FARMAKOLOGI ANALGETIK

Nurlaili Susanti
A. NSAID (Non Steroid Antiinflamatory Drug)

► Organic acid compounds

► Prototype: Aspirin
► History:
Edmund Stone discovered that Willow bark can heal a
fever because it contains salicylic acid
► Mechanism of Action:
Inhibits Prostaglandin biosynthesis
The Prostaglandin Synthesis
Receptor (PG) Signal Distribution
Transduction
DP1 (PGD2) Platelets, VSM, nervous tissue, retina, small
intestine, ileum, lung, stomach, uterus
DP2 (PGD2) Mobilize Eosinophils, basophils, Th2 cells
intracellular [Ca2+]
EP1 (PGE2) phosphoinositol Kidney, lung, spleen, skeletal muscle, testis
2+
uterus
EP2 (PGE2) Lung, placenta
EP3 (PGE2) Most receptors Kidney, stomach, uterus, pancreas, adrenal,
testis, ovary, small intestine, brain, spleen, colon,
heart, liver, skeletal muscle, lung, thymus, ileum

EP4 (PGE2) Small intestine, lung, thymus, kidney, uterus,

pancreas, spleen, heart, stomach, brain, ileum,
peripheral blood mononuclear cells
FP (PGF2) phosphoinositol Corpus luteum, uterus, stomach, kidney, heart,
2+
t lung, eye, liver
IP (PGI2) Platelets, VSM, kidney, thymus, liver, lung,
spleen, skeletal muscle, heart, pancreas
TP (TXA2) phosphoinositol Platelets, VSM, thymus, spleen, lung, kidney,
2+
heart, uterus
Inhibition of Prostaglandin Synthesis

SAID
NSAID X
X
► Non –Selective
NSAIDs
inhibits both
COX-1 & COX-
2 reversibly

► Selective
NSAIDs
inhibits only
COX-2
reversibly
 Uses
► Anti-inflammatory ► Arthritis
► Back pain
agent.
► Soft tissue injuries (sprains &
► Analgesics. strains)
► Antipyretics. ► Dental pain
► Post-operative pain
► Antithrombotics
► Menstrual pain
► Migraine
► Delaying onset of premature
labour.
 a. Anti-Inflammatory Actions

► Inflammation is characterised by redness, pain and

swelling.
► These are thought to be caused by increased levels of PG.
► NSAID’s reduce the prostaglandin levels therefore
reducing the symptoms of inflammation.
► They have varying degrees of anti-inflammatory
properties.
 b. Antipyretic Actions

► Pyrogens increase the body temperature by activating macrophages

& other cells to produce cytokines.
► These increase PGE2 synthesis in the hypothalamus (the body’s
thermostat) which in turn increases the body temperature.
► NSAID’s inhibit PGE2 synthesis and lower the body temperature.
► All NSAID’s have antipyretic properties. Aspirin, ibuprofen and
paracetamol are most commonly used for this purpose.
 c. Analgesic Actions

► Prostaglandins cause sensitisation of nociceptor fibres

nerve cells to pain.
► The pain relieving properties of NSAID’s are thought to
be due to the inhibition of prostaglandins, particularly
PGE2 & PGF2
 Differential Actions of
Cyclooxygenases
Housekeeping
Unwanted side-effects Endothelial integrity
PGI2 Vascular patency
Gastric mucosal integrity
Constitutive COX1
PGE2 Bronchodilation
Renal function
TXA2 Platelet function
NSAIDs

PGE2
Inducible COX2 PGF2 Inflammation
Inflammatory
Proteases

Therapeutic anti-
inflammatory effects
 Side effects

► Gastric irritation and ulceration.

