QSAR - QSPR

Quantitative structure-activity relationship

Quantitative structure-property relationship
 Farmasötik Kimya - Medisinal Kimya

•  Tanımı ve Kapsamı
•  
• Farmasötik kimya, kelime anlamıyla eczacılık kimyasıdır. Konusu, ilaç olabilecek yeni bileşiklerin sentezi ve
ilaçların analizi olan bu bilim dalı, kimya ve biyolojik bilimlerle yakından ilişkilidir. Başlangıçta, ilaç
olabilecek yeni bileşiklere ulaşmada, genellikle, farmakolojik etkileri bilinen moleküllerin
modifikasyonundan yararlanan farmasötik kimya, 20. yüzyılın ikinci yarısından sonra, moleküler biyoloji ve
teknolojideki hızlı gelişmelerden derinden etkilenmiş ve ilaç geliştirme yöntemlerinde önemli nitel ve nicel
gelişmeler olmuştur. İlaç tasarımı daha çok ilacın aktivitesinde temel olan biyokimyasal prensiplere ve
moleküler farmakoloji esaslarına dayandırılmaya, böylece bu gelişmeleri daha iyi ifade eden medisinal
kimya adı farmasötik kimya yerine ve gittikçe daha yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Buna göre
medisinal kimya, yeni terapötik bileşiklerin tasarımı ve bu bileşiklerin yararlı ilaçlar haline getirilmesiyle
ilgilenen ve bunun için ilaç etkisinin mekanizmasını anlamaya ve açıklamaya, ilacın kimyasal yapısı ile
aktivitesi arasında ilişkiler kurmaya çalışan bir bilim dalıdır. Görüldüğü gibi farmasötik kimya ve medisinal
kimyanın amaçları aynıdır; ancak bu amaca ulaşmak üzere kullandıkları yolların genişlikleri, yolun
yapımında kullanılan malzeme ve hedefe ulaşmak üzere kullanılan araçlar farklıdır.İlgilenilen molekül ilaç
molekülü olduğund an, medisinal kimyacı, çoğu organik olan ilaç moleküllerinin sentezi, yapılarının
aydınlatılması ve analizi için iyi bir organik ve analitik kimya; ilaçların etki mekanizmalarını anlayabilmek,
daha aktif, yan etki ve toksisiteleri minimuma indirilmiş yeni moleküller geliştirebilmek için de, aynı
zamanda, biyokimya, farmakoloji ve moleküler biyoloji bilgilerine gereksinim duyar.
• 21. yüzyılın ilk basamaklarını tırmandığımız bu yıllarda, medisinal kimya bilgisayar teknolojisi,
biyoteknoloji, moleküler biyoloji ve genetik bilimlerindeki gelişmelerden payını almış, ilgi
spektrumunu ve dolayısıyla da kapsamını son derece geliştirmiştir. Artık günümüzde ilaç olabilecek
yeni moleküllerin geliştirilmesi rastgele yapılarak şansa bırakılmamakta, sistematik ve rasyonel bir
esasa dayandırılmaya çalışılmaktadır. Moleküler modifikasyonlar daha bilinçli yapılmakta ve
önceden geliştirilmiş yapı-aktivite ilişkilerine dayandırılmaktadır. Öncü ilaç moleküllerinin
bulunmasında doğal bileşikler, rutin biyolojik aktivite tarama programları, metabolizma çalışmaları
ve klinik gözlemlerden (örneğin yan etkiler) yola çıkma gibi konvansiyonel ilaç tasarım yöntemlerinin
yanı sıra, rasyonel ilaç tasarımı da ürünlerini vermeye başlamıştır. Terzinin elbise dikmesi gibi, daha
önceden ölçüleri alınmış hedef moleküller (reseptörler) için, ilaç moleküllerinin tasarlanması olan
rasyonel ilaç tasarımı,medisinal kimyacıların gerçekleşmesi güç rüyalarından biridir. Bir grup bilim
adamı, bunun bir fantazi olduğunu düşünürken, diğer bir grup ise bu konu üzerinde yoğun bir
şekilde çalışmakta ve bu düşü gerçeğe çevirmeğe uğraşmaktadır. Gelişmeler, sonunda bunun bir
fantazi olmadığını savunanların başarılı olacağını göstermektedir! Daha önceden belirlenmiş yapı-
aktivite ilişkilerinden yararlanarak yapılan moleküler modifikasyonlar ve mekanizması aydınlatılmış
bir aktivite ve topolojisi çıkarılmış bir reseptör için yapılan tasarımlarla yeni ilaç
moleküllerinin geliştirilmesi, zaman-emek-para açısından önemli yararlar sağladığı kadar, daha aktif,
yan etkileri minimuma indirilmiş ve daha az toksik moleküller bulma olasılığını da artırmaktadır.  
