You are on page 1of 37

ORAL ONDANSENTRON VERSUS

DOMPERIDONE FOR ACUTE


GASTROENTERITIS IN PEDIATRIC
EMERGENCY DEPARTMENTS : MULTICENTER
DOUBLE BLIND RANDOMIZED CONTROLLED
TRIAL
Marchetti F, Bonati M, Maestro A, Zanon D, Rovere F, et al. (2016) Oral
Ondansetron versus Domperidone for Acute Gastroenteritis in Pediatric
Emergency Departments: Multicenter Double Blind Randomized
Controlled Trial. PLOS ONE 11(11): e0165441.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0165441
Abstract
Penggunaan antiemetik untuk muntah pada gastroentritis akut pada anak
masih menjadi masalah perdebatan. Kami melakukan uji coba acak
double-blnd untuk mengevaluasi satu dosis oral ondansentron vs
domperidone atau plasebo dalam: mprove outcome pada anak-anak
dengan gastroentritis.

Hasil utamanya adalah persentase anak yang menerima rehidrasi


nasogastrik atau intravena. 1.313 anak-anak memenuhi syarat untuk
usaha pertama dengan larutan rehidrasi oral, yang berhasil mencapai
832 (63,4%); 356 menjalani pengacakan (orang tua dari 125 anak tidak
memberikan restu): 118 untuk plasebo, 119 untuk domperidone, dan
119 untuk ondansetron.
Tidak ada perbedaan untuk kejadian buruk yang terlihat di antara
kelompok. Dalam konteks perawatan darurat, 6 dari 10 anak berusia 1-6
tahun dengan muntah akibat gastroenteritis dan tanpa dehidrasi berat
dapat ditangani secara efektif dengan pemberian larutan rehidrasi oral
saja.
Pada anak-anak yang gagal dalam oral rehidrasi, satu dosis oral
ondansetron mengurangi kebutuhan akan rehidrasi intravena dan
persentase anak-anak yang terus muntah, sehingga memudahkan
keberhasilan rehidrasi oral. Domperidone tidak efektif untuk pengobatan
muntah simtomatik selama gastroenteritis akut.
Introduction

Acute gastroenteritis (AGE) is the main cause of acute vomiting in


children under the age of 3 years and one of the most important
reasons for admission to the pediatric emergency department (ED)
and the hospital.
In the USA, 1.5 million children under 5 years are diagnosed with
AGE annually and this condition accounts for 13% of all hospital
admissions. The most frequent complication is dehydration. In
Europe, at least 230 deaths and over 87,000 hospitalizations of
children under 5 years of age are reported every year.
■ Gastroenteritis akut (AGE) adalah penyebab utama muntah akut pada anak di
bawah usia 3 tahun dan salah satu alasan paling penting untuk masuk ke bagian
gawat darurat anak (PS) dan rumah sakit.
■ Di AS, 1,5 juta anak di bawah 5 tahun didiagnosis dengan AGE setiap tahun dan
kondisi ini mencakup 13% dari semua penerimaan di rumah sakit. Komplikasi yang
paling sering terjadi adalah dehidrasi. Di Eropa, setidaknya 230 kematian dan lebih
dari 87.000 rawat inap anak-anak di bawah 5 tahun dilaporkan setiap tahun.
In the initial phase of AGE, vomiting is reported in 75% of children with
rotavirus infection, and is distressing for both patients and their families.
Vomiting is a direct cause of fluid loss and can also hamper successful
treatment with oral rehydration solution (ORS).
In France, Spain, Italy and in other European countries, the dopamine
receptor antagonist domperidone is the preferred antiemetic treatment.

The aim of the current trial was to assess whether the oral administration
of ondansetron vs domperidone or placebo, after a first attempt with ORS,
prevents IVT or nasogastric rehydration in children with vomiting during
AGE.
■ Pada fase awal AGE, muntah dilaporkan pada 75% anak-anak dengan infeksi rotavirus,
dan sangat mengganggu bagi pasien dan keluarga mereka. Muntah adalah penyebab
langsung kehilangan cairan dan juga dapat menghambat keberhasilan pengobatan
dengan larutan rehidrasi oral (oral rehydration solution / ORS).
■ Di Prancis, Spanyol, Italia dan di negara-negara Eropa lainnya, domperidone antagonis
reseptor dopamin adalah pengobatan antiemetik pilihan.

