DEPICT-2 Study - Ensayo Clínico 2018

REVISION DE ENSAYO CLÍNICO
CHAVEZ VASQUEZ, FREDDY SHANNER

MR1 NEFROLOGÍA
Mathieu C, Dandona P, Gillard P, et.al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Patients With Inadequately Controlled Type
1 Diabetes (the DEPICT-2 Study): 24-Week Results From a Randomized Controlled Trial. Diabetes Care. 2018
Sep;41(9):1938-1946
INTRODUCCIÓN:
DIABETES TIPO 1
Menos de un tercio de los pacientes con diabetes tipo 1 logra un control glucémico
óptimo (hemoglobina glicosilada [HbA1c], 7%).
Incluso cuando se alcanzan los niveles objetivo de HbA1c, todavía hay evidencia de
un exceso de mortalidad en pacientes con diabetes tipo 1
La terapia con insulina es la base del tratamiento; sin embargo, se asocia con
hipoglucemia y aumento de peso, ambos son importantes factores de riesgo
cardiovascular
Sep;41(9):1938-1946
INTRODUCCIÓN:
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR
SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (SGLT2)
Son agentes antihiperglicémicos independientes de la insulina y dependientes de la

glucosa que han demostrado su potencial para usarse como terapia adjunta a la
insulina en el tratamiento de la diabetes tipo 1, proporcionando beneficios de
tratamiento adicionales, como pérdida de peso y disminución de la variabilidad
glicémica
DAPAGLIFOZINA SOTAGLIFLOZINA
Sep;41(9):1938-1946
MATERIALES Y MÉTODOS:
DEPICT-2 es el segundo de dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados

en paralelo, de tres brazos, multicéntricos, de fase 3 que evaluaron la eficacia y
seguridad de dapagliflozina 5 mg y 10 mg como terapia adjunta a la insulina
titulada en pacientes adultos con diabetes tipo 1 y control glucémico
inadecuado.
El estudio fue conducido en 148 sitios de los siguientes países:

Argentina – Belgica – Canadá – Chile – Alemania – Japón- Holanda –
Polonia- Federación Rusa – Suecia – Suiza – Reino Unido – Estados
Unidos.
Sep;41(9):1938-1946
PARTICIPANTES DEL ESTUDIO
CRITERIOS DE INCLUSION
Pacientes adultos con diabetes tipo 1 mal controlada (HbA1c 7.7-

11.0% en el screening; 7.5-10.5% en la aleatorización)
Insulina titulada a través Infusión continua de insulina subcutánea

de múltiples inyecciones (CSII) durante > = 12 meses antes del
diarias (MDI) (≥ 3 screening (dosis total de insulina > = 0.3
inyecciones por día) UI/kg/día durante > = 3 meses antes del
screening)
Peptido C <0.7 ng/mL IMC >=18.5 kg/m2
Sep;41(9):1938-1946
PARTICIPANTES DEL ESTUDIO
• Diabetes tipo 2 / Diabetes MODY
• Historia de cirugía pancreática
• Pancreatitis crónica
• Trastornos pancreáticos que resultan en una
disminución de la capacidad de las células beta, signos
de diabetes mal controlada (incluida la Cetoacidosis
Diabética que requiere intervención médica u
hospitalización por hiperglucemia o hipoglucemia en el
CRITERIOS DE EXCLUSION
transcurso de 1 mes antes del screening)
• Enfermedad cardiovascular (dentro de los 6 meses
previos al screening)
• Enfermedad renal que progresa rápidamente
• Enfermedad hepática significativa
• Malignidad (dentro de los 5 años previos)
• Uso previo de cualquier inhibidor del SGLT2
• Tomar metformina y / o tiazolidinedionas durante los 2
meses anteriores al screening
• Tomar cualquier agente antihiperglicemico que no sea
insulina durante 1 mes antes del examen
Sep;41(9):1938-1946
PROCEDIMIENTO Y MEDICACIÓN EN EL ESTUDIO
Los pacientes elegibles ingresaron a un período inicial de 8 semanas para

optimizar el control de la diabetes.
Al completar el período inicial, los pacientes con una HbA1c de 7.5-10.5%

fueron aleatorizados 1: 1: 1 usando un sistema interactivo de respuesta de voz
o por web, para darles dapagliflozina oral 5 mg, dapagliflozina 10 mg o
placebo una vez al día.
Los pacientes se estratificaron mediante el uso de monitorización continua de

glucosa (CGM) (en cuyo caso continuarían usando su propio dispositivo
durante el estudio además del estudio enmascarado CGM), el uso de CSII o
MDI para administración de insulina, y HbA1c basal (7.5 a 9.0% o 9.0-10.5%).
El período inicial fue seguido por un período de tratamiento doble ciego a

corto plazo de 24 semanas y una fase de extensión ciega por el sujeto y el sitio a
largo plazo de 28 semanas que evalúa la seguridad, seguida de un periodo de
seguimiento de 4 semanas.
Sep;41(9):1938-1946
RESULTADOS
Variación en la HbA1c a las 24 semanas del tratamiento
doble ciego con dapagliflozina 5 mg o dapagliflozina 10 mg
PRIMARIO
más insulina titulable versus placebo más insulina titulable.
 Cambio porcentual en la dosis diaria total de insulina