COX 1 produces prostaglandins that have a protective
effect on the stomach lining. NSAID’s inhibit this
enzyme & so it loses its function  Risk factors for
NSAID induced ulcers
► Acute kidney failure.
Patients with heart failure, cirrhosis of the liver, renal
disease or who are taking diuretics should not take
NSAID’s as they cause kidney failure.
 Side effects (con’t)

► Bleeding problems.
► Bronchospasm can occur (may make asthma worse).
► Liver function abnormalities.
► Headaches, Vertigo, Tinnitus, Dizziness (Salicylism)
► Salt & Water Retention.
 SENYAWA SALISILAT

•Derivat: Aspirin (Asam Asetil Salisilat), Asam Salisilat, Metil Salisilat,

Diflusinal, Salsalat, Olsalazin, Sulfasalazin
•Memiliki efek analgetik, antipiretik, antiinflamasi dan anti trombotik
•Efek analgetiknya digunakan pada penanganan Rheumatoid Artritis
•Efek anti trombotik digunakan pada penanganan dan profilaksis
penyakit oleh karena hiperagregabilitas platelet seperti penyakit arteri
coroner, thrombosis vena dalam.
•Dosis:
•Antipiretik dan Analgetik: 325-650 mg/ 4 jam, anak-anak 50-75
mg/kgBB/hari dibagi dalam 4-6 dosis
•anti trombotik 40-80 mg
• Aspirin menghambat sintesis
tromboksan A2 melalui asetilasi
irreversibel enzim COX-1 melalui
ikatan antara gugus asetil dan
gugus hidroksil dari residu serin
pada posisi 529 dalam rantai
polipeptida COX-1  Penurunan
produksi TXA2.
• Platelet tidak memiliki inti sel
sehingga tidak bisa menyandi COX
baru ketika COX yang ada telah
dirusak oleh aspirin  Aspirin
mampu menghambat COX selama
masa hidup platelet (8-10 hari)
Efek samping: intoksikasi
► Headache - tinnitus - dizziness – hearing impairment – dim vision
► Confusion and drowziness
► Sweating and hyperventilation
► Nausea, vomiting
► Acid-base disturbances
► Hyperpyrexia
► Dehydration
► Cardiovascular and respiratory collapse, coma convulsions and death

Penanganan:
► Menurunkan absorbsi- activated charcoal, emetics, gastric lavage
► Meningkatkan ekskresi– ion trapping (alkalinize urine), forced diuresis,
hemodialysis
► Terapi suportif- fluids, decrease temperature, bicarbonate, electrolytes,
glucose, dll
 DERIVAT PARA-AMINOFENOL
O O
HO N O N
H H
Acetaminophen Phenacetin

•Analgetik Antipiretik, tidak memiliki efek antiinflamasi

•Mrp analgetik pilihan untuk anak-anak
•Penggunaan: nyeri kronik ringan - sedang
•Asetaminofen (Parasetamol) toksik terhadap liver pada dosis tinggi
(7.5 to 10 g single dose; 150 mg/kg in children)
•Phenacetin toksik terhadap ginjal
•Dosis per oral 325-1000 mg
 INDOMETASIN, SULINDAK, ETODOLAK

•Indometasin memiliki efek anti radang yang menonjol

•Efek toksik sangat tinggi (anoreksia, mual, nyeri abdomen, ulkus,
perforasi saluran cerna). Jangka panjang menyebabkan efek pada SSP
(pusing, vertigo, bingung)  Tidak umum untuk terapi nyeri dan
demam
•Dosis Indometasin 75-100 mg
•Sulindak dan Etodolak memiliki potensi lebih rendah dari indometasin,
akan tetapi efek toksiknya lebih rendah
•Dosis Sulindak 400 mg, Dosis 200-400 mg
 ASAM MEFENAMAT

• Memiliki efek analgetik, antipiretik, dan antiradang

• Efek samping: dyspepsia, diare
• Penggunaan: nyeri pada reumatik, cedera jaringan lunak, nyeri otot
rangka, dismenore
 KETOROLAK DAN DIKLOFENAK

• Ketorolak mrp turunan asam asetat heteroaril

• Memiliki efek analgesik kuat, efek radang sedang
• Penggunaan: nyeri paska operasi
• Dosis dan sediaan: intramuscular 30-60 mg, intravena 15-30 mg,
oral 5-30 mg
• Diklofenak mrp turunan asam fenil asetat
• Memiliki efek analgesic, antipiretik, dan antiradang sedang
• Penggunaan: Artritis Reumatoid, Osteoartritis, Spondilitis
• Dosis: 100-200 mg
 TURUNAN ASAM PROPIONAT