■ Tujuan dari percobaan saat ini adalah untuk menilai apakah pemberian oral
ondansetron vs domperidone atau plasebo, setelah usaha pertama dengan ORS,
mencegah IVT atau rehidrasi nasogastrik pada anak-anak yang muntah pada usia AGE.
Methods
■ Study design : This prospective, multicenter, double-blind
randomized controlled trial involved children admitted to 15
pediatric EDs in Italy. The study was coordinated by the Institute
for Maternal and Child Health-IRCCS Burlo Garofolo (Trieste) and
by the Maternal and Child Health Laboratory-IRCCS-Istituto di
Ricerche Farmacologiche Mario Negri (Milan).

■ A multidisciplinary steering committee (1 epidemiologist, 1


clinician, 1 pharmaco-epidemiologist) was established to monitor
the data, ensure patient safety and act as reference for
Participants Units.
■ Desain studi: Percobaan terkontrol acak prospektif, multisenter, double-blind ini
melibatkan anak-anak yang dirawat di 15 anak-anak di Italia. Penelitian ini
dikoordinasikan oleh Institute for Maternal and Child Health-IRCCS Burlo Garofolo
(Trieste) dan oleh Laboratorium Kesehatan Ibu dan Anak-IRCCS-Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri (Milan).

■ Komite pengarah multidisipliner (1 ahli epidemiologi, 1 dokter, 1 pharmaco-


epidemiologi) didirikan untuk memantau data, memastikan keselamatan pasien
dan bertindak sebagai referensi untuk Unit Peserta.
■ Patients : Eligible children were aged 1 to 6 years, presenting with
vomiting, with or without diarrhea, with a presumptive clinical diagnosis
of AGE and more than three non-bilious and non-bloody vomiting
episodes within the previous 24 hours.

■ The exclusion criteria were the use of antiemetics or antidiarrheal


drugs in the 6 hours prior to access to ED, underlying chronic diseases,
severe dehydration defined by a standard clinical score of ≥18 for
children 12–24 months or ≥16 for children ≥24 months of age, known
hypersensitivity to ondansetron or domperidone, previous enrollment in
the study, concomitant use of drugs that prolong the QT interval,
language barriers or inability to perform the telephone follow-up. The
last two exclusion criteria were added after discussion with the Bioethic
Committee of the Coordinating Center (Trieste).
■ Pasien: Anak-anak yang memenuhi syarat berusia 1 sampai 6 tahun, mengalami
muntah, dengan atau tanpa diare, dengan diagnosis klinis AGE yang presumptif dan
lebih dari tiga episode muntah non-berdarah dan tidak berdarah dalam 24 jam
sebelumnya.

■ Kriteria eksklusi adalah penggunaan obat antiemetik atau antidiarrheal dalam 6 jam
sebelum mengakses ED, penyakit kronis yang mendasari, dehidrasi parah yang
didefinisikan oleh skor klinis standar ≥18 untuk anak-anak 12-24 bulan atau ≥16 untuk
anak-anak ≥24 bulan Usia, diketahui hipersensitivitas terhadap ondansetron atau
domperidone, pendaftaran sebelumnya dalam penelitian ini, bersamaan penggunaan
obat-obatan yang memperpanjang interval QT, hambatan bahasa atau ketidakmampuan
untuk melakukan tindak lanjut telepon. Dua kriteria pengecualian terakhir ditambahkan
setelah diskusi dengan Komite Bioetika dari Pusat Koordinasi (Trieste).
■ Randomization and masking
■ Patients were randomly assigned in fixed blocks of nine to receive
ondansetron or domperidone or placebo in a 1:1:1 ratio. The randomization
procedure was centralized. The randomization sequence was transmitted to
the pharmaceutical development service (Monteresearch S.r.l.), that
prepared and sent directly to participating hospitals, active drugs and
placebo in closed, opaque and consecutively numbered bags.

■ Drug preparations were indistinguishable by taste, odor and appearance.


