Antikoagulan

Blok Darah & sistem limfatik (2013)

DR A R I SDAWATI DJO HA N , M . K ES. A PT.
Pengantar
• Obat untuk pencegahan dan pengobatan tromboemboli & mengatasi per-
darahan.
◦ Terjadi karena terganggunya proses hemostasis, khususnya fungsi trombosit dan proses
pembekuan darah.
◦ Hambatan hemostasis  perdarahan spontan,
◦ hemostasis berlebihan  terbentuknya trombus.

• Tromboemboli  penyulit atau menyertai penyakit lain (gagal jantung,

diabetes melitus, varises vena dan kerusakan arteri)
• Faktor mempengaruhi timbulnya tromboemboli:
Trauma, kebiasaan merokok, pembedahan, imobilisasi, kehamilan,obat-obat yang mengandung
estrogen.
Ringkasan
 Definisi
 Mekanisme pembekuan darah
 Farmakologi Obat
 Antikoagulan
 Antitrombotik
 Trombolitik
 Hemostatik
Pengertian/definisi
 Antikoagulan : Zat/ obat yang dapat mencegah pembekuan darah melalui
penghambatan fungsi beberapa faktor pembekuan
 Antitrombotik : Zat/ obat yang dapat mencegah terjadinya agregasi trombosit,
sehingga pembentukan trombus terhambat, terutama di arteri
 Trombolitik: Zat/ obat yang dapat melarutkan trombus yang sudah terbentuk, dan
penggunaannya sedini mungkin agar memberikan efek yang diharapkan.
 Hemostatik: Zat/ obat yang dapat menghentikan perdarahan, sehigga bermanfaat
untuk mengatasi perdarahan yang luas
Hemostasis
Arrest of bleeding caused by activation of the blood coagulation
mechanism
Factors concerned with hemostasis
◦ 1. Integrity of small blood vessels
◦ 2. Adequate numbers of platelets
◦ 3. Normal amounts of coagulation factors
◦ 4. Normal amounts of coagulation inhibitors
◦ 5. Adequate amounts of calcium ions in the blood
 A simplified
concept of the
blood coagulation
mechanism

 2010 Jones and Barrlett Publishera, LLC (WWW.jbpub.com)

Jerry B.Lefkowitz, MDCoagulation Pathway and Physiology
A simplified concept of
the blood coagulation
mechanism
 2010 Jones and Barrlett Publishera, LLC (WWW.jbpub.com)
Antikoagulan(Ak)
CARA KERJA & PENGGUNAAN JENIS –JENIS

• Cara: Mencegah pembekuan darah Ada 3 kelompok:

melalui penghambatan beberapa
faktor pembekuan darah
• penggunaan:
• Mencegah terbentuk & meluasnya
trombus dan emboli
• Mencegah pembekuan darah in vitro
untuk pemeriksaan lab & transfusi
1. Heparin
2. AK oral :
◦ Der. 4-hidroksikumarin ( dikumaol & Warfarin)
◦ der. Indan1-3-dion ( Anisindion)
3. Ak bekerja dengan mengikat
ion Ca2+
Heparin
Heparin endogen :
◦ suatu mukopolisakarida yang mengandung sulfat.
◦ disintesis di dalam sel mast, terutama di paru.
◦ dibutuhkan untuk penyimpanan histamin dan protease tertentu di dalam
granul sel mast.
◦ heparin yang dilepas dari sel mast segera dihancurkan oleh makrofag pada
kondisi normal heparin tidak dapat dideteksi dalam darah
Heparin (lanj..)
• Hanya sekitar 1/3 molekul heparin yang dapat terikat kuat dengan AT-III.
• Heparin berat molekul tinggi (5.000 – 30.000)  memiliki afinitas kuat dengan
antitrombin  efek penghambatan pembekuan darah lebih nyata
• Heparin berat molekul rendah  efek antikoagulannya terutama melalui
penghambatan faktor Xa oleh antitrombin, efek hambatan kurang kuat
• Terhadap lemak darah,  besifat lipotropik (memperlancar transfer lemak
darah ke dalam depot lemak)
◦ Efek lipotropik ini dapat dihambat oleh protamin.
Mekanisme kerja heparin
TANPA HEPARIN DENGAN HEPARIN

