HISTAMIN & ANTIHISTAMIN

Histamin

• Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh ( sel mast

& basofil ).
• Berperan thd berbagai proses fisiologis penting yaitu
mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi
seperti rhinitis, asma, urtikaria, pruritis dan anafilaksis.
• Sumber histamin dalam tubuh adalah histidin yang
mengalami dekarboksilasi .
CH2CHCOOH CH2CH2NH2
+ CO2
HN N NH2 HN N
 Histamin CH2CH2NH2

HN N

• Histamin cepat dimetabolisis melalui reaksi

oksidasi, N-metilasi, dan asetilasi.
• Penderita yang sensitif thd histamin atau mudah
terkena alergi karena jumlah enzim yang dapat
merusak histamin di tubuh (histaminase &
diamino oksidase) lebih rendah dari normal.
REAKSI ALERGI
Mediator reaksi hipersensitivitas : antibodi IgE

terikat pd sel sasaran, yaitu

basofil, platelet, dan sel mast
melepaskan mediator kimia seperti
histamin
eosinofil kemostatik faktor
slow reacting substance (SRS)
serotonin
bradikinin
asetilkolin
 Efek Histamin + reseptor H1
• Kontraksi otot polos usus & bronki
• Meningkatkan permeabilitas
vaskular
• Meningkatkan sekresi mukus
peningkatan cGMP dl sel.
• Vasodilatasi arteri permeabel
thd cairan & plasma protein
sembab, pruritik, dermatitis,
& urtikaria.
• Efek ini diblok oleh antagonis-H1
 Efek Histamin + reseptor H2

• Meningkatkan kecepatan kerja jantung

• Meningkatkan sekresi asam lambung
penurunan cGMP dl sel & peningkatan cAMP dl
sel tukak lambung
• Efek ini diblok oleh antagonis-H2
• R histamin.exe
 Efek Histamin + reseptor H3
• Mengontrol sintesis & pelepasan histamin,
mediator alergi lain & keradangan.
• Efek ini diblok oleh antagonis-H3
DIAGNOSIS OF SPECIFIC CAUSE OF ANAPHYLAXIS

Skin tests
 CH2CH2NH2

HN N

• Histamin tidak digunakan dl p’obatan, garam

fosfatnya digunakan u :
– Mengetahui ber (-)nya sekresi asam lambung
– Diagnosis karsinoma lambung
– Kontrol + pd uji alergi kulit.

• Betazol.2 HCl : isomer histamin yg b’sifat sbg agonis

histamin.
• Penggunaannya = histamin fosfat, tapi ES-nya lebih
rendah. CH CH NH
2 2 2

N
N
H
 ANTIHISTAMIN

• Obat yang dapat mengurangi a/ menghilangkan

kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme
p’hambatan bersaing pada sisi reseptor H1 dan H2
• Antagonis-H1
– u p’obatan gejala 2x akibat rx alergi.
• Antagonis-H2
– u mengurangi sekresi asam lambung pd
p’obatan tukak lambung
 Hubungan struktur dan aktivitas antagonis-
H1:

• Struktur umum : mengandung

- mengikat 2 cincin aromatik
• X = CO, adl tur. aminoalkil eter, m’timbulkan
efek sedasi yg besar.
• X = N, adl tur. etilendiamin, lebih aktif, tetapi
juga lebih toksik.
• X = CH, adl tur alkilamin, kurang aktif, tetapi
toksisitasnya lebih rendah.
• Atom X kiral :
meningkatkan potensi & selektivitas pd reseptor H1
– Bila pusat asimetrik pada atom C dimana terikat ggs dimetilamino, aktiv.nya
hilang.
• Cincin aromatik membentuk ikatan hidrofob dg reseptor H1.
– Potensi max : 2cincin aromatik tidak terletak pada bidang yg sama (sejajar)
– Monosubstitusi ggs yg mpy efek induktif (-)thd reseptor,seperti Cl atau Br,pada
posisi para cincin aromatik : mningkatkan aktivitas
– Disubstitusi pada posisi para : mnurunkan aktivitas
– Substitusi pada posisi orto atau meta : menurunkan aktivitas
• Aktivitas optimal:
– atom N ujung brp amin tersier, dimana bermuatan (+) pd pH fisiologi
yang mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.
– N-dimetil : aktivitas tinggi & perpanjangan atom C : menurunkan
aktivitas
– Atom N mrp bag. dari struktur heterosiklik :aktivitas tinggi.
• Kuarternerisasi dr N rantai samping tdk selalu m’hasilkan senyawa yang
kurang aktif
• Aktivitas optimal:
– atom X dan N dipisahkan oleh 2 atom C & jarak antara pusat cincin
aromatik dan N alifatik =5,6 oA karena serupa jarak rantai samping
molekul histamin
– Perpanjangan  atom C atau adanya percabangan pd rantai samping
: aktiv turun
– Bila gugus2 pd X dan N mbentuk konformasi trans : lebih aktif
dibanding konformasi cis.
• Struktur senyawa antagonis-H1 & senyawa pemblok kolinergik
mpy persamaan yg menarik shg antagonis-H1 dapat
menunjukkan aktiv. antikolinergik dan sebaliknya.
• Digunakan dalam bentuk garamnya untuk meningkatkan
kelarutan dalam air.
• Berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi 6 kelompok:
– Turunan amino alkil eter/ etanolamin
– Turunan etilen diamin
– Turunan alkil amin
– Turunan piperazin
– Turunan fenotiazin
– Turunan piperidin
• Mberikan aktivitas antikolinergik&sedatif
• Turunan fenotiazin & etanolamin mberikan efek antiemetik
Different Classes:

1. Alkylamines - (Chlor Trimeton®)

2. Ethanolamines - Diphenhydramine HCl (Benadryl®)
3. Ethylenediamines
4. Piperazines – Hydroxyzine HCl (Atarax®)
5. Phenothiazines - Promethazine HCl (Phenergan®)
6. Piperidines - Azatadine (Optimine®)
 Turunan Amino Alkil Eter
CHOCH2CH2N(CH3)2

• Struktur umum : R

Ar(Ar’)CH-O–CH2–CH2-N(CH3)2
• Hubungan struktur dan aktivitas :
– Substitusi ggs Cl, Br, dan OCH3 pd R=H : Difenhidramin
posisi para cc Ar : aktiv mningkat & ES R=Cl : Klordifenhidramin
turun. R=Br :
– Substitusi ggs CH3 pd posisi para cc Ar : Bromodifenhidramin
aktiv. mningkat, tapi substitusi pd R=CH3 :
posisi orto : aktiv. antagonis-H1 hilang Metildifenhidramin
& mningkatkan aktiv. antikolinergik. R=OCH3 : Medrilamin
– Mpy aktiv antikolinergik yg cukup R=H,garam 8-
bermaknA, k’ strukturnya mirip dg kloroteofilinat :
aminoalkohol eter, suatu pemblok dimenhidrinat
kolinergik.
• ES :mengantuk, ES pada sal. cerna relatif rendah.
• Studi yg dilakukan o Kutter & Hansch m’tunjukkan
bahwa sifat lipofil dan sterik m’pengaruhi aktiv.
antihistamin & pengaruh sifat sterik lebih dominan
dibanding sifat lipofil.
• Contoh : difenhidramin HCl (Benadryl), dimenhidrinat
(Dramamin, Antimo), karbinoksamin maleat (Clistin),
klorfenoksamin HCl (Systral), klemastin fumarat
(Tavegyl)
 Turunan Etilen diamin
• Struktur umum : Ar(Ar’-CH2)N-CH2-CH2-N(CH3)2
• Mrp antagonis-H1 dg keefektifan yg cukup tinggi,
meskipun efek depresan SSP & iritasi lambung cukup
besar.
• Hubungan struktur dan aktivitas :
–
Substitusi isosterik ggs fenil dg gugus 2-piridil, seperti
pd tripelenamin : aktivitas meningkat, toksisitas
turun.
– Substitusi ggs metoksi pada posisi para ggs benzil
tripelenamin, seperti pada pirilamin : aktivitas
meningkat & masa kerja obat lebih panjang.
– Atom N mrp bag. dari struktur heterosiklik, mis. pada
antazolin : aktivitas tinggi.
 N
N

N
NCH2CH2N(CH3)2
NCH2

CH2
CH2
R R

Antazolin R=H : Tripelenamin

R=OCH3 : Pirilamin
N

N NCH3

CH2
R

Mebhidrolin

 Contoh : tripelenamin HCl (Azaron, Tripel),

antazolin HCl (Antistine), mebhidrolin nafadisilat
(Incidal, Histapan), dan bamipin HCl (Soventol).

