Efek samping Anti-Retroviral Therapy

Dr.Ronald Jonathan MSc.

 Death rates in persons aged 25–44 years, US 1983–98

HIV Insight, Nature 410,966 (01).

As patients begin to survive HIV induced
immunodeficiency….

… long term adverse effects of therapy begin

to dominate clinical management
Most Common Grade 4 Events
in the CPCRA Cohort n=2947.

8 Incidence (per 100 person-years)

7.1
Hazard ratio for death by grade 4 event

4.6

4 3.5 3.4

2.6

1.7 1.9
2 1.5
1.0 1.1 0.9 0.9 0.8
0.6

0
Liver Neutropenia Anaemia CVD Pancreatitis Psychiatric Renal

CPCRA=Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS.

Reisler RB, et al. JAIDS. 2003;34:379-35:182-189.
ARV yang ada di Indonesia:

Nucleoside RT inhibitors(NRTI):
– Zidovudine - AZT
– Lamivudine - 3TC
– Stavudine - d4T

Non-nucleoside RT inhibitors(NNRTI):
– Nevirapine
– Efavirenz
–AZT - zidovudine
AZT (zidovudine): Adverse events

– Anemia
– Neutropenia
– Mual
– Nyeri kepala
– Myopathy
– Pewarnaan kuku (bluish nail)
Efek Samping Zidovudine
AZT-induced myopathy

– Jarang
– Berkaitan dengan dosis kumulatif
– Tungkai dan gluteus lemah dan wasting
– Peningkatan serum CK

– Setelah penghentian AZT, 4 minggu membaik

 Kontraindikasi Zidovudine

 Anemia berat (Hb < 7 g/dL)

 Neutropenia berat (ANC < 749 mm3)
 Insufisiensi renal (creatinine > 3x normal)
 Insufisiensi hepatik (TFH > 5x normal)
 Riwayat intoleransi ZDV sebelumnya
– 3TC - lamivudine
3TC: Adverse events

– Minimal toxicity in 25,000 patients

– d4T - stavudine
d4T (stavudine): Adverse
events

– Toksisitas mitokondria
– Lipoatropi
– Asidosis laktat dan steatosis
– Neuropati perifer
– Pankreatitis
ddC > ddI > d4T inhibit DNA polymerase gamma

Effects of NRTI on
mitochondria lead
to catalytic
pathways and
apoptosis in
peripheral adipose
tissue
http://academic.brooklyn.cuny.edu/biology/bio4fv/page/mito.gif
Nucleoside-analogues dan
toksisitas mitokondria
ZDV 3TC D 4T DDC DDI
Neuropathy ++ ++ ++
Myopathy ++
Cardiomyopathy + + +
Pancreatitis ++ + ++
Hepatitis + + +
Lactic acidosis + +/- + +
Bone marrow
depression ++ +/- + +
 Asidosis laktat : Gejala
Dapat terjadi 1 bulan sampai 20 bulan setelah
permulaan ART :
 Mual, muntah
 Nyeri perut
 Hepatomegali
 Dispnea atau takipnea
 Fatigue
 Penurunan BB secara cepat tanpa sebab yang
diketahui
Segera hentikan ART
 Hyperlaktasemia :
Gejala klinis
Gejala
Laktat
mmol/L 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5
Hyperlaktasemia Asidosis laktat ‘tak
‘terkompensasi’ terkompensasi’/hepatic
• Kronik steatosis
• bervariasi Vs. • Berkembang cepat
• umum • Mengancam nyawa
• Faktor risiko ddI>ABC, • HCO<20mmol/L
AZT=d4T,lama terapi • berisiko:wanita, hamil,
• Tes Fungsi Lifer dan HCV/HBV, penyakit
Glukosa meningkat hepar, infeksi
 Asidosis laktat : Pengobatan

 Hentikan NRTI
– Gejala dapat berlanjut atau memburuk setelah
penghentian ARV
 Pengobatan suportif: cairan, bicarbonat,
dukungan pernafasan
 Riboflavin dan/atau Thiamine untuk kasus tak
terkontrol
Asidosis laktat : restart ART

 Setelah perbaikan gejala : restart ART dengan 1 PI, 1

NNRTI dan ABC atau TDF

 ZDV, 3TC, d4T dan ddI harus dihindari

Lipodistrofi:

– Lipoatrofi: fat wasting

– Akumulasi lemak
– Buffalo hump
– Central adiposity
– Breast enlargement
– Lipomas
– Dyslipidemia
– Hipertensi
– Resistensi insulin
http://www.aidsmeds.com/images/lipoatrophy.jpg
http://www.virusmyth.net/aids/pics/buffalo.jpg
Lipodystrophy
Peripheral neuropathy

– Insiden: 5-10%

– Diasosiasikan dengan:
– NRTI therapy, “d” drugs especially
– Lamanya pengobatan

– Other associations:
– Lower CD4 count
– Other drugs
– Alcohol

– Gejala utama: Baal (numbness), tingling, Nyeri

shooting yg episodic
– Berkurangnya sensasi vibrasi, absent AJ
 Peripheral neuropathy
• AIDS distal sensory polyneuropathy (DSP) common
– >30% dari pasien,  pada CD4 yg rendah
– Gejala berupa distal paraesthesia, dimulai dari jari kari
bergerak kearah proximal

• Neuropati karena NRTI mempunyai gejala yg sama

Peripheral neuropathy-Penanganan

– Stop obat yg dicurigai

– Menurunkan dosis dari obat yg di curigai
– Obati symptom dgn
– NSAIDS, acetaminophen
– Amitriptyline
– Gabapentin
– Nerve growth factor
– Cari dan atasi penyebab lain spt: HIV,
alcohol, diabetes, INH, nutritional
– Membutuhkan waktu lama untuk pulih
d4T-associated LACTIC ACIDOSIS