(TDD)
 Cambio porcentual en el peso corporal
 Cambio en el valor medio de las lecturas de glucosa
de 24 horas
SECUNDARIOS
 Cambios en el MAGE
 Cambios en el porcentaje de lecturas de glucosa de 24
horas dentro del rango objetivo de > 70 a <= 180
mg/dL )
 Proporción de pacientes que lograron una
disminución de HbA1c de >= 0.5% sin hipoglicemia
severa
Sep;41(9):1938-1946
SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
EVENTOS ADVERSOS (AE) y eventos adversos graves (SAEs), signos vitales,
hallazgos del examen físico, electrocardiograma y valores de laboratorio, y
lecturas domiciliarias de BOHB.
Hipoglicemia, CDA, hepatobiliares, infecciones

genitales, infecciones del tracto urinario, depleción
EVENTOS ADVERSOS (AE) de volumen, fracturas, empeoramiento de la función
renal, hipersensibilidad y eventos adversos
cardiovasculares.
Severa / Sintomatica documentada

HIPOGLICEMIA Asintomatica / Probable sintomatica / Pseudo-
relativa
DEFINITIVO: PH<7.3 /HC03 <= 18 / criterios clínicos

CDA
POSIBLE / IMPROBABLE
Sep;41(9):1938-1946
TAMAÑO Y POTENCIA DE MUESTRA
Para detectar una diferencia en la media de HbA1c de 0,35% entre cada

grupo de tratamiento con dapagliflozina y placebo a un nivel de
significancia de 0,0262 (basado en el procedimiento de Dunnett y
Tamhane), con una DE del 1,1%, se requirieron 243 pacientes en cada
grupo de tratamiento para proporcionar: 90% de potencia
Sep;41(9):1938-1946
RESULTADOS
Inicial: 8/07/2015 – 2/10/2017
Final: 18/04/18
Edad: 18-75 años
Sep;41(9):1938-1946
537
276
258
Sep;41(9):1938-1946
RESULTADOS
FIGURA 2A
Cambios en la
HbA1C
DAPA: Dapaglifozina
INS: Insulina
PBO: Placebo
SE: Error estandar
Sep;41(9):1938-1946
RESULTADOS
SI CGM personal
No CGM personal
Sep;41(9):1938-1946
RESULTADOS
FIGURA 2B
Cambios en la
dosis diaria total
de insulina (TDD)
DAPA: Dapaglifozina
INS: Insulina
PBO: Placebo
SE: Error estandar
Sep;41(9):1938-1946
RESULTADOS
Cambio en el
valor medio de
las lecturas de
glucosa de 24
horas
Cambios en el
MAGE
Sep;41(9):1938-1946
RESULTADOS
Cambios en el
porcentaje de
lecturas de
glucosa de 24
horas dentro del
rango objetivo de
> 70 a <= 180
mg/dL )
Sep;41(9):1938-1946
RESULTADOS
FIGURA 2C
Cambio
porcentual en el
peso corporal
(BW)
DAPA: Dapaglifozina
INS: Insulina
PBO: Placebo
SE: Error estandar
Sep;41(9):1938-1946
RESULTADOS
FIGURA 2D
Proporción de
pacientes que
lograron una
disminución de
HbA1c de >=
0.5% sin
hipoglicemia
severa
39.5% 41.6% 20.1% DAPA: Dapaglifozina
INS: Insulina
PBO: Placebo
Sep;41(9):1938-1946
RESULTADOS
El evento adverso más

