico

N Cl

(H3C)2N
 v) A partir de un ligando natural
Modificación de la estructura del ligando
natural de un determinado receptor para crear
un Agonista o un antagonista.
Ejm: Receptores de Estrógenos

OH

ESTRADIOL

Ligando natural

HO
 OH

DIETILESTILBESTROL

Agonista

HO

(H3C)2N
O

TAMOXIFENO

Antagonista
 vi) Serendipity

- Penicilina

- TNG: Trinitroglicerina
Trabajadores de industria de explosivos
sufrían de dolores de cabeza.

Nitroglicerina
 Cl NH3
Pt Cis-Platino
Cl NH3

- Cis-Platino
Al estudiar efecto de la corriente eléctrica
sobre el crecimiento bacteriano.
 S

S N
Disulfiram (Antabuse)
N S

- Trabajadores de la industria del caucho

que se sentían mal cada vez que tomaban
alcohol. Se debe a un antioxidante usado
durante el proceso. El compuesto es el
Disulfuram (Antabuse).
- Descubrimiento de Vincristina

- Descubrimiento del Viagra

 Discovery consists of seeing what
everyone has seen, and thinking what no
one has thought.

Albert Szent Gyorgi

Nobel Laureate 1937