Faktor pembekuan aktif Faktor pembekuan aktif

( IIa, IVa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa) ( IIa, Iva, Xa, XIa, XIIa, XIIIa)

AT III +
Lambat AT III Cepat Heparin

Faktor pembekuan tidak aktif Faktor pembekuan tidak aktif

FARMAKOKINETIK
Absorbsi:
• Heparin tidak diabsorpsi melalui sal. cerna,  secara SK atau IV.
• secara SK  bioavailabilitasnya bervariasi, mula kerjanya lambat 1-2 jam
tetapi masa kerjanya lebih lama
Heparin berat molekul rendah diabsorpsi lebih teratur.
• Suntikan IM  hematom yang luas pada tempat suntikan dan absorpsinya
tidak teratur serta tidak dapat diramalkan.
 FARMAKOKINETIK
Metabolisme & ekskresi
• Cepat dimetabolisme terutama di hati, & masa paruhnya tergantung dari dosis yang
digunakan
• Pada pasien emboli paru  masa paruh heparin dpt memendek (k/ klirens cepat) perlu
dosis lebih tinggi
• Pasien sirosis hepatis atau penyakit ginjal berat  masa paruh memanjang
• Heparin berat molekul rendah  masa paruh yang lebih panjang daripada heparin standar.
• Metabolit inaktif diekskresi melalui urin.
• Pemberian dosis besar IV  Heparin diekskresi dalam bentuk utuh melalui urin.
• Ada variasi individual dalam efek antikoagulan & kecepatan klirens obat.
• Heparin tidak masuk plasenta dan tidak terdapat dalam air susu ibu.
 Monitoring terapi, perlu dilakukan;
• Tujuannya : agar heparin efektif mencegah pembekuan dan tidak menimbulkan perdarahan
• Cara : penentuan dosis yang tepat, pemeriksaan darah berulang dan tes laboratorium yang
dapat dipercaya hasilnya,
EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI
1. ES utama dan berbahaya: perdarahan
• Insidens perdarahan lebih rendah pada penggunaan heparin berat molekul rendah.
• Dosis total per hari   Jumlah episode perdarahan 
• perdarahan dapat dikurangi dengan :
◦ mengatur dosis obat
◦ menghindari penggunaan bersamaan dengan obat yang mengandung aspirin
◦ Hindarkan kontraindikasi pemberian heparin.
Selama masa tromboemboli akut  resistensi atau toleransi terhadap heparin  mudah
terjadi perdarahan  oki efek antikoagulan harus dimonitor dengan tes pembekuan darah
(activated partial thromboplastin time (aPTT))
EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI (lanj..)
• Perdarahan terjadi di saluran cerna atau hematuria.
◦ Wanita usia lanjut dan pasien gagal ginjal lebih mudah mengalami komplikasi
perdarahan.
◦ Ekimosis dan hematom pada tempat suntikan dapat terjadi baik setelah pem-
berian heparin secara SK maupun IM.
• Jika terjadi perdarahan ringan  hentikan pemberian heparin.
• perdarahan yang cukup berat:
◦ cepat dihentikan pemberian heparin
◦ Berikan protamin sulfat, (antagonis heparin), melalui infus IV secara lambat.
EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI (lanj..)
2. Alergi, karena heparin berasal dari hewan
(menggigil, demam, urtikaria syok anafilaksis).
3. ES yang terjadi pada penggunaan
jangka panjang:
◦ mialgia,
◦ nyeri tulang
◦ osteoporosis.
◦ Osteoporosis dan fraktur spontan  terjadi
bila dosis melebihi 20.000 unit/hari
diberikan selama 4 bulan
• alopesia sementara
• perasaan panas pada kaki.
• Trombositopenia ringan akibat
agregasi trombosit yang diinduksi
heparin
• trombositopenia berat  akibat
terbentuknya antibodi antiplatelet.
• Nekrosis kulit yang ringan – berat
pada tempat penyuntikan SK.
Protamin sulfat
• Suatu basa kuat
• mengikat dan menginaktivasi heparin,
• Juga memiliki efek antikoagulan dan memperpanjang waktu
pembekuan
protamin juga berinteraksi dengan trombosit, fibrinogen dan protein
plasma lainnya.
 dosis protamin untuk menetralkan heparin harus seminimal mungkin
1 mg protamin untuk tiap 100 U heparin
Indikasi
1. pencegahan dan pengobatan trombosis vena dan emboli paru
Awal pengobatan : antikoagulan oral 4-5 hari , kemudian dilanjutkan dengan heparin
untuk mencapai efek terapeutik antikoagulan oral