■ Randomization and masking
■ Patients were randomly assigned in fixed blocks of nine to receive ondansetron or
domperidone or placebo in a 1:1:1 ratio. The randomization procedure was
centralized. The randomization sequence was transmitted to the pharmaceutical
development service (Monteresearch S.r.l.), that prepared and sent directly to
participating hospitals, active drugs and placebo in closed, opaque and
consecutively numbered bags.

■ Drug preparations were indistinguishable by taste, odor and appearance.


■ Procedures
■ After checking for inclusion and exclusion criteria, a first ORT
attempt was carried out following the standard protocol. In case of
failure of the initial ORS administration, defined as vomiting after
ORS or fluid refusal after three attempts, patients were
randomized to receive an oral administration of:
■ ondansetron syrup (0.15 mg/Kg of body weight);
■ domperidone syrup (0.5 mg/Kg of body weight);
■ placebo syrup.
■ Prosedur
■ Setelah memeriksa kriteria inklusi dan eksklusi, upaya ORT pertama dilakukan
mengikuti protokol standar. Jika terjadi kegagalan pemberian ORS awal, yang
didefinisikan sebagai muntah setelah ORS atau penolakan cairan setelah tiga kali
percobaan, pasien diacak untuk menerima pemberian oral:
■ Sirup ondansetron (0,15 mg / Kg berat badan);
■ Sirup domperidone (0,5 mg / Kg berat badan);
■ Sirup plasebo
■ Outcomes
■ According to the published protocol, the primary outcome was the
percentage of patients who were administered nasogastric or
intravenous rehydration after symptomatic oral treatment failure.
Secondary outcomes were:
a) the percentage of subjects remaining in ED for observation stay for
more than 6 hours;
b) the percentage of subjects requiring hospital admission during the ED
stay;
c) subjects with episodes of vomiting and number of episodes in the 3
treatment groups during the ED stay and during the 48-hour follow-up
period;
d) the percentage of subjects presenting adverse events during ED stay
and during the 48-hour follow-up period.
■ Hasil
■ Menurut protokol yang diterbitkan, hasil utamanya adalah persentase pasien yang menjalani
rehidrasi nasogastrik atau intravena setelah kegagalan pengobatan oral simtomatik.
■ Hasil sekunder adalah:
■ A) persentase subyek yang tersisa di ED untuk pengamatan tinggal lebih dari 6 jam;
■ B) persentase mata pelajaran yang memerlukan penerimaan masuk rumah selama masa tinggal
ULN;
■ C) subyek dengan episode muntah dan jumlah episode dalam 3 kelompok perlakuan selama masa
tinggal ED dan selama periode tindak lanjut 48 jam;
■ D) persentase subjek yang menyajikan efek samping selama masa tinggal ED dan selama masa
tindak lanjut 48 jam.
Results
■ Participants were recruited between July 7, 2011 (first randomization)
and November 3, 2013 (last follow-up). A total of 1438 children with
AGE who had accessed the 15 EDs were assessed, 1313 were eligible
for the first ORT attempt which was successful for 832 (63.4%).

■ Of the remaining 481 children, 125 (25.9%) were excluded because


parents or guardians did not give their consent while 356 were
randomly assigned to the study groups: 119 to domperidone, 119 to
ondansetron and 118 to placebo.
■ Peserta direkrut antara 7 Juli 2011 (pengacakan pertama) dan 3 November 2013
(tindak lanjut terakhir). Sebanyak 1.438 anak-anak dengan AGE yang telah
mengakses 15 ED dinilai, 1313 memenuhi syarat untuk usaha ORT pertama yang
berhasil mencapai 832 (63,4%).

■ Dari 481 anak yang tersisa, 125 (25,9%) dikeluarkan karena orang tua atau wali
tidak memberikan persetujuan mereka sementara 356 secara acak ditugaskan ke
kelompok studi: 119 untuk domperidone, 119 untuk ondansetron dan 118 untuk
plasebo.
Fig 1. Study flow chart: assessment, randomization, and follow-up.
■ For the majority of patients (88.5%) vomiting did not interfere with the
first administration, whereas 22 patients receiving domperidone
(18.5%), 8 ondansetron (6.7%) and 11 placebo syrup (9.3%) needed a
second dose within 15 minutes after the first one.
■ Five children (four in the domperidone and one in the ondansetron
group) vomited immediately after the second dose.
■ Three of these received one dose of open-label ondansetron, and two
were treated with intravenous rehydration. According to the intention
to treat approach, these children were considered to belong to their
respective randomization group.
■ No patient received nasogastric rehydration.
■ Untuk sebagian besar pasien (88,5%) muntah tidak mengganggu pemberian pertama,
sedangkan 22 pasien yang menerima domperidone (18,5%), 8 ondansetron (6,7%) dan
11 sirup plasebo (9,3%) memerlukan dosis kedua dalam 15 menit setelah yang
pertama.