• Medisinal kimyanın bu tanımından sonra, medisinal kimyacıların çalışma alanları şöyle sıralanabilir:
• ·         İlaçla tedavisi henüz başarılamamış veya hala sorunlu olan hastalıkları, bir başka deyişle güncel
olan bir farmakolojik aktiviteyi seçmek,
• ·         Yapı-aktivite ilişkilerinden, benzer ilaçların etki mekanizmalarından, hedef molekülün yapısı
hakkında var olan    bilgilerden yola çıkarak etki gücü, spektrumu, süresi, farmakokinetik,
organoleptik özellikleri ve stabilitesi optimize edilmiş, toksisitesi ve yan etkileri minimuma indirilmiş
yeni moleküllerin tasarımını yapmak,
• ·         Teorik ve pratik çalışmalar sonucu en uygun sentez yöntemlerini ve şartlarını saptayarak,
tasarlanan moleküllerin sentezlerini yapmak; elde edilen ürünü analiz ve biyolojik aktivite
tayinlerine yetecek derecede saflaştırmak,
• ·         Çeşitli spektral yöntemlerle yapılarını kanıtlamak,
• ·         Gerekli fizikokimyasal ve yapısal parametreleri deneysel olarak tayin etmek veya ampirik
olarak hesaplamak,
• ·         Çeşitli in vitro / in vivo deneylerle saptanan biyolojik aktiviteler ile fizikokimyasal ve yapısal
parametreler arasında nitel veya nicel korelasyonlar kurmak,
• ·         Bileşiğin biyolojik sistemlerdeki farmakokinetik özelliklerini ve metabolitlerini incelemek,
• ·         İlaç-reseptör etkileşme modellerini açıklamak üzere çalışmalar yapmak.
•  
• Tarihsel Gelişim
•  
• İnsanların hastalıklarını çeşitli şekillerde tedavi etme çabaları muhtemelen insanlık tarihi kadar eskidir. Çeşitli bitkilerin
hastalıkların tedavisi için kullanıldıklarına ait yazılı bilgiler, binlerce yıl öncesine dayanmaktadır. İlaç ve ilaçla tedavinin gelişmesi,
ancak, bilimin sıçrama yaptığı 19. yüzyılla birlikte mümkün olmuştur.Bugünkü anlamda medisinal kimyayı ve ilaçla tedaviyi çeşitli
aşamalarda düşünmek mümkündür. M.Ö. 3000 yıllarından başlayarak, 1800’lü yıllara kadar uzanan, esas olarak bitkilerin çeşitli
kısımlarının (kök, yaprak gibi) tozlarının, ekstrelerinin ve bazı hayvansal ürünlerin kullanıldığı ilk dönem, birçok yazar tarafından
bilim öncesi dönem olarak olarak kabul edilmektedir. Çin İmparatoru Shen Nung’un, bitkilerle ilgili yaklaşık 5000 yıl önceye ait
kayıtlarındaki, çok sonraları antimalaryal özellikleri tanımlanan Dichroa febrifuga köklerinin ateş düşürmek üzere; Ephedra sinica
bitkisinin ise kalbi güçlendirmek ve öksürük kesmek için kullanılması ilk yazılı örneklerdir. Bu dönemin en önemli bitkilerinden biri
de Güney Amerika yerlilerinin kullandığı Chinchona ağaçlarının gövde ve dal kabuklarıdır (cortex chinea); İspanyol gemicilerle
birlikte gittiği Amerika’dan dönüşte bir rahip tarafından Avrupa’ya tanıtılan ve 1633 yılında kayıtlara geçen bu bitki, ateş
düşürmede ve malarya tedavisinde kullanılmaktaydı. Antimalaryal etkili kinin, bitkinin kayıtlara geçişinden 200 yıl sonra izole
edilmiş ve tanımlanmıştır. İnka posta taşıyıcıları ve gümüş madencileri, fiziksel güç ve dayanıklılıklarını artırmak amacıyla stimülan
ve öforik coca yapraklarını çiğnerler, psikotrop ve halusinojen maddeler içeren çeşitli mantarları yerlerdi. Atropin ve skopolamin
içeren Atropa belladonna ve Datura stramonium, rezerpin içeren Rauwolfia serpentina, kolşisin içeren Colchicum autumnale,
morfin ve kodein içeren Papaver somniferum bu dönemin önemli bitkilerine örneklerdir. Modern tedavinin ilk adımlarından
sayılabilecek bir diğer örnek de, ilk kez 1250 yılında kayıtlara geçmesine rağmen, 1785’de konjestif kalp yetmezliğinde
kullanılmaya başlanan digoksin ve dijitoksin içeren Digitalis purpurea ve Digitalis lanata bitkilerinin ekstreleridir. Hipokrat (M.Ö. 5.
yüzyıl) ve Galen (M.S. 131-200) bu dönemin, tıp ve tedavi konusunda en önemli ve etkileri 1500-2000 yıl kadar devam etmiş
isimleridir. İlk farmakopenin hazırlanışı (16. yüzyıl) da bu dönemin önemli olaylarındandır.
