Artritis Crónicas

Fisiopatología
Artritis Reumatoide, Prototipo 1
Dr. Juan M. Angulo Solimano
Profesor Principal de Medicina UNMSM – San Fernando

angulosolimanojuan@Gmail.com

CURSO FISIOPATOLOGÍA Verano 2019

Febrero 2019

1
 Artritis Reumatoide AR
Definición
• Enfermedad sistémica autoinmune, inflamatoria
• Prevalencia en mayores de 16 años
• En caucásicos: 1%
• Países Latinoamericanos: 0.3 a 0.5%
• Incidencia Mundial
• 3/10,000 por año
• Predominio en el Sexo Femenino 6:1 (Mestizos)
• Edad de inicio variable: Promedio 35 años
• Etiología desconocida
• Curso usualmente progresivo, destructivo, invalidante
(en años)
2
Artritis Reumatoide Inicial
 Artritis Reumatoide
Enfermedad Inflamatoria Mediada
Inmunológicamente

4
 Artritis Reumatoide
Consecuencias Devastadoras
Manifestaciones
o Articulares
• Hinchazón
(usualmente simétrica)
• Dolor
• Rigidez matutina
o Extra articulares (anemia, fatiga,
ojos, pulmones, otras)
Consecuencias a largo plazo
• Daño al cartílago
• Erosiones óseas
• Deformidades
• Discapacidad
• Muerte prematura

Reference: 1. American College of Rheumatology. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346.

5
 Artritis Reumatoide
Inflamación, Discapacidad, Daño
Tiempo
Actividad
Inflamatoria
Tiempo DAÑO ARTICULAR
•Cambios
Indicadores Radiográficos
clínicos •Productos de
Infiltrado degradación de
sinovial hueso y
Citoquinas cartílago
Reactantes de Función •Marcadores
Fase Aguda de Actividad
Física Osteoclástica

Discapacidad
Tiempo
6
 Artritis Reumatoide
Progresión de la Enfermedad

7
 Artritis Reumatoide
Fases
Inflamación
Sinovial y Perisinovial

Proliferación Sinovial
(Pannus)

Destrucción de Cartílago, Hueso, Tendones, etc

Fibrosis, Anquilosis

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 Serie de eventos en AR
Contribución de la Resonancia Magnética

McGonagle D, Arthritis Res Ther. 2008;10(5):222.

9
 Artritis Reumatoide
Destrucción Articular Progresiva y Discapacidad

10
Artritis Reumatoide
Compromiso Ocular

11
 Artritis Reumatoide
Otras Manifestaciones Extra Articulares

12
1 2 3 4 5 6

13
 Artritis Reumatoide de Inicio Reciente
Diversas vías Patogenéticas = Fenotipos Heterogéneos

Disparador
Infección
Fase Pre-articular Trauma
Fenotipo AR Inicial
mínimo B
Genes •Citrulinización Stress i Progresiva, erosiva
•Autoanticuerpos o
•Senescencia de Responde a terapia
m
Linfocitos T anti linfocítica
•Deteriro de la
a
Responde a
Selección Tímica Sinovitis r anticitocinas
•Umbrales de c
señalización a Responde a
linfocítica alterados d DMARDs
•Disregulación de la o
señalización Persitente,
r
Ambiente TLR/citocinas
e
no erosiva

s
Autolimitada

Pratt AG. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(1):37-48.14

 Artritis Reumatoide
Temprana Temprana
Tardía
Anti-CCP
Erosiones
Resonancia Radiografía
Magnética Planar Destrucción
Ultrasonido
1- 2 - 3 criterios
4 Criterios de Clasificación
Arbol de Decisiones

3 9 12 36
Meses

Nell VPK et al 2004 Rheumatology 43:906-914 15

 Artritis Crónicas
Artritis Reumatoide: Factores
1. Asociaciones Genéticas
2. Epigenética
3. Desencadenantes Ambientales
4. Citrulinación, Carbamilación
5. Autoanticuerpos
6. Otros Disturbios Inmunológicos
7. Destrucción articular, muscular…..

