GIST: Modelo tumoral

de terapias de diana molecular y

de integración multidisciplinar
Antonio López Pousa
Son Dureta, 2 de febrero de 2007
Concepto de terapia de diana
molecular y GIST

…en busca de la diana per…fecta

 Diana perfecta?

Lugar de unión del

ligando (SCF)
Fuera de la
célula
Defecto constitutivo
Especifico Receptor
Unico c-Kit

……
Membran
a celular
Dominio quinasa
Dentro de la
con lugar de unión
célula
del ATP
Dominio catalítico
tirosinquinasa
Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)
 Tumor del tracto digestivo
 Células fusiformes o epiteliodes
 Expresion de KIT en 95% de los casos
Gastric stromal tumors. Reappraisal of
histogenesis.
Mazur MT, Clark HB
Am J Surg Pathol. 1983;7:507-519.
 Tumores del Estroma Gastrointestinal
(GIST)
 Tipo de sarcoma infrecuente
 1 % de los tumores
gastrointestinales (GI)
 Neoplasia mesenquimal más
frecuente del tracto GI 60%
 Incidencia: 0.6-1.5/100.000 h/año
 Relación hombre : mujer = 1:1
 Máxima incidencia: 4ª a 6ª década
30%

10%
La definición de GIST ha evolucionando hacia una entidad clínica e
histopatológica distinta
 KIT (CD117)

 Gluco-proteina trans-membrana
 Receptor de Tirosin kinasa
 21 exons
 Codificada por el gen c-kit (4q11q12)
 Expresión de KIT
 Embriogenesis
– Expresión precoz en
células germinales,
hematopoyeticas, y
melanocitos
 Adulto
– Progenitores Hematopoyeticos
– Mastocitos
– Células Intersticiales de Cajal
Receptores de Tirosina Kinasa:
transducción de señales
 Receptores de Tirosina Kinasa

RTK Class I II III IV V VI VII IX X XII

Family erbB IR split FGFR VEGFR eph Trk Tie c-Met RET

Class I II III IV V VI X XII

Kinase EGFR IGF1R PDGFR c-Kit FLT-3 FGFR1 VEGFR1/2/3 Tie-2 c-Met RET

Enzyme >10,000 2,400 8 4 NA 830 2/9/17 5,520 5,310 83

Cell (nM) 8,900 3,500 10 2 10 880 2-10 NA 11,700 50

Enzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidos
 Receptores de Tirosina Kinasa

Fosforilación: ATP ADP

PK,s:
•Serina/treonina Kinasas Oncogenes supresores
•Tirosina Kinasas Oncogenes activadores

Enzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidos
 Expresión de receptores de TK en
células tumorales
Receptor Ligando Expresión en células tumorales
PDGFR PDGF Renal, NSCLC, Mama, Glioma,
Ovario, Próstata, Hepatocarcinoma,
Melanoma, Meningioma, Leucemia
Mieloide Crónica, Síndrome
Mielodisplásico
VEGFR VEGF Renal, Colorrectal, Mama, Ovario,
Próstata, Páncreas, NSCLC,
Melanoma, Sarcomas, Tumores
Neuroendocrinos
KIT SCF GIST, AML, SCLC, Mama, Ovario,
Cérvix, Melanoma, Mastocitoma

FLT3 FLT-L Leucemia Mieloide Aguda (AML)

Inhibidores de TK
Inhibidores de TK
Estructura del Receptor c-Kit (CD117)

Lugar de unión del

ligando (SCF)
Fuera de la
célula

Receptor
c-Kit

Membran
a celular
Dominio quinasa STI
Dentro de la
con lugar de unión
célula
del ATP
Dominio catalítico
tirosinquinasa
Estructura y función del receptor KIT
Tirosinkinasa
 Mutaciones del Gen c-kit en los GIST

Unión del ligando (SCF) • mapas genéticos entre 4q11 y 4q121

• 21 exones

Extracelular
Yuxtamembranosa
EXÓN 9 (~5%–10% de las mutaciones)

Intracelular EXÓN 11 (~70% de las mutaciones)

Yuxtamembranosa
Se trata de una mutación puntual

TK1 EXÓN 13 (~5% de las mutaciones)

Quinasa insertada

TK2
EXÓN 17 (~5 % de las mutaciones)
 Imatinib: Historia

Imatinib Proteína inhibida

 Inhibidor selectivo de la
tirosinquinasa del:
 Bcr-Abl
 PDGF-R Inhibición de
 c-Kit la
transducción
 Usado por primera vez en de señales
la LMC cromosoma Núcleo
Filadelfia–positivo (Ph+)
 Diana Bcr-Abl
Vías
intracelulares
Mecanismo de acción propuesto para
Imatinib
Pre-imatinib Imatinib

Receptor c-Kit

Membrana Bloquea la
ATP se une a celular unión del ATP
la parte
quinasa del
receptor
Vías de Transducción
de Señales Activadas

Inhibición de las Vías

de Transducción
de Señales

Núcleo
Angiogénesis tumoral
El Receptor de VEGF: VEGFR
 PDGF: Factor de crecimiento
derivado de Plaquetas

PDGF B PDGF A

PDGFRβ PDGFRα

Pericito Célula tumoral

Proliferación Diferenciación
Proliferación
Reclutamiento Migración
Estabilización de los nuevos vasos
Acción de los pericitos sobre la
angiogénesis

Pietras and Hanahan. JCO. 2005

First exemple of a solid tumor successfully
treated with an oncogene inhibitor

June 27th 2000 October 4th 2000

N Engl J Med 2001;344:1052-6
 Summary Data From Selected Trials of
Imatinib Mesylate in Patients with GISTs
 Heterogeneidad biológica del GIST:
diferentes expresiones de los exones 9 vs 11 vs wild-type
Heterogeneidad biológica del GIST

• El pronostico individual depende del

índice mitótico y tamaño, pero….

• Diferentes estudios sugieren que la

historia natural del GIST depende del
genotipo:
– GIST de delgado más agresivo que gástrico
– Mutación del exon 11: mayor agresividad
– Mutaciones Wild-type y PDGFRA parecen
menos agresivos
Genotipo y respuesta a Imatinib

RC +RP por RECIST

Predicción de respuesta a Imatinib

• Wild-type y otras mutaciones oncogénicas

de KIT son sensibles a Imatinib, incluyendo:
– Exon 9
– Exon 11
– Exon 13
– Exon 17 (excepto D816V en mastocitosis)

• D842V es la mutación PDGFRA más

frecuente en GIST
– Resistente a Imatinib
– No descritas respuestas en estos tumores.
Respuesta y PFS al tratamiento con Imatinib
en GIST:
Correlación con el estado mutacional
Mutaciones KIT y PDGFRA en GIST
Imatinib: supervivencia global vs
genotipo (Fase II USA-Finlandia)

Blanke et al: Procc. ASCO 2006

Imatinib: supervivencia global vs
genotipo (Fase III EORTC)
 Diseño de ensayo para comprobar el
mecanismo de acción de Imatinib en GIST
Gracias por la atención
Diana molecular
Pon el título que quieras
Pon el título que quieras
Mutaciones más frecuentes en GIST