Early Goal-Directed Therapy

In the Treatment of
Severe Sepsis and Septic Shock

E Rivers et al
NEJM 2001;345:1368-1377

REVIEWED BY D
BIMA
PURWAAMIDJAJA,DR
 SIRS -- self limited
- severe sepsis & shoc
k septik.

 sirkulasi abnormal ( vol intravas

k , vasodilatasi perifer, depresi my
okard & metabolisme  )  imbala
n antara sistemik oksigen delivery &
oksigen demand  hipoksia jaringa
n global ( global tissue hypoxia )/ s
hock.
• Indikator : hipoksia jaringan global --->
MOF & kematian.

• Masa transisi selama masa kritis ( “ golden

hours “ ) ---> terapi maksimal bermanfaat
pada outcome ----> mungkin terlampaui/
lewat pada saat di ruang emergensi, r
perawatan/ ICU.
 Penilaian hemodinamik : tanda vital, CVP & urin
output  gagal deteksi hipoksia jaringan global
persisten.
 Strategi resusitasi definitif : Preload, Afterload &
Contractility ---> untuk mencapai balans sistemik
oksigen delivery & oksigen demand.
Tujuan pencapaian balans : nilai normal dari mixed
venous saturasi, konsentrasi laktat arteri, base defisit
& pH.

• Mixed venous saturasi ---> mewakili kardiak index -

--> target dari terapi hemodinamik.

• Kateter arteri pulmonalis tdk dpt dijalankan, saturasi

oksigen vena dapat diukur pada sirkulasi sentral.
• insiden shock septik meningkat dekade terakhir --->
angka kematian konstan/ menurun sedikit.

• Study intervensi : immunoterapi, optimasi

hemodinamik atau kateterisasi arteri pulmonal yang
diberikan pada pasien-2 hingga 72 jam setelah masuk
ICU. Hasil negatif dari studi yang menggunakan
variabel hemodinamik sebagai tujuan akhir (
optimalisasi hemodinamik ).

• Apakah EGDT sebelum masuk ICU efektif  insiden

MOD, mortalitas & penggunaan obat-2 pada pasien
severe sepsis/ shock septic ?
 Metodologi

-Random
-Pasien-2 di ruang emergensi dengan severe
sepsis, shock sepsis/ sindrom sepsis
-Maret 1997 – 2000
-Informed consent

Kriteria Inklusi :
-Memenuhi 2 dari 4 kriteria SIRS
-Sistolik < 90 mmHg ( setelah kristaloid 20 – 30
cc/ kgBB > 30 menit )
- Laktat darah  4 mmol.
 Kriteria eksklusi :

- Umur < 18 th
- Hamil
- Gangguan pembuluh darah serebral akut, sindro
m koroner akut, edema paru akut, status asmatiku
s, disritmia, terdapat kontraindikasi CVC, perdara
han GI, kejang, overdosis obat, luka bakar, trauma,
membutuhkan operasi segera, kanker, immunosupr
esi ok transplantasi organ atau penyakit sistemik,
Status dnr.
 SIRS criteria & systolic
Blood pressure < 90 mmHg
Or lactate >4 mmol/liter

Assessment
&
Consent

Standard therapy in Randomization Early goal –

Emergency department (n=263) Directed therapy
( n=133 ) ( n=130 )

Vital signs, laboratory data, cardiac monitoring, pulse

oximetry, urinary catheterization, arterial &
central venous catheterization
CVP > 8-12 mmHg
CVP > 8-12 mmHg

MAP > 65 mmHg

MAP > 65 mmHg Standard care Continous ScvO2 monitoring &
early goal-directed therapy
for > 6 hr Urin output
Urin output > 0,5 ml/kg/hr
> 0,5 ml/kg/hr

ScvO2 > 70 %
Hospital
admission

Vital signs & laboratory

data obtained every SaO2 > 93 %
12 hr for 72 hr
Hematocrit > 30 %

Cardiac index
Did not complete 6 hr Did not complete 6 hr
( n=14 ) Follow up ( n=13 ) VO2

Overview of Patient Enrollment & Hemodynamic Support

Kriteria SIRS : 36 0 C < t > 38 0 C, HR > 90 X/mnt, RR > 20 X/mnt, PCO2 < 32 mmHg,
4000/mm3 < leucocyte >12.000/mm3 atau > 10 % immatur
 TREATMENT