■ Lima anak (empat di domperidone dan satu lagi di kelompok ondansetron) segera
muntah setelah dosis kedua.

■ Tiga di antaranya menerima satu dosis open-label ondansetron, dan dua diobati dengan
rehidrasi intravena. Menurut niat untuk mengobati pendekatan, anak-anak ini dianggap
termasuk kelompok pengacak masing-masing.
■ Tidak ada pasien yang menerima rehidrasi nasogastrik.
Table 2. Outcome measures during Emergency Department stay.
■ intravenous treatment was administered to 78 out of 356 children
(21.9%): 14 in the ondansetron group (11.8%), 30 (25.2%) in the
domperidone group, and 34 (28.8%) in placebo group.
■ A stratified analysis showed no effect of the dehydration status (no vs
mild to moderate dehydration) on the primary study outcome.
■ Ondansetron halved the risk of the observation stay exceeding 6
hours versus both domperidone and placebo while the number of
patients admitted to hospital from the ED was similar in all three
groups. Ondansetron significantly reduced the number of subjects
with episode of vomiting during ED stay and led to greater success of
the second attempt
■ Perlakuan intravena diberikan kepada 78 dari 356 anak (21,9%): 14 pada
kelompok ondansetron (11,8%), 30 (25,2%) pada kelompok domperidone, dan 34
(28,8%) pada kelompok plasebo.
■ Analisis stratifikasi menunjukkan tidak ada efek dari status dehidrasi (tidak ada
penurunan dehidrasi ringan sampai sedang) pada hasil studi primer.
■ Ondansetron mengurangi separuh risiko pengamatan berlangsung melebihi 6 jam
dibandingkan domperidone dan plasebo sementara jumlah pasien yang dirawat di
rumah sakit dari DE serupa pada ketiga kelompok. Ondansetron secara signifikan
mengurangi jumlah subjek dengan episode muntah selama masa tinggal ED dan
menyebabkan keberhasilan yang lebih besar dari usaha kedua
Table 3. Outcome measures at telephone follow-up.
■ After discharge, no statistically significant differences were seen
among the three groups for subjects readmitted in ED for the same
illness, subjects with episodes of vomiting and diarrhea in the 48
hours follow-up and number of episode of vomiting and diarrhea in
the last 24 hours of follow-up
■ Setelah keluar, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
yang terlihat di antara ketiga kelompok untuk subjek yang diterima di
ED untuk penyakit yang sama, subjek dengan episode muntah dan
diare dalam 48 jam tindak lanjut dan jumlah episode muntah dan
diare dalam 24 jam terakhir. Tindak lanjut
Discussion

■ Our study indicates a 63.4% success rate of the first attempt with ORS in
over 1300 children with AGE without severe dehydration. This means that, in
an ED setting, 6 out of 10 children aged 1–6 years with vomiting due to AGE
and no or mild to moderate dehydration, can be successfully treated with
oral rehydration solution alone, without the need for drugs. This finding is
consistent with the estimates of the Cochrane review
■ Studi kami menunjukkan tingkat keberhasilan 63,4% dari upaya pertama
dengan ORS di lebih dari 1.300 anak-anak dengan AGE tanpa dehidrasi
berat. Ini berarti bahwa dalam setting ED, 6 dari 10 anak berusia 1-6 tahun
dengan muntah karena AGE dan tidak atau dehidrasi ringan sampai sedang,
dapat berhasil diobati dengan larutan rehidrasi oral saja, tanpa memerlukan
obat. Temuan ini sesuai dengan perkiraan tinjauan Cochrane
■ In children who continue to vomit after the first ORT attempt, a single
oral dose of ondansetron improves the chances of success of ORT.
Ondansetron reduces by over 50% the number of patients requiring
IVT vs both domperidone and placebo