• Memiliki efek analgesik, antipiretik dan antiradang yang efektif

• Penggunaan: Artritis Reumatoid, Osteoartritis, Spondilitis
• Ibuprofen memiliki efek antipiretik yang kuat
• Efek samping: saluran cerna dan SSP
• Dosis:
Ibuprofen: 400-800 mg (3-4x/hari)
Flurbiprofen: 50-75 mg (2-4x/hari)
Ketoprofen: 50-75 mg (3-4x/hari)
Naproxen: 250-500 mg (2x/hari)
Fenoprofen: 300-600 mg (3-4x/hari)
ASAM ENOLAT (PIROXICAM, MELOXICAM)

• Piroxicam dan meloxicam mrp anti radang yang efektif

• Dosis Piroxicam 20 mg/hari (dalam 1 atau 2 dosis), Meloxicam 7,5-
15 mg/hari
• Meloxicam diduga merupakan inhibitor COX-2 selektif
 NSAID INHIBITOR COX-2 SELEKTIF

O
CF3 O
NN
O O
S celecoxib S rofecoxib
H2N O O

• Menghambat COX-2 tanpa COX-1

• Analgetik, antipiretik dan anti radang yang poten, tidak memiliki
efek terhadap agregasi platelet
• Penggunaan : osteo arthritis and rheumatoid arthritis
• Dosis Celecoxib: 100-200 mg (2x/hari)
• Dosis Rofecoxib: 12,5-25 mg/hari
• Menurunkan insiden ulkus 5-10x dibanding nonselektif NSAID,
akan tetpi harganya jauh lebih mahal
 B. OBAT YANG DIGUNAKAN DALAM
PENANGANAN GOUT
► Deposisi kristal Na urate di sendi  arthritis gout
► KOLKISIN – mengikat tubulin  mencegah polimerisasi microtubule 
menghambat aktivitas fagositik dan migrasi lekosit ke area deposisi
asam urat  menurunkan respon inflamasi.
Dosis: 0,5 mg 2-4x/minggu
► Allopurinol-Menghambat biosintesis asam urat dengan menghambat
xanthine oxidase  menurunkan kadar asam urat plasma
Dosis awal 100 mg/hari, dinaikkan 100mg/minggu sampai maksimal
800mg/hari, dosis pemeliharaan 200-300 mg
► Obat Uricosuric (sulfinpyrazone, probenesid)- menghambat reabsorbsi
asam urat di tubulus ginjal  meningkatkan ekskresi asam urat
Dosis Probenesid 250-500 mg (2x/hari)
Dosis Sulfinpyrazone 100-200 mg (2x/hari)
Treatment of Gout
 C. Analgesik Opioid

► Meniru Peptida Opioid Endogen (Endorfin)

► Mengikat Reseptor Opiat  membebaskan transmiter neural atau
menaikkan nilai ambang sakit  Analgesik
► Penggunaan: nyeri karena penyakit kanker, serangan jantung akut,
sesudah operasi, kolik usus/ginjal.
► Efek samping : euforia; ketergantungan fisik dan mental, konstipasi,
kontraksi pupil, nausea dan toleransi.
► Penghentian pemberian obat secara tiba-tiba menyebabkan sindrom
abstinence atau gejala withdrawal.
► Kelebihan dosis dpt menyebabkan kematian karena terjadi depresi
pernafasan.
Receptor Location Effects
type
OP3 = μ Brain, spinal Analgesia, respiratory depression,
cord euphoria, addiction, ALL pain
messages blocked

OP2 = κ Brain, spinal Analgesia, sedation, all non-

cord thermal pain messages blocked

OP1 = δ Brain Analgesia, antidepression,

dependence
Sumber

• Opioid pertama kali diisolasi oleh Serturner dan Derasne

(1803), dari getah buah Papaver somniferum.
2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe :
a. fenantren (morfin) yang mempunyai aksi pada susunan saraf pusat
Morfin 2-23 %
Kodein 0,3 – 3 %
Tebain 0,3 – 1,0 %

b. benzil isokinolin (papaverin) yang mempunyai aksi sebagai

antispasmodik otot polos.
Papaverin 0,8 – 1,5 %
Noskapin 2 – 12 %
Narsein 0,1 – 0,2 %
 Struktur Analgetik Opioid
CH3
N 17 Gugus N tersier