-R. emergensi  dokter emergensi, 2 residen & 3

perawat
-Diperlakukan seperti pengelolaan rutin di r emergensi
-Setelah pasang arteri line & CVC, pasien-2 pada grup
standard therapi dikelola oleh klinisi sesuai dengan
protokol suport hemodinamik, dengan konsultasi pada
ahli critical care,
-Sebelum pemberian antibiotik dilakukan pemeriksaan
darah, urin & spesimen lain untuk kultur
-Terapi antibiotik dianggap adekuat jika uji kepekaan
sesuai dengan identifikasi kuman .
-Pasien-2 yang ditetapkan untuk early
Goal directed therapy ( EGT ) dilakukan
CVC untuk mengukur SCVO2 --->
monitoring kontinyu.
-Pasien-2 yang diterapi di r emergensi
sesuai protokol EGT selama min 6 jam.
-Klinisi critial care ( intensivist, rekan
kerja, residen siap 24 jam )
 PROTOKOL EGDT

Supplement O2 
Endotracheal intubation,
Mechanical ventilation

Central venous &

Arterial catheterization

Sedation, Paralysis
( if intubated ), or Both

< 8 mmHg
Crystalloid
CVP
Colloid

8 – 12 mmHg

< 65 mmHg

MAP Vasoactive agents

> 90 mmHg
 65 mmHg < 90 mmHg
< 70 % > 70 %
Transfusion of RC
SCVO2
Until Ht  30 % < 70 %

Inotropic agents
 70 %

No
Goal achieved
Yes

Hospital admission
Rivers, E. et al. N Engl J Med 2001;345:1368-1377
• Kristaloid 500 cc bolustiap 30 mnt ---> CVP 8 - 12
mmHg

• MAP < 65 mmHg --> vasopresor

• MAP > 90 mmHg --> vasodilator

• SCVO2 < 70 % --> PRC ( Ht > 30 % )

• CVP, MAP & Ht optimal ---> SCVO2 < 70 % -->

dobutamin start 2,5 µg/kgbb/mnt --> dinaikkan 2,5
µg/kgbb/mnt tiap 30 mnt sp SCVO2 > 70 % ( max 20
µg/kgbb/mnt )

• Dobutamin / stop --> MAP < 65 mmHg atau HR > 120

x/mnt

• Untuk  Oksigen Consumption --> ventilator & sedasi

 Effects of Inotropic 1
Agents and Vasodilators
Drug Receptor CO SVR Dose Range

Epinephrine  2-10 µg/min

Norepinephrine  0- 2-20 µg/min
Dopamine  DR 1 - 30
Dobutamine  2 - 20
Phenylphrine  0 20-200µg/min
Vasopressin Angiotensin III 0- 5 - 20
Amrinone PDI 2 -15
(g/kg/min)
Commonly used adrenergics
Norepinephrine (0.02-0.2mcg/kg/min)
 pressor
Epinephrine (0.02-0.2 mcg/kg/min)
 inopressor
 may cause lactic acidosis
Dopamine (5-20 mcg/kg/min)
 inopressor
 inhibits anterior pituitary hormones
Dobutamine (2.5-25 mcg/kg/min)
 inotrope
Dopexamine (0.5-2 mcg/kg/min)
 Inodilator
Flexible combinations, e.g Norepi + Dob
OUTCOME MEASURES
-T, HR, urin output, TD, CVP --> ukur pada 6 jam pertama
pengobatan & dinilai tiap 12 jam selama 72 jam
-AGD ( A+V ) & SCVO2
- Laktat,
- test koagulasi & variabel klinis untuk menentukan APACHE II score
( 0 - 71 ) --> score  --> severe organ dysfunction
- Simplified Acute Physiology Score II/ SAPS II ( 0 - 174 ) --- -->
score  --> severe organ dysfunction
-Multiple Organ Dysfunction Score/ MODS ( 0 - 24 ) ----> score
 --> severe organ dysfunction
-Jam 0, 3, 6, 12, 24, 36, 48, 60 & 72
Pasien diamati selama 60 hari/ sampai meninggal.
Kebutuhan selama perawatan ( penggunaan vasopresor,
ventilator & length of stay ) juga diteliti
STATISTICAL ANALYSIS

• Student t-test
• Chi-square test
• p < 0,04 ---> significance
HASIL
Data Karakteristik
• 288 ps : 8,7 % -- > eksklusi
• 263 random : standard terapi & EGDT
• Ps standard terapi tinggal lebih pendek di r
emergensi drpd EGDT ---> 6,3 + 3,2 : 8,0 + 2,1 ( p
< 0,001 )
• Data lain tidak ada perbedaan bermakna (
penggunaan antibiotik, tanda vital, resusitasi, organ
disfunction score & test koagulasi )
Vital Signs & Resuscitation End Points
Periode awal 6 jam setelah terapi
• Tidak ada perbedaan bermakna : HR rata-2 & CVP
• MAP Standard terapi < EGDT ---> p < 0,001
• SCVO2 > 70 % -- > ST : EGDT = 60,2 % : 94,9 %
(p<0,001)
• Base defisit ST > EGDT ( p=0,006 )
• Laktat ( p=0,62 ), pH ( p=0,26 )
Periode jam 7 - 72 setelah start terapi