• Bilimsel dönem, bilimin mantığa bağımlılıktan kurtulup, daha ampirik ve gözlemsel niteliğe dönüştüğü 19.
yüzyılda başlamıştır. Bu yüzyılda matematik, fizik ve astronomideki gelişmeler kimya, anatomi ve fizyoloji
bilimlerinde önemli gelişmelere neden olmuştur. Çeşitli amaçlarla kullanılan pek çok bitkinin aktif bileşenleri
(özellikle de alkaloitleri) tanımlanmış, izolasyonları yapılmış ve yapıları aydınlatılmıştır. Kullanılmaları anlamsız,
inaktif bitkisel ve hayvansal drogların eliminasyonu da bu dönemin başlarında olmuştur. Hastalıkların
sınıflandırılması, nedenleri ve ilaçların etki mekanizmaları üzerindeki çalışmalar ilaçla tedavide önemli gelişmelere
neden olmuştur. Sentetik organik maddelerin ilk tıbbi kullanılışı da, eter (C.W. Long; W.T.G. Morton) ve
kloroformun (J.Y. Simpson) anestezik olarak kullanılmasıyla, 19. yüzyılın ilk yarısında olmuştur. Böylece sentetik
ilaçlar bulunması yolundaki çalışmalar, öncelikle anestezik, hipnotik ve daha sonraları da analjezikler üzerinde
yoğunlaşmış; 1869’da kloralhidrat ve 1882’de paraldehit hipnotik, 1884’de ise kokain lokal anestezik olarak
tedaviye girmiştir. Anilinin hidroksilasyon ve konjugasyon ürünü olan fenasetinin bulunuşu da 19. yüzyılın
sonlarında olmuştur. Pek çok medisinal bileşiğin geliştirildiği ve tedaviye girdiği 20. yüzyılın başlarına rastlayan
döneme Paul Ehrlich (1854-1915) damgasını vurmuştur. Modern kemoterapinin babası olarak bilinen Ehrlich’in,
1899 yılında, Frankfurt’ta Deneysel Tedavi Enstitüsü başkanlığına atanmasıyla, birçok sentetik analjezik, anestezik
ve antipiretik bileşiğin Alman kimya endüstrisi tarafından piyasaya sürüldüğü bir dönem başlamıştır. Ehrlich’in, çok
sayıda sentetik ilacın piyasaya sürülmesinden belki de daha önemli katkısı, ilaç etki modelleri ve kemoterapiyle
ilgili olarak geliştirdiği teori ve önerilerdir. Memeli hücrelerinde reseptörlerin var olduğu, kemoterapi, hücre
boyanması, ilaç rezistansı gibi önemli biyolojik kavramlar ilk kez Ehrlich ve arkadaşları tarafından ortaya atılmıştır.
Emil Fisher’in enzim spesifikliği ve anahtar-kilit teorileri de bu döneme rastlar. İnsanlığın korkulu rüyası haline
gelen kolera, sifilis, sıtma gibi birçok bulaşıcı hastalığın radikal tedavisi de, 20. yüzyılın ilk yarısında bulunan
antimalaryal ilaçlar, sülfanilamitler, penisilin ve diğer bazı antibiyotik ve antibakteriyel bileşiklerle gerçekleşmiştir.
• 20. Yüzyılın ikinci yarısından sonraki dönem, modern dönem olarak kabul edilir.
Bu dönemde ilaç tasarımı biyokimyasal temellere oturtulmuş, yapı-aktivite
ilişkileri ilaç tasarımında birinci plana çıkmıştır. Enzimler ve reaksiyonları,
izolasyonları, saflaştırılmaları, üç boyutlu yapılarının belirlenmesi, biyoizosteri,
ön ilaç, reseptör-ilaç etkileşmeleri, reseptörlerde sinyal iletimi kuramları gibi
gelişmeler bugünkü medisinal kimyaya gelmede önemli yapı taşlarıdır. Bu
aşamada fizikokimya, spektroskopi ve kromatografi tekniklerindeki gelişmelerin
katkısı da büyüktür. Matematiksel yöntemleri medisinal kimyaya uygulayan ve
kantitatif yapı-aktivite ilişkilerini (QSAR) geliştiren Hansch ve Fujita, Free ve
Wilson bu döneme imzalarını atan araştırmacılar olmuşlardır.
• Önümüzdeki dönem, bilgisayar teknolojisindeki gelişmeler, hesaplamalardaki
limitlerin kalkması ve in silico (hesaplamalı) öngörü yöntemlerinin gelişmesi,
internet ile bilginin hızla yayılması gibi nedenlerle enformasyon (bilgi) dönemi
olmak yolundadır.
 Kaynaklar
• http://iys.inonu.edu.tr/?
web=farmasotikkimya&mw=3160