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 Artritis Reumatoide
1. Asociaciones Genéticas
• Gemelos Idénticos: Concordancia 60%
• Alelos HLA
 HLA-DRβ1* 0404, 0405, 0408, 0101, 0102, 1001, 1402
Epítope Compartido (posiciones 70-74)
Riesgo Severidad dosis dependiente en ACPA+
 HLA-B9
 HLA-DPB1

• NO-HLA (modesta contribución)

 PTPN22
 STAT 4 Castro F, Angulo J, Acevedo E, y col. Genotipo
 TNFAIP3 Clase II del Complejo Mayor de
TRAF-1 Histocompatibilidad en Artritis Reumatoide: primer
reporte en pacientes peruanos. Boletín de la
Asociación Peruana de Reumatología
17
1994;13(3):14.
Artritis Reumatoide
2. Factores Ambientales

• Tabaco
• Porphyromonas gingivalis

18
 Artritis Reumatoide
3. Citrulinación/Carbamilación
• La citrulina es un aminoácido post-trasduccional
• Se forma en células en proceso de muerte

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 Artritis Reumatoide
Citrulinación y Carbamilación de Proteínas
Paso crucial para tornar génicas a ciertas proteínas
• Peptidilarginina Citrulina
PAD
• Peptidillisina Homocitrulina
OCN

• Citrulinación: Cáncer, Nurodegeneración, Artritis Reumatoide

• Carbamilación: Aterosclerosis, Nefropatías, Inflamación

• Inducen la anticuerpos anti-PPC y anti CarP

• anti-PPC en suero, especificidad para AR: 95%

• Proteínas citrulinadas en el ambiente sinovial articular

PAD: Peptidil-arginina- deiminasaOCN: Cyanato
20
 Artritis Reumatoide
4. Autoanticuerpos
• Anti-CCP: ¿Papel patogénico?
• Preceden a la sinovitis clínica
• Se asocian a mayor severidad
• Mecanismo
• Factores Reumatoides
IgM e IgG contra la Fracción Fc de la IgG
• Anticuerpos Antinucleares
• Anti-CarP: en estudio

21
Complejos Proteínas Citrulinadas- antiCCP
Posible Papel Patogénico

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 Artritis Reumatoide
Autoanticuerpos
Anticuerpo Sensibilidad Especificidad Métodos
anti-CCP 76 95 Elisa
(IgM) Factor 70 80 Aglutinación
Nefelometría
Reumatoide Elisa
(IgG) Factor 50 25 Elisa
Reumatoide

23
 Rheumatoid Arthritis
Autoantibodies as a Diagnostic
Criteria
Rheumatoid Factor = 66.1%

12.2
53.9% 8.4% 25.5
%

ACPA = 62.3% None

RF + ACPA = 74.5%
Sebastiani M. 2019. JCR in
press
 Artritis Reumatoide
Factor Reumatoide

Tiende a Auto-asociarse Formando Inmunocomplejos

25
Complejos Inmunes en la
Sinovial Reumatoide

26
 Artritis Reumatoide
6. Otros Disturbios Inmunológicos

• Inmunidad Celular
• Citocinas

27
 Artritis Reumatoide
Principales Tipos Celulares
Macrófago Células B
B PMN Neutrophil

FLS MΦ
Células T C
T

Sinoviocitos Chondrocyte
Similares a
Fibroblastos
OC Osteoclast

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 Artritis Reumatoide
• Enfermedad autoinmune mediada por:
• Linfocitos T de ayuda, Th1. Monocitos
• TNFα
• IL-6
• Il-1β
• IL-17A
• Otros Linfocitos T CD4+
Macrófagos
activados
Detríticas
Monocitos
IL-23
p19
Cèlulas
p40 Th17