2. pengobatan tromboemboli berulang meskipun telah mendapat antikoagulan

oral
3. pengelolaan awal pasien
◦ angina tidak stabil atau infark miokard akut,
◦ selama dan sesudah angioplasti koroner atau pemasangan stent,
◦ selama operasi yang membutuhkan bypass kardiopulmonar.
4. Heparin dosis rendah u/ pencegahan tromboemboli vena pada pasien berisiko tinggi,
Preparatnya: heparin berat molekul rendah ( enoksaparin, dalteparin)
6. Obat terpilih untuk wanita hamil yang memerlukan antikoagulan, alasannya:
◦ tidak melalui plasenta dan tidak menimbulkan cacat bawaan.
◦ tidak meningkatkan insiden kematian janin atau menyebabkan lahir
prematur.

 secara subkutan, heparin dihentikan 24 jam sebelum melahirkan untuk

memperkecil kemungkinan perdarahan pascasalin.
KONTRAINDIKASI
1. pasien yang sedang mengalami
perdarahan atau cenderung
mengalami perdarahan misal
◦ pasien hemofilia,
◦ permeabilitas kapiler yang meningkat,
◦ threatened abortion,
◦ endokarditis bakterial subakut,
◦ perdarahan intrakranial,
◦ lesi ulseratif terutama pada saluran
cerna,
◦ anestesia lumbal atau regional,
◦ hipertensi berat, syok.
2. Heparin tidak boleh diberikan
◦ selama atau setelah operasi mata,
otak atau medula spinal,
◦ pasien yang mengalami pungsi
lumbal atau anestesi blok.
◦ pasien yang mendapat dosis besar
etanol, peminum alkohol dan pasien
yang hipersensitif terhadap heparin.
◦ Pemberian heparin untuk wanita
hamil jika benar-benar diperlukan ,
meskipun tidak melewati plasenta
Antikoagulan oral
1. Derivat 4-hidroksikumarin : dikumarol,
Warfarin
2. Derivat indan-1,3-dion:
Perbedaan pada:
dosis,
mula kerja,
masa kerja, dan
efek sampingnya,
mekanisme kerjanya sama.
• Vitamin K kofaktor pada
aktivasi faktor pembekuan
darah II, VII, IX, X

• efeknya baru nyata setelah

12-24 jam  k/ Ak oral
menghambat produksi faktor
pembekuan, dan kadar faktor-
faktor tersebut turun sampai
suatu nilai tertentu.