■ Our results provide clear evidence of benefit of ondansetron also with


respect to the other study outcomes. Hospital admission rates are
lower in the ondansetron group vs both domperidone and placebo.
■ Pada anak-anak yang terus muntah setelah usaha ORT pertama, dosis oral tunggal
ondansetron meningkatkan kemungkinan keberhasilan ORT. Ondansetron
mengurangi lebih dari 50% jumlah pasien yang membutuhkan IVT vs kedua
domperidone dan plasebo

■ Hasil kami memberikan bukti manfaat yang jelas tentang ondansetron sehubungan
dengan hasil penelitian lainnya. Tingkat penerimaan di rumah sakit lebih rendah
pada kelompok ondansetron vs kedua domperidone dan plasebo
■ Only a few mild adverse events occurred after ondansetron
administration, all of them resolved quickly without any
consequence for the children. In particular, although the
ondansetron group presented a higher median number of
episodes of diarrhea (one additional episode on average), this
increase is smaller than the one described in other RCTs
■ eems to have no clinical relevance, especially when weighed
against the drug’s significant effect on reduction of vomiting.
■ Hanya sedikit kejadian buruk yang terjadi setelah pemberian ondansetron,
semuanya segera terselesaikan tanpa konsekuensi bagi anak-anak. Secara khusus,
meskipun kelompok ondansetron menyajikan angka episode diare yang lebih tinggi
(satu episode tambahan rata-rata), kenaikan ini lebih kecil daripada yang dijelaskan
pada RCT lainnya.
■ Tidak memiliki relevansi klinis, terutama bila mempertimbangkan efek obat yang
signifikan terhadap pengurangan muntah.
■ Domperidone did not appear to be superior in any of the primary
and secondary outcomes
■ We chose to include domperidone in our RCT since it is commonly
prescribed to children with gastroenteritis in several countries, and
is licensed in Europe for the “treatment of nausea and vomiting”,
also in the pediatric population, despite the lack of evidence on
efficacy.

■ Recently the authorization for the use of domperidone for these


clinical conditions has been subjected to restrictions because of
the possible risks of severe arrhythmias, particularly in the case of
drug overdose
■ Domperidone tampaknya tidak unggul dalam hasil primer dan sekunder
■ Kami memilih untuk memasukkan domperidone di RCT kami karena umumnya
diberikan pada anak-anak dengan gastroenteritis di beberapa negara, dan
mendapat lisensi di Eropa untuk "pengobatan mual dan muntah", juga pada
populasi anak-anak, meskipun tidak memiliki bukti tentang khasiatnya.

■ Baru-baru ini otorisasi penggunaan domperidone untuk kondisi klinis ini telah
dikenai pembatasan karena kemungkinan risiko aritmia berat, terutama pada kasus
overdosis obat terlarang.
Conclusion

■ Trial showed that, in a context of emergency care, 6 out of 10 children


aged 1–6 years with vomiting due to AGE and without severe
dehydration can be managed effectively with the administration of
ORS alone. In children who continue to vomit or refuse ORT, a single
oral dose of ondansetron reduces the need for IVT, the percentage of
children who vomit and the number of episodes of vomiting, thereby
facilitating the success of ORT.
■ A small, not clinically relevant, increase in the number of episodes of
diarrhea was observed in the ondansetron group. Domperidone was
not effective for the symptomatic treatment of vomiting during AGE.
■ Percobaan menunjukkan bahwa, dalam konteks perawatan darurat, 6 dari 10 anak
usia 1-6 tahun dengan muntah karena UMUR dan tanpa dehidrasi berat dapat
dikelola secara efektif dengan pemberian ORS saja. Pada anak-anak yang terus
muntah atau menolak ORT, dosis tunggal ondansetron oral mengurangi kebutuhan
IVT, persentase anak-anak yang muntah dan jumlah episode muntah, sehingga
memudahkan keberhasilan ORT.
■ Sejumlah kecil, tidak relevan secara klinis, peningkatan jumlah episode diare
diamati pada kelompok ondansetron. Domperidone tidak efektif untuk pengobatan
muntah simtomatik selama UMUR.
THANK YOU

You might also like