Turunan Alkil amin
• Struktur umum : (Ar-N)Ar’-
CH-CH2-CH2-N(CH3)2
• Merupakan antihistamin dg
indeks terapi (batas
keamanan) cukup besar dg ES
dan toksisitas relatif rendah.
• Feniramin, klorfeniramin dan
karbinoksamin mpy
stereoselektivitas thd reseptor
H1. Bentuk isomer dekstro
lebih aktiv dibanding levo.
• Aktiv antikolinergik minimal
N
CHCH2CH2N(CH3)2
X=H : Feniramin
X=Cl : klorfeniramin
X=Br : bromfeniramin
X=Cl, isomer d : deksklorfeniramin
 Contoh : feniramin maleat
(Avil), klorfeniramin maleat
(Chlor-Trimeton = CTM,
Cohistan, Pehachlor),
bromfeniramin maleat,
deksklorfeniramin maleat
(Polaramine, Polamec),
tripolidin HCl, dimentinden
maleat (Fenistil).
 Turunan Piperazin N

CH N NCH2R2

• Mempunyai efek antihistamin sedang, dg awal kerja

R1

lambat & masa kerja panjang 9-24 jam.

• Terutama digunakan u mencegah & mengobati mual,
muntah, & pusing serta u me(-) gejala alergi, seperti
urtikaria
• Contoh : homoklorsiklizin (Homoclamin), hidroksizin
HCl (Iterax), oksatomid (Tinzet).
 S

Turunan Fenotiazin N

CH2CH(CH3)N(CH3)2

prometazin
S
• Turunan ini selain mempunyai efek antihistamin juga
mempunyai aktivitas transquilizer & antiemetik, serta
N
mengadakan potensiasi dg analgetik dan sedatif.
• Secara umum substitusi ggs halogen atau pada posisi 2 &
CH CH(CH )N()CH
2 3 32

perpanjangan atom C rantai samping, misal etil menjadi

propil, akan meningkatkan aktivitas transquilizer &
menurunkan efek antihistamin.
• Contoh : prometazin HCl (Camergan, Phenergan, Prome),
siproheptadin HCl (Pronicy), Isotipendil HCl (Andatol).
 Turunan Lain-lain
• Contoh :
• Terfenadin (Hiblorex, Nadane), mrp antagonis H1 yg
selektif, yg relatif tidak menimbulkan efek sedasi &
antikolinergik .
• Astemizol (Hismanal, Scantihis), adalah antagonis H1
selektif yg kuat & relatif tidak menimbulkan efek penekan
SSP (sedasi) k’ tidak mampu menembus sawar darah otak.
• Masa kerja panjang dan tidak menimbulkan efek
antikolinergik.
 Identifikasi antihistamin
1. Difenhidramin HCl
• Basa : C17H21NO (255,4) berminyak kuning lemah
• Asam : C17H21NOCl (291,8) Kristal putih, tidak berbau, rasa pahit
• Jarak cair : 168-1720C
• Kelarutan (air, asam, basa, pelarut organik)
• An. Kualitatif : 10 mg zat larut dalam 2 mil H2SO4 pekat bewarna jingga-
merah.
• An. Kuantitatif : 40-200 mg zat dilarutkan dalam campuran 20 ml asam
asetat bebas air dan anhidrida dititrasi dengan 0,05 N AgClO4, indikator
ungu kristal ungu : biru→ungu
2. Prometazin
• Basa : C17H20N2S (284,4) titik leleh 65 0C
• Asam : C17H21N2SCl (320,9) jarak cair 218-2210C
• Kristal putih, tidak berbau, rasa sangat pahit.
• An kualitatif :
- zat + H2SO4 pekat : merah muda
- Zat + Amoniumperokosodisulfat 20% : biru-ungu
- H2SO4 : merah muda → gelap
- An kuantitatif = difenhidramin
•Nonsedating antihistamines
•Developed to eliminate side effects, (sedation)
•Bulky and not as lipophilic and thus does not readily cross BBB,
fewer CNS side effects
•Longer duration of action (increases compliance)
•Better specificity for H1 and/or H2 receptor to block histamines
effects
•Examples:
fexofenadine (Allegra)
loratadine (Claritin)
•CNS depression (mainly in first generation agents).
•Appetite loss,
•nausea and vomiting,
•constipation or diarrhea.
•Insomnia
•Tachycardia
•dry mouth
•blurred vision
•Urinary retention
•Secreted in breast milk and can cross the placenta.
 Antagonis H2