• Perdarahan akibat takar lajak

antikoagulan oral, tidak dapat
diatasi dengan segera oleh
vitamin K.  diperlukan
tranfusi darah segar atau
plasma.
Faktor yang mempengaruhi aktivitas Ak oral.
◦ asupan vitamin K
◦ lemak yang terdapat dalam makanan
◦ interaksi dengan obat lain.
◦ Bayi baru lahir, pasien kahektik dan pasien dengan gangguan fungsi hati lebih
sensitif terhadap antikoagulan oral.
◦ respons antikoagulan oral  atau masa kerja memanjang pada pasien
insufisiensi ginjal & demam dan skorbut.
◦ pasien yang resisten terhadap antikoagulan oral  membutuhkan dosis 10
sampai 20 kali dosis lazim.  kelainan genetik.
◦ kortikotropin atau kortikosteroid  perdarahan berat.
Monitoring terapi.
Besar dosis tergantung pada masing-masing pasienpedoman:
◦ harus selalu diperiksa masa protrombin & kecenderungan terjadinya
perdarahan.
◦ Komplikasi perdarahan terjadi bila PT (Prothrombin time) ratio 1,3-1,5 kali
nilai normal.
◦ Kisaran terapeutik dinyatakan dengan international normalized ratio (INR)
yang dihitung berdasarkan masa protrombin.
◦ Untuk pasien dengan katup jantung buatan dianjurkan INR lebih tinggi yaitu
3,0-4,0.
◦ Pada pasien yang resisten terhadap antikoagulan oral  perlu dosis yang
lebih besar.
 Obat yang Mengurangi Respons terhadap Antikoagulan Oral
Mekanisme Obat
• menghambat absorpsi • griseofulvin
• barbiturat, etklorvinol, glutetimid dan
• menginduksi enzim mikrosom hati
griseofulvin*
• merangsang pembentukan faktor pem-
• vitamin K
bekuan darah
Obat yang Meningkatkan Respons terhadap Antikoagulan Oral
Mekanisme Obat
• menggeser antikoagulan dari ikatannya • kloralhidrat, klofibrat*, asam
dengan albumin mefenamat, fenilbutazon dan diazoksid.
• meningkatkan afinitas terhadap reseptor • d-tiroksin*.
• menghambat enzim mikrosom hati • kloramfenikol dan klofibrat*.
• steroid anabolik*, klofibrat*, d-tiroksin*
• menghambat availabilitas vitamin K
dan antibiotik spektrum luas.
• menghambat pembentukan faktor • steroid anabolik*, glukagon*, kuinidin*
dan salisilat*.
• meningkatkan katabolisme faktor pem-
• steroid anabolik* dan d-tiroksin
bekuan darah
FARMAKOKINETIK
Absorbsi:
• Semua Ak oral dapat diberikan per oral, warfarin juga diberikan IM dan IV.
• Absorpsi dikumarol dari saluran cerna lambat dan tidak sempurna,
• warfarin  diabsorpsi lebih cepat dan hampir sempurna.
• Kecepatan absorpsi berbeda untuk tiap individu.
Distribusi:
• dikumarol dan warfarin  hampir seluruhnya terikat pada albumin plasma.
Ikatan tidak kuat dan mudah digeser oleh obat tertentu (fenilbutazon dan asam mefenamat)
Kadar bentuk bebas dalam darah kecil sehingga degradasi dan ekskresi menjadi lambat.
• Masa paruh warfarin 48 jam, dikumarol 10-30 jam, tergantung dosis & faktor genetik
• Dikumarol dan warfarin disimpan terutama dalam paru-paru, hati, limpa dan ginjal.
• Efek hipoprotrombinemiknya berkolerasi dengan lamanya obat tinggal di hati.
FARMAKOKINETIK (lanj)
Efek terapi:
◦ baru tercapai 12-24 jam setelah kadar puncak obat dalam plasma (perlu waktu untuk mengosongkan
faktor-faktor pembekuan darah dalam sirkulasi.
◦ Makin besar dosis awal, makin cepat timbulnya efek terapi
◦ Lama kerja sebanding dengan masa paruh obat dalam plasma.

Metabolisme:
◦ Dikumarol dan warfarin  hidroksilasi o/ enzim retikulum endoplasma hati  bentuk tidak aktif.