– Rare 0.2%
– May be fatal
– vomiting, dyspnoea, organ failure

Associated with
– liver disease
– diabetes
– advanced HIV
– pregnancy (with ddI)
– Nevirapine (NVP) -
NNRTI
Nevirapine: Adverse events

Syndrome hypersensitivitas
– Ruam/Rash
– Hepatotoksisitas
– Demam

– Timbul pada 6-8 minggu pertama

Risiko
– Perempuan CD4 > 250: 11 % (cf 0.9%)
– Laki2 CD4 > 400 6.4 % (cf 2.3%)
Ruam Nevirapine

Mencakup 17 %
Maculopapular, erythematous, generalised

Dengan atau tanpa gatal

“Lanjutkan terapi” tetapi selalu hentikan jika ada :

– demam
– vesikel/bulla
– Kelainan pada membran mukosa
– konjungtivitis
– hepatitis

Steroids tidak efektif

http://www.aafp.org/afp/20000815/804_f2.jpg
http://www.bangkokhealth.com/cimages/syndrome01.jpg
Stevens Johnson
http://www.telemedicine.org/img0073.jpg
TEN
Hepatoktoksitas Nevirapine

http://www.webcolombia.com/health/hepatitis/sintomas.jpg

Akut
–6minggu pertama
–Kasus fatal jarang
–Kebanyakan Gangguan Fungsi Hati abnormal
dan asymptomatik
– +/- dapat disertai syndoma hypersensitif lain
Nevirapine Hepatotoxicity

http://www.webcolombia.com/health/hepatitis/sintomas.jpg

Lanjut
–Lebih ringan
–Lebih sering pada ko-infeksi dengan HBV dan
–HCV
–Peningkat an SGPT asymptomatik
–Hentikan jika SGPT >10 N
– Efavirenz (EFV) -
NNRTI
Efavirenz
Efek samping SSP

– >50% pada pengguna EFV pertama

– Biasanya ringan tetapi dapat mencakup:
– dizziness/pusing
– anxiety/cemas
– vivid dreams/mimpi jelas
– nightmares /mimpi buruk
– hallucinations to concentrate “disconnected”
– hyper-excitability
Efavirenz CNS effects

– Efek berkurang setelah 2-3 minggu

– Gangguan 'mood' yang menetap
– 5-10% akan menghentikan penggunaan EFV

Pentalaksanaan:
– Memberikan peringatan kepada pasien
– Minum obat malam hari, kecuali pekerja malam
– Dukungan terutama dalam 2 minggu pertama
– Hindari makanan berlemak
 Neuropathy

AZT
Lipoatrophy

3TC
Hypersensitivity
d4T
Hepatotoxicity

Nevirapi
Anaemia ne

CNS effects Efaviren

z
Lactic acidosis
ARV lini 2

– ARV lini 2 yang ada di Indonesia (Depkes RI):

– LPV/r (Lopinavir/Ritonavir)
– ddI (Didanosine)
– TDF (Tenofovir)

LPV/r diarrhoea and lipids

ddI pankreatitis
TDF dapat ditoleransi, gangguan ginjal
– Tenofovir TDF -
Nucleotide RTI
Tenofovir

– Potent, genuine once a day

– “Taking over in Australia”
– Very well tolerated
– Low or absent mitochondrial toxicity
– Activity against chronic HBV, desirable in co-infection
Hal yang harus diperhatikan dalm penggunaan
Tenofovir

– Gangguan fungsi ginjal

– Lopinavir /Ritonavir
(boosted)
ddI

– Obat yang poten dan efektif

– Interactions:
– TDF
– Ribavirin
– Methadone
– d4T
LPV/r

– Salah satu PI terbaik

– Tergolong kombinasi PI pertama yang terbaik

– 3 capsul (2X perhari) – Kaletra

– 2 capsul (2X perhari) - Aluvia
– Diare
– Didanosine ddI -
NRTI
ddI adverse effects

– Pankreatitis
– Neuropati perifer
– Asidosis laktat (kematian pada kehamilan)
– Gangguan gastrointestinal
– Abacavir ABC -
NNRTI
Abacavir

– 300mg bd
– Dapat diberi sekali sehari
– Secara umum dapat ditoleransi
– Potent

– Tetapi…..
Hypersensitivitas Abacavir
dapat berakibat serius

– Demam
– Gejala Gastrointestinal
– Ruam
– Myalgia
– Peningkatan enzim hati
– Peningkatan CK
– Lymphopenia
– Thrombocytopenia
Abacavir hypersensitivity
a serious, potentially fatal adverse event

– Dapat terjadi pada 6 minggu pertama

–Median onset 9 hari setelah memulai abacavir

–Dapat berakibat fatal pada rechallenge

Protease inhibitor adverse efffects

– Diare
– Asthenia
– Lipodystrophy

– Nephrolithiasis
– Hepatitis
– Rash
– Paronychia

– Drug interactions
– Nelfinavir NFV - PI
Nelfinavir

– Out of favour
– High rates of diarrhoea
– PI class effects
– High pill burden (five tabs bd)
– Ritonavir boosted not recommended
– Saquinavir boosted -
PI
SQV

– Falling out of favour with newer PI such as LPV/r and

ATV/r

– High pill burden

– Variable kinetics

– “Hard gel” (Invirase): First

– “Soft gel” (Fortivase): less affected by meals
– Hard gel: better when co-administered with RTV
Saquinavir: adverse effects

– PI class effects
– Less effects on lipids
– Less GI intolerance with hard gel
– Headache and abnormal LFT