• Senyawa yg m’hambat secara bersaing interaksi

histamin dg reseptor H2
• M’hambat sekresi asam lambung
• P’obatan tukak lambung dan usus
• ES :Diare, nyeri otot dan kegelisahan
 Mekanisme kerja
• M’hambat secara langsung kerja histamin pada
sekresi asam (efikasi intrinsik).
• M’hambat kerja potensiasi histamin pada sekresi
asam, yg dirangsang o gastrin a/ asetilkolin(efikasi
potensiasi)
 Hubungan struktur dan aktivitas
• Modifikasi pada cincin
Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ; ‘N-H dan “N-H. bentuk ‘N-H
lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis H2 dan mempunyai
aktifitas 5 kali lebih kuat daripada “N-H
b. Modifikasi pada rantai samping
Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh 4 atom C atau
ekivalennya. Pemendekan rantai dapat menurunkan aktivitas antagonis H2,
sedangkan penambahan panjang pada metilen dapt meningkatkan antagonis H2.
c. Modifikasi pada gugus N
Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidine yang bersifat
basa kuat maka akan menghasilkan efek antagonis H2 lemah dan masih bersifat
parsial agonis. Penggantian gugus guanidine dengan gugus tiorurea yang tidak
bermuatan atau tidak terionisasi pada pH tubuh dan bersifat polar maka akan
menghilangkan efek agonis dan memberikan efek antagonis h2 100 x lebih kuat
dibanding “N-H.
 Ikatan obat dg reseptor H2 :

• Cincin imidazol atau

bioisoteriknya dg ikatan
dipol pada sisi khas
reseptor.
• Rantai samping yg tak
bermuatan dg ikatan
hidrofob & van der Waals
pada sisi tidak khas
reseptor.
 Identifikasi
• Fisika : titik leleh, indeks bias
• Kimia : warna
• Mayer dan dragendrof + lihat kristal
• + H2SO4(p) warna + H2O berubah
• Aseton air lihat kristal larut dalam aseton tidak larut
dalam air.
• Dalam campuran :
• Isolasi Stan Otto : zat + asam tatrat sampai asam
diamkan 12-24 jam saring, filtrat diuapkan sampai
kental + etanol, saring, filtrat diuapkan kembali bila
dengan alkohol tidak timbul endapan ditarik dalam
suasana basa pH 8-11 dengan eter.
• Contoh : Simetidin (Cimet), Ranitidin HCL (Ranin,
Rantin), Famotidin (Facid), Roksatidin Asetat HCl
(Roxan).

• Proton pump inhibitors : omeprazol

 CH2SCH2CH2NHC(NCN)NHCH3
CH2CH2NHC(NH2)2
guanidin sinoguanidin
HN N
HN N
Simetidin
 Soal Antihistamin
• 1. Jelaskan yang dimaksud dengan histamin dan
antihistamin
• 2. Jelaskan reaksi sintesis histamin
• 3. Jelaskan pembagian Antihistamin berdasarkan
mekanisme kerja
• 4. Jelaskan pembagian tur Antagonis H1, dan
contoh obat
• 5. Jelaskan hubungan struktur dan aktivitas dari
Antagonis H1
• 6. Jelaskan penggunaan dan efek samping dari
Antagonis H1
• 7. Jelaskan hubungan struktur dan aktivitas dari
Antagonis H2