- HR ST > EGDT (p=0,04)

- MAP ST < EGDT (p<0,001)
- CVP ST=EGDT (p=0,68)
- SCVO2 ST < EGDT (p<0,001)
- Laktat ST > EGDT (p=0,02)
- Base deficit ST > EGDT (p<0,001)
- pH ST < EGDT (p<0,001)
Organ Dysfunction & Coagulation
Variables
Periode 7 - 72 jam
- APACHE II Score, SAPS II & MODS ST > EGDT (
p<0,001)
- PT ST > EGDT (p=0,001)
- Fibrin ST > EGDT (p<0,001)
- D-dimer ST > EGDT (p=0,006)
- PTT ST =EGDT (p=0,06)
- Fibrinogen ST = EGDT (p=0,21)
- Platelet ST = EGDT (p=0,51)
 Mortality

• ST > EGDT ( p=0,009 )

• Mortality at 28 days ST > EGDT (p=0,01)
• at 60 days ST > EGDT ( p=0,03 )
• Hospital death due to Sudden cardiovascular collapse ST
> EGDT (p=0,02)
• Death due to MOF ST=EGDT (p=0,27)
 Administered Treatments

Periode awal 6 jam

• Pemberian cairan EGDT > ST ( p<0,001 )
• Transfusion (PRC) EGDT > ST ( p<0,001 )
• Inotropic EGDT > ST ( p < 0,001 )
• Vasopresor EGDT = ST ( p=0,62 )
• Ventilator EGDT = ST ( p=0,90 )
Periode 7 - 72 jam

- Cairan ST > EGDT ( p=0,01 )

- Transfusi PRC ST > EGDT ( p<0,001 )
- Vasopresor ST > EGDT ( p=0,03 )
- Ventilator ST > EGDT ( p < 0,001 )
- Inotropik ST = EGDT ( p = 0,14 )
 Periode setelah 72 jam

- Pemberian cairan ST = EGDT (p = 0,73 )

- Inotropik ST = EGDT ( p=0,15 )
- Vasopresor ST > EGDT ( p = 0,02 )
- Ventilator ST > EGDT ( p = 0,02 )
- Kateter arteri pulmonalis ST > EGDT ( p=0,01 )
- Transfusi PRC ST < EGDT ( p < 0,001 )

Ps yang hidup LOS ST > EGDT --> 14,6  14,5 hr

(p=0,04)
Discussion

• severe sepsis & septic shock ---> mortalitas  &

kebutuhan  obat & pemakaian alat di ICU
• 751 rb kasus ( 3 kasus/ 1000 populasi ) --> USA/
tahun
• Orang tua  ---> 1,5 %/ tahun 
• estimasi 2010 ( 934000 kasus ), 2020 ( 1.110.000
kasus )
• estimasi biaya $ 16,7 billion
Discussion

• Transisi SIRS- sesvere sepsis & septic shock -->

perubahan patogenesis ---> sirkulasi abnormal --> global
tissue hypoxia
• Optimalisasi hemodinamik --> tdk ada keuntungan pada
outcome yang berhub dg normal & supranormal
hemodinamik
• Keuntungan signifikan pada outcome --> EGDT
diaplikasikan
•Mortalitas  --> EGDT ( 42,3 % ) : Standard therapy (
56,8 % )
Discussion
• Keuntungan EGDT berhub dg outcome adalah
multifaktor
• Kematian akibat kolaps kardiovaskuler mendadak pada
standard therapy group krg lbh 2 kali EGDT group -->
kesan bahwa transisi ke severe sepsis adalah penyebab
penting awal dari kematian
• Identifikasi awal pasien2 dg kondisi berbahaya tersamar(
global tissue hypoxia disertai tanda vital stabil ) -->
implementasi EGDT
• SIRS, global tissue hypoxia ---> aktifasi endotelial &
gangguan balans hemostasis ( koagulasi, permeabilitas
vaskuler & tonus vaskuler ) --> gagal mikrosirkulasi,
refractory tissue hypoxia MOD
•Nilai pengukuran dari saturasi oksigen vena pada
atrium kanan atau vena cava superior / SCVO2
dibanding arteri pulmonalis ( mixed venous oxygen
saturation ) --> debat ( khususnya jk nilai saturasi > 65
%)
• Di ICU pasien septic shock hyperdinamik --> jarang
mixed vein saturasi < 65 %.
• Sebaliknya pada pasien2 yang diteliti selama masa
resusitasi yang membutuhkan suplemen oksigen
deliveri ( ditandai oleh mixed venous oksigen saturasi
 & laktat ) --> SCVO2 biasanya melebihi mixed
venous oksigen saturasi
•Diantara semua pasien yang
diteliti dg tujuan pada CVP,
MAP & urin output selama 6
jam di dapatkan : Standar
terapi ( 39,8 % ) masih oksigen
dependent : EGDT ( 5,1 % )
• Goal directed therapy yang dilakukan pada fase awal
sepsis & septic shock --> menguntungkan
• Keuntungan ini bertambah pada identifikasi awal
pasien resiko tinggi dgn kolaps kardiovaskuler & pada
intervensi terapi awal untuk memperbaiki balans
oksigen delivery & oksigen demand
• outcome pasien sepsis --> harus dipertimbangkan
kualitas & waktu resusitasi sebelum masuk ICU
 EVIDENCE BASE MEDICINE
GOAL DIRECTED THERAPY IN SEPSIS :
FACTS OR FICTION ?
Paul Marik, Joseph Varon, Robert E. Fomm
Crit Care & Shock (2002) 5 : 31 - 32