16
Cincin Piperidin
10 9
1 11 14
15 8
Cincin aromatik Cincin alisiklik tidak jenuh
2 13 7 R1
12
6
3 4 5 5 6 R2
HO O OH Gugus hidroksi
alkohol 4 N1 R4
Jembatan eter
Gugus hidroksi fenol R3 3 2

Turunan Morfin Turunan Fenilpiperidin

C2 H5

C=O
R1
N CH2-CH2-
C CH3 CH2 N
CH3
R2
Turunan Metadon Propilanilida
TURUNAN MORFIN

1. Morfin
► Alkaloida bebas berupa kristal seperti jarum putih, tidak berbau, rasa
pahit.
► Morfin merupakan analgetik yang poten, terhadap segala penyakit,
tetapi mudah menyebabkan addiksi.
► Morfin dapat mengendalikan nyeri yang disebabkan luka yang serius,
neoplasma, migrain, radang selaput dada, kolik pada ginjal dan
empedu, dan berbagai penyebab lain.
► Sediaan berupa garam HCl atau sulfat.
► Morfin diikat oleh protein plasma 20-35 %, dan mempunyai waktu
paruh eliminasi: 2,4 - 3,4 jam.
► Dosis oral 20 – 25 mg / 4 jam.
Anorexia
Kehilangan berat
badan
Dilatasi pupil
dingin
Keluar keringat
berlebihan
Abdominal cramps
Muscle spasms
Hyperirritability
Lacrimation
Tremor
Increased heart rate
Increased blood pressure
2. Kodein
Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol morfin. Efek
analgetik lemah tapi mempunyai efek anti batuk yang kuat.
Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding morfin dan tidak
menimbulkan depresi pernafasan.
Dalam sediaan sebagai garam HCl, fosfat dan sulfat.
Obat terikat oleh protein plasma 7-25 %. Kadar plasma
tertinggi dicapai dalam 0,5 – 1,5 jam setelah pemberian oral, dengan
waktu paruh 2 – 4 jam.
Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari.
Dosis oral anti batuk : 5 – 10 mg , 4 kali sehari.
 3. Heroin
Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua gugus hidroksi dari morfin.
Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi dibanding morfin.
Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek sampingnya jauh lebih besar
dari morfin.
 4. Apomorfin Hidroklorida
Berupa kristal putih, atau putih keabuan, tidak berbau, berkilauan dan peka
terhadap cahaya. Dapat dibuat dengan cara memanaskan morfin HCl
pada suhu 140oC dengan HCl 35% dibawah tekanan.
Apomorfin mempunyai efek stimulan yang tinggi sehingga mempunyai aksi
sebagai emesis dengan mekanisme sentral murni.
Untuk menghasilkan emesis diberikan secara subkutan, secara oral tidak
efektif. Apomorfin merupakan emetik yang cepat (10-15 menit) paling
efektif dan aman.
Pada penyimpanan dalam larutan asam kuat, morfin akan menjadi
apomorfin yang mudah teroksidasi menjadi turunan aril kinon yang
berwarna hijau tua (Reaksi Pellagri)
 TURUNAN FENIL PIPERIDIN
Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan morfin tetapi masih
menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C-kuartener,rantai
etilen, gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi
dengan reseptor analgetik.
Walaupun kedudukan fenil pada posisi ekuatorial lebih disukai namun daya
analgetik meperidin lebih poten bila cincin aromatik pada posisi aksial,
karena pada posisi aksial lebih cocok dengan permukaan reseptor.
Turunan Meperidin
 1. Meperidin HCl = Pethidine HCl = Dolantin

Aktivitas analgetiknya diantara morfin dan kodein. Meperidin digunakan

untuk mengurangi rasa sakit pada kasus obsetri dan untuk premedikasi
pada anestesi.
Sering digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan
penderita kecanduan turunan morfin karena mempunyai efek analgetik
seperti morfin tetapi kecenderungan ketagihannya rendah.