frecuente fue la infección
viral del tracto respiratorio
superior (que se produjo en
39 [14,4%], 44 [16,3%] y 42
[15,4%] en los grupos
dapagliflozina 5 mg,
dapagliflozina 10 mg y
placebo, respectivamente)
Una proporción similar de
sujetos en cada grupo de
tratamiento experimentaron
hipoglucemia e
hipoglucemia severa
(hipoglucemia: 82,3%, 85,6%
y 86,0% de los pacientes que
recibieron dapagliflozina 5
mg, dapagliflozina 10 mg y
placebo, respectivamente,
hipoglucemia severa: 6,3%,
8.5% y 7.7%).
Sep;41(9):1938-1946
CONCLUSIONES
DEPICT-2 es el segundo de dos estudios aleatorizados, doble ciego, de fase 3 que evalúan
la eficacia y seguridad de dapagliflozina como terapia adjunta a la insulina titulada en
pacientes adultos con diabetes tipo 1 controlada inadecuadamente .
El diseño del estudio es el mismo que el del estudio DEPICT-1 de 24 semanas. Sin
embargo, existen algunas diferencias entre los estudios, como menos visitas al sitio en el
estudio DEPICT-2 y la huella geográfica de DEPICT-2, que incluyó pacientes de América
del Norte, América Latina, Europa y Japón (con un 19,7% de pacientes japoneses).
En contraste, el estudio DEPICT-1 predominantemente tenía poblaciones europeas

(59.3%) y norteamericanas (27.0%), con solo 3.6% de pacientes de la región Asia-
Pacífico (Australia).
Sep;41(9):1938-1946
CONCLUSIONES
De acuerdo con los resultados de DEPICT-1, en el estudio actual, dapagliflozina

mejoró significativamente el control glucémico, los niveles medios de glucosa, la
variabilidad glucémica, la disminución del peso corporal y dosis diaria total de
insulina (TDD).
El tratamiento fue bien tolerado, sin aumento de la hipoglucemia en comparación

con el placebo. Esto fortalece el peso de la evidencia de que la dapagliflozina
podría desempeñar un papel importante en el tratamiento de la diabetes tipo 1.
Sep;41(9):1938-1946
CONCLUSIONES
Los beneficios del uso de inhibidores de SGLT2 en el tratamiento de la diabetes tipo 1
deben equilibrarse con el mayor riesgo de CDA. La incidencia de eventos definitivos
de CDA en DEPICT-2 fue mayor en comparación con DEPICT-1 (dapagliflozina 5 mg
frente a dapagliflozina 10 mg frente a placebo: 5,83, 4,99 y 0 por 100 pacientes-año
en DEPICT-2, respectivamente; 3,29; 3.78 y 2.64 por 100 paciente-años en DEPICT-1)
El mayor riesgo de CDA cuando se usa dapagliflozina en el tratamiento de diabetes

tipo 1 se puede mitigar en parte educando a los pacientes sobre los factores de riesgo
de CDA y asegurándose de que puedan controlar la glucosa en sangre regularmente y
las cetonas. Evitar reducciones excesivas de la dosis de insulina (reducción del 20%) al
inicio de la terapia con dapagliflozina y la precaución posterior en la reducción de la
dosis de insulina durante el tratamiento pueden ser importantes para mitigar el riesgo
de DKA
Sep;41(9):1938-1946
CONCLUSIONES
Tomados en conjunto, los estudios DEPICT brindan evidencia sólida a corto plazo
para la dapagliflozina como un candidato adecuado para su uso como terapia
adjunta a la insulina para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes
tipo 1.
Sep;41(9):1938-1946
GRACIAS

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CHAVEZ VASQUEZ, FREDDY SHANNER

Son agentes antihiperglicémicos independientes de la insulina y dependientes de la

DEPICT-2 es el segundo de dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados

El estudio fue conducido en 148 sitios de los siguientes países:

Pacientes adultos con diabetes tipo 1 mal controlada (HbA1c 7.7-

Insulina titulada a través Infusión continua de insulina subcutánea

Peptido C <0.7 ng/mL IMC >=18.5 kg/m2

Los pacientes elegibles ingresaron a un período inicial de 8 semanas para

Al completar el período inicial, los pacientes con una HbA1c de 7.5-10.5%

Los pacientes se estratificaron mediante el uso de monitorización continua de

El período inicial fue seguido por un período de tratamiento doble ciego a

 Cambio porcentual en la dosis diaria total de insulina

Hipoglicemia, CDA, hepatobiliares, infecciones

Severa / Sintomatica documentada

DEFINITIVO: PH<7.3 /HC03 <= 18 / criterios clínicos

Para detectar una diferencia en la media de HbA1c de 0,35% entre cada

Edad: 18-75 años

SE: Error estandar

SE: Error estandar

SE: Error estandar

39.5% 41.6% 20.1% DAPA: Dapaglifozina

El evento adverso más

En contraste, el estudio DEPICT-1 predominantemente tenía poblaciones europeas

De acuerdo con los resultados de DEPICT-1, en el estudio actual, dapagliflozina

El tratamiento fue bien tolerado, sin aumento de la hipoglucemia en comparación

El mayor riesgo de CDA cuando se usa dapagliflozina en el tratamiento de diabetes

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