AIM :
EVALUATE THE EFFICACY OF EGDT
 PT SEV SEPSIS AND SEPTIC SHOCK
 PRIOR TO INTENSIVE CARE UNIT ADMISSION

METHODS
ELIGIBILITY
THE CRITERIA INCLUSION WERE FULFILLMENT OF TWO
OR FOUR CRITERIA FOR SIRS, AND
A SYSTOLIC BLOOD PRESSURE < 90
BLOOD LACTATE CONC>/= 4 MMOL/L
 TREATMENT
PT RANDOMIZED : STANDAR TH - EGDT

RESULTS
1. THERE WERE NO SIG DIFF IN BASELINE
CHARACTERISTICS BETWEEN THE TWO GROUPS

2. DURING THE 6 H RESUSCITATION PHASE :

EGDT
> RECEIVED FLUID (3499 VS 4981 ML)
> RECEIVED RED CELL TRANSFUSION (18,5 VS 64%)
> DOBUTAMIN (0,8 VS 13,7%)

3. AT THE END OF THE 6H TREATMENT PERIODE :

EGDT
> MAP (81 VS 95mmHg)
> CVP (11,8 VS 13,8 mmHg)
> SCVO2 (66 VS 77,3%)
 IN BOTH GROUP :
- MAP >= 65 MMHG MET ALL
- SCVO2 >=70% : 60,2% (STD TH) VS 94,9 (EGDT) P<0,001
- COMBINE HDYNAMIC GOAL(CVP, MAP, URINE
OUTPUT) STD TH (86,1%) VS EGDT(99,2%) P<0,001

4. DURING HOSPITALIZATION EGDT :

< MECHANICAL VENTILATION ( 16,8 VS 2,6%)
< PULMONARY ARTERY CATHETER PLACED (28,6 VS 18%)
< THE IN HOSPITAL (46,5 VS 30,5%)
< 28 D MORTALITY (49,2 VS 33,3%)
< 60 D MORTALITY (56,9 VS 44,3%)

CONCLUSION :
WHEN EARLY GOAL DIRECTED THERAPY IS APPLIED
IN THE EMERGENCY ROOM
 SURVIVAL PT SEPSIS IMPROVED
 COMMENTARY

- EARLY AGGRESSIVE RESUSCITATION IN PT WITH

SEVERE SEPSIS  IMPROVED OUTCOME

- CVP POOR INDICATOR OF INTRAVASCULAR VOLUME S

TATUS AND LEFT VENTRICULAR PRELOAD.

- SMVO2 – SCVO2 CORELATE POORLY WITH CARDIAC

INDEX AND INDICES OF TISSUE DYSOXIA,
PARTICULARLY IN PT WITH SEPSIS  CVP AND SMVO2/
SCVO2 POOR END POINTS TO USE FOR
RESUSCITATION IN PT WITH SEPSIS.

- USE PRC (FIRST LINE) TO INCREASE SCVO2 :

WORRISOME. “OLD” UNIT OF PRC  TISSUE DYSOXIA
INCREASE MORTALITY IN CRITICALLY ILL SEPTIC PT.
 COMMENT TO RIVER’S STUDY

1. Clearly aggressive resuscitation improves outcome

2. The mortality reduction in EGDT groupwith > blood

transfusion not have been used liberaly

RECOMMENDATION

EARLY AGGRESSIVE VOLUME RESUSCITATION OF PT

WITH SEPSIS, BUT DON’T USE BLOOD AND DON’T BE M
ISLED BY THE SMVO2/SCVO2.

WHILE AGGRESSIVE VOLUME RESUSCITATION SHOULD

BEGIN IN THE EMERGENCY DEPARTMENT, ADMISSION T
O THE ICU SHOULD NOT BE DELAYED