Mempunyai efek spasmolitik, karena penekanan langsung menyerupai

papaverin pada otot polos.
Pemakaian lain adalah mengurangi nyeri keguguran yang berat, dan
dengan barbiturat atau obat penenang lain menghasilkan
amnesia/kelupaan pada keguguran.
Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, obat diikat oleh protein
plasma sekitar 40 – 50%.
Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1 – 2 jam, dengan waktu
paruh plasma sekitar 5 jam.
Dosis oral, IM dan SC : 50 – 100 mg, dapat diulang setiap 3 – 4 jam.
 2. Difenoksilat (Lomotil)

Strukturnya berhubungan erat dengan meperidin, tetapi efek analgetiknya

lemah karena adanya gugus yang besar pada atom nitrogen.
Mempunyai efek penghambatan pergerakan saluran cerna sehingga
digunakan sebagai konstipan pada diare. Pada dosis normal obat tidak
menimbulkan adiksi.
Digunakan untuk pengobatan diarrhae dengan berbagai sebab.
Dosis lazim dewasa untuk permulaan 5 mg, 3 – 4 x sehari, dengan dosis
perawatan sangat rendah dan ditentukan secara individu.
Obat ini mempertinggi toksisitas barbiturat.
3. Loperamid HCl (Imodium)

Strukturnya mirip dengan difenoksilat, tetapi efeknya lebih spesifik, lebih

kuat dan lebih lama. Loperamid mempunyai efek langsung pada otot
longitudinal dan sirkular usus dan menyebabkan konstipasi, sehingga
dapat digunakan sebagai konstipan pada kasus diare akut dan kronik.
Efek lebih kuat dibandingkan lomotil.
Dosis awal dewasa 4 mg, diikuti dengan dosis pemeliharaan 2 mg,
sampai diare berhenti.
 4. Fentanil

Merupakan analgetik narkotik yang sangat kuat, yang digunakan

sebagai premedikasi pada anestesi sistemik sebelum operasi.
Aktivitasnya 100 x morfin, dengan masa kerja yang pendek (0,5 jam).
Dosis IM atau IV : 100 mcg.
 TURUNAN METADON

Pada tahun 1945 Ehrhart, Bockmuhl dan Schaumann telah mensintesis

analgetika metadon dan mengujinya secara farmakologik. Kerja
analgetik ini ditemukan secara kebetulan. Metadon bersifat optis-
aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl. Meskipun
tidak mempunyai cincin piperidin, tetapi turunan metadon dapat
membentuk cincin bila dalam larutan atau cairan tubuh karena ada
daya tarik menarik antara basa N dengan gugus karbonil
Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon
1. Metadon

Efek analgetika, 2 x morfin, 10x meperidin tapi

toksisitasnya 3 – 10 kali morfin. Turunan metadon
digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan kecanduan turunan morfin, karena
dapat menimbulkan efek analgetik seperti morfin,
tetapi efek addiksinya lebih rendah.
2. Propoksifen

Dalam sediaan biasanya dalam bentuk garam HCl

atau nafsilat. Yang aktif sebagai analgetik adalah
bentuk isomer  (+) . Bentuk isomer  (-) dan -
diastereoisomer mempunyai aktivitas analgetik
rendah.
Propoksifen praktis tidak menunjukkan bahaya
Addiksi dan dibanyak negara termasuk senyawa
analgetika yang paling banyak digunakan.
 2. Butorfanol Tartrat ( Stadol NS)

Merupakan turunan morfinan dengan efek analgetik kuat. Digunakan dalam

bentuk semprot untuk mengatasi nyeri yang sedang dan kuat. Sediaan semprot
hidung : 10 mg / mL
Dosis : 1 mg
 4. Tramadol ( Tramal , Seminac )

Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1 – 0,2 kali dari morfin.
Meskipun efeknya melalui reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan
dan kemungkinan resiko addiksi relatif kecil. Senyawa ini diabsorbsi dalam
saluran cerna  90 % dengan masa kerja 4 – 6 jam.
Dosis : 50 mg , 1 kali sehari