TNF
IL-6
IL- IL-
IL- IL- 26
17A 17F 22
 Citocinas
 Proteínas solubles de bajo peso molecular
 Vida media corta
 Sintetizadas por distintos tipos celulares
 Efectos (fisiológicos o patológicos) por
unión a receptores de superficie celular
 Acción paracrina, intracrina, autocrina ó
endocrina
 Mediadores de la respuesta inmune

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 Citocinas
Pro Inflamatorias Antiinflamatorias
• IL-1 • IL-3
• IL-6 • IL-4
• IL-8 • IL-10
• IL-15 • IL-13
• IL-18 • Interferón β -IFN-β
• TNF • Transforming Growth Factor:
TGF
• IL-17A
• Quimoquinas
• Factor estimulador de
colonias granulocito-
macrófago: GM-CSF
Pleotrópicas y Centrales
32
 Interleuquina 1 (IL-1)
• La primera identificada y bien caracterizada
• Producida por diferentes tipos celulares:
• macrófagos
• sinoviocitos
• células endoteliales
• condrocitos
• osteoclastos
• Ejerce múltiples acciones:
• Patogenia de enfermedades
• Defensa del huésped

33
 TNFα y Artritis
• Ratas transgénicas con altos niveles de TNFα
desarrollan artritis
• En los ratones que no expresan antagonista del
receptor de IL-I, el bloqueo de TNFα suprime la
artritis

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Factor de Necrosis Tumoral (TNF)

Celulas Endoteliales:
Activa Induce
Activa a sobreregula la
linfocitos T, metaloproteinasas
monocitos- expresión de
B. Induce (colagenasas,
macrofagos moléculas de
proliferación gelatinasas)
adhesión y sus
de
receptores (ICAM-1, destrucción ósea y
fibroblastos
VCAM-1 E-selectin) cartilaginosa.
Regula
síntesis de IL- Estimula angiogénesis diferenciación y
1, IL-6, GM-CSF Efecto pro-coagulante activación de
(modulador negativo osteoclastos,
de trombomodulina) promueve
resorción ósea
35
Artritis Reumatoide
7. Destrucción

ARTICULAR
• Ligamentos, cápsulas, tendones
• Cartílago
• Hueso
MÚSCULOS ADYACENTES

37
 Artritis Reumatoide
Los Sinoviocitos
• Hiperplasia
• Producción de:
Citocinas (IL-1, IL-6, TNFα)
Colagenasas
Proteasas neutras
Radicales libres
• Erosionan el cartílago y hueso sub-condral

38
 Fisiopatología de la AR
Participación de IL-6
IFN- sTNFR, TNF-
Macrophage
IL-17 IL-10, IL-1, IL-18, IL-IR
T cell
Fibroblast
B cell
IL-8
IL-15 FGF
IL-18 IL-6 TGF-

Rheumatoid RANKL
factor

Chondrocyte
Liver
Acute
phase Cartilage
proteins
Hepcidin Osteoclast

Bone
IFN-γ=interferon gamma; IL=interleukin; sTNFR=soluble tumor necrosis factor receptor; TNF-=tumor necrosis factor alpha;
FGF=fibroblast growth factor; TGF-β=tissue growth factor beta; RA=rheumatoid arthritis; RANKL=receptor activated nuclear factor–κβ
ligand.
Adapted from: 1. Firestein GS. Nature. 2003;423:356-361; 2. Choy E, Panayi G. N Engl J Med. 2001; 344:907-916; 3. Smolen JS, 39
et al.
Lancet. 2007;370:1861-1974; 4. Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Disc. 2003;2:473-488.
 Artritis Reumatoide
Inflamación, Discapacidad, Daño
Tiempo
Actividad
Inflamatoria
Tiempo DAÑO ARTICULAR
•Cambios
Indicadores Radiográficos
clínicos •Productos de
Infiltrado degradación de
sinovial hueso y
Citoquinas cartílago
Reactantes de Función •Marcadores
Fase Aguda de Actividad
Física Osteoclástica

Discapacidad
Tiempo
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