Ekskresi:
• melalui urin terutama dalam bentuk metabolit & yang tidak diabsorbsi  diekskresi melalui tinja
◦ anisindion  urin berwarna merah jingga
◦ kumarin dapat melewati sawar uri.
◦ Ak oral  disekresi ke dalam ASI, tetapi tidak mempengaruhi waktu protrombin bayi
Pemberian antepartum  hipoprotombinemia berat pada neonatus.
EFEK SAMPING
1. Paling sering: perdarahan dengan frekuensi kejadian 2-4%.
◦ perdarahan juga terjadi pada dosis terapi  harus disertai pemeriksaan waktu protrombin
dan pengawasan terhadap terjadinya perdarahan.
◦ Perdarahan terjadi di selaput lendir, kulit, saluran cerna & saluran kemih.
◦ Hematuria terjadi tanpa gangguan fungsi ginjal, dapat disertai kolik dan hematom intrarenal
◦ Gejala perdarahan yang mungkin timbul berupa:
◦ ekimosis,
◦ epistaksis,
◦ perdarahan gusi,
◦ hemoptisis,
◦ perdarahan serebral,
◦ perdarahan paru, uterus dan hati.
EFEK SAMPING
Tindakan jika terjadi perdarahan,
◦ hentikan pemberian antikoagulan.
◦ Perdarahan hebat  suntikan vitamin K1 (filokuinon) IV,  teratasi beberapa jam setelah penyuntikan.
◦ Perdarahan yang tidak terlampau berat  vit K1 dosis tunggal 1-5 mg;
◦ perdarahan berat  dosis 20-40 mg, jika perlu dosis dapat ditambah setelah 4 jam.
Pemakaian vitamin K1 harus dibatasi untuk kasus-kasus perdarahan yang berat saja, karena pasien mungkin
menjadi refrakter berhari-hari terhadap terapi ulang dengan antikoagulan oral.
2. ES lain Dikumarol atau warfarin 
◦ Gangguan sal cerna : anoreksia, mual, muntah
◦ lesi kulit berupa purpura dan urtikaria,
◦ alopesia,
◦ nekrosis kelenjar mama dan kulit;
INDIKASI
• Pencegahan dan pengobatan tromboemboli.
• mencegah progresivitas atau kambuhnya trombosis vena dalam atau emboli
paru setelah terapi awal dengan heparin.
• mencegah tromboemboli vena pada pasien yang mengalami operasi tulang
atau ginekologik,
• mencegah terjadinya emboli pada pasien infark miokard akut, katup jantung
buatan, atau fibrilasi atrium kronik.
• Pengobatan awal pengobatan trombosis vena, kemudian dilajutkan
pemberian heparin sekurang-kurangnya 4-5 hari
KONTRAINDIKASI
Kontradiksi dengan penyakit-penyakit dengan kecenderungan perdarahan, a.l
◦ diskrasia darah,
◦ tukak saluran cerna,
◦ keguguran yang mengancam,
◦ defisiensi vitamin K
◦ penyakit hati dan ginjal yang berat.
◦ tidak dianjurkan untuk pemakaian jangka panjang pada
◦ alkoholisme,
◦ pasien dengan pengobatan intensif salisilat,
◦ hipertensi berat, dan tuberkulosis aktif.
◦ wanita hamil  perdarahan pada neonatus & juga dilaporkan terjadinya embriopati
◦ Pasien payah jantung  lebih sensitif terhadap antikoagulan oral,  diperlukan pengurangan dosis.
POSOLOGI
Natrium warfarin: oral, IV.
Dikumarol :
◦ Oral, dosis dewasa 200-300 mg pada hari pertama, selanjutnya 25-100 mg/hari tergantung hasil pe-
meriksaan waktu protrombin.
◦ Penyesuaian perlu sering dilakukan selama 7-14 hari pertama dan masa protrombin harus ditentukan
tiap hari selama masa tersebut.
◦ Dosis pemeliharaan 25-150 mg/hari.

Anisindion :
◦ Oral, dosis dewasa 300 mg pada hari pertama, 200 mg pada hari kedua dan 100 mg pada hari ketiga.
◦ Dosis pemeliharaan biasanya 25-250 mg/hari.
 Antikoagulan pengikat ion kalsium
Natrium sitrat
• mengikat kalsium membentuk kompleks kalsium sitrat.
• banyak digunakan dalam darah untuk transfusi karena tidak toksik.
• Jika dosis yang terlalu tinggi, (pada transfusi darah sampai + 1.400 mL) depresi jantung.
Asam oksalat dan senyawa oksalat
• digunakan untuk antikoagulan in vitro, sebab terlalu toksik untuk penggunaan in vivo.
Natrium edetat
• mengikat kalsium menjadi suatu kompleks dan bersifat sebagai antikoagulan.
ANTITROMBOTIK
Menghambat agregasi trombosit sehingga  hambatan pembentukan trombus,
terutama sering pada sistem arteri
1. Aspirin
2. Dipiridamol
3. Tiklopidin
4. Klopidogrel
 ASPIRIN
• Menghambat sintesis tromboksan A2 (TXA2) di dalam trombosit dan prostasiklin (PGl2) di
pembuluh darah melalui hambatan enzim siklooksigenase secara ireversibel
• Aspirin dosis kecil  hanya menekan pembentukan TXA2  pengurangan agregasi trombosit.
dosis efektif : 80-320 mg per hari.
• Dosis lebih tinggi   toksisitas (terutama perdarahan) & (-) efektif mhbt prostasiklin

• Penggunaan : mencegah kambuhnya miokard infark yang fatal maupun nonfatal.

mengurangi kekambuhan TIA
ASPIRIN
• Efek samping:
rasa tidak enak di perut, mual, dan perdarahan saluran cerna,
dapat dihindarkan :
◦ dosis per hari tidak lebih dari 325 mg.
◦ Penggunaan bersama antasid atau antagonis H2
◦ mengganggu hemostasis pada tindakan operasi dan bila diberikan bersama heparin
atau antikoagulan oral dapat meningkatkan risiko perdarahan.
◦ tersedia aspirin tablet salut enterik 100 mg untuk pencegahan trombosis pada pasien
dengan risiko trombosis yang tinggi.
DIPIRIDAMOL
◦ Menghambat fungsi trombosit oleh (adenosin)
◦ Dosis besar  flushing dan sakit kepala  berikan dosis lebih kecil
bersama dengan aspirin & Ak oral
◦ Penggunaan:
◦ Dipiridamol bersama heparin  pasien dengan katup jantung buatan.
◦ bersama aspirin  pasien infark miokard akut untuk prevensi sekunder
◦ pasien TIA untuk mencegah stroke.
DIPIRIDAMOL
Farmakokinetik
◦ Bioavailabilitas : sangat bervariasi.
◦ > 90% dipiridamol terikat protein dan mengalami sirkulasi enterohepatik.
◦ Masa paruh eliminasi bervariasi 1 – 12 jam.

Dosis
• profilaksis jangka panjang pada pasien katup jantung buatan: 400 mg/hari
bersama dengan warfarin.
• Untuk mencegah aktivasi trombosit selama operasi by-pass : 400 mg dimulai 2
hari sebelum operasi.
 TIKLOPIDIN
• Menghambat agregasi trombosit yang diinduksi oleh ADP.
• Hambatan maksimal agregasi trombosit baru terlihat setelah 8-11 hari terapi.
• Tidak mempengaruhi metabolisme prostaglandin (BERBEDA DENGAN ASPIRIN).
• Penggunaan : pencegahan kejadian vaskular pada pasien TIA, stroke, dan angina pektoris
tidak stabil.
• Cocok u/ pasien yang tdk dapat mentoleransi aspirin
• Dapat dikombinasi dengan aspirin  hasilkan efek aditif/sinergik
• Efek samping paling sering: mual, muntah, dan diare  sampai pada 20% pasien.
• ES lain : perdarahan (5%), ES paling berbahaya leukopenia (1%).
◦ Dosis : umumnya 250 mg 2 kali sehari.
KLOPIDOGREL
mirip dengan tiklopidin
lebih jarang menyebabkan trombositopenia dan leukopenia dibandingkan tiklopidin.
merupakan prodrug dengan mula kerja lambat.
Dosis: umumnya 75 mg/hari dengan atau tanpa dosis muat 300 mg.
u/ pencegahan berulangnya stroke kombinasi klopidogrel dengan aspirin nampaknya sama
efektif dengan kombinasi tiklopidin dengan aspirin.
TROMBOLITIK
• Melarutkan trombus yang sudah ter- • Obat-obat yang termasuk golongan
bentuk. trombolitik:
◦ streptokinase,
• Agar efektif, trombolitik harus
◦ urokinase,
diberikan sedini mungkin.
◦ aktivator plasminogen,
• Indikasi : ◦ rt-PA (Recombinant Human Tissue-Type
◦ infark miokard akut, Plasminogen Activator).
◦ trombosis vena dalam
◦ emboli paru,
• Kelompok obat ini sangat mahal.
◦ tromboemboli arteri, • Efek samping. : perdarahan
◦ melarutkan bekuan darah pada katup jantung
buatan dan kateter intravena.
http://www.alumni.berkeley.edu/imgs/Alumni/Mentorship/hand_raised.jpg
Terima kasih
Selamat belajar