JOURNAL READING

TERJEMAHAN DARI

“TWO OPTIMIZED SYNTHETIC PATHWAY TOWARD A CHIRAL PRECURSOR OF

MIVACURIUM CHLORIDE AND OTHER SKELETAL MUSCLE RELAXANTS”

“DUA JALUR SINTETIS YANG DIOPTIMALKAN PADA PREKURSOR KIRAL DARI

MIVACURIUM KLORIDA DAN RELAKSAN OTOT LAINNYA”
LATAR BELAKANG

 Penggunaan relaksan otot skeletal tidak bisa dihindari dalam pembedahan dengan
anestesi.1-3 Misalnya saat melakukan intubasi endotrakeal, obat penghambat
neuromuskular diberikan di bawah bantuan anestesi umum agar memudahkan
intubasi dan menghindari ketidaknyamanan pada pasien.
 Dalam hal ini, Mivacurium chloride adalah agen pemblokir neuromuskular non-
depolarisasi yang umum digunakan dengan onset cepat. Durasi kerjanya yang
pendek, berasal dari metabolisme cepat oleh cholinesterase, membuatnya
menjadi relaks yang sesuai untuk prosedur bedah singkat.
 Bistetrahydroisoquinoline berbasis Mivacurium chloride (Gambar 1) memiliki
empat pusat stereogenik dan ikatan ganda C=C, dengan total 20 isomer
 Sintesis murni dari Mivacurium chloride,4 rasemat 5’-methoxylaudanosine
ditangani dengan (-) asam 2,3-dibenzoyl-L-tartaric (asam L-dibenzoyltartarat) dan
garam diastereomer dikristalisasi untuk mendapatkan (R)-enomeromer
 Rute enantioselektif yang paling nyaman adalah dari transfer hidrogenasi asimetris
(ATH)5 analog dari senyawa imina, dan metilasi reduktif
 METODE

Eksperimental
 Spektrum NMR Varian UNITY Inova-400 dan Bruker Avance III 400 MHz
spektrometer
 Heated electrospray ionization
 Thermo perangkat lunak Xcalibur, versi 2.1.0
 METODE
Unsur Kimia
 Fosfor oksiklorida
 tetraphosphorus decaoxide
 pirolidin, N-diisopropiletilamin
 1,4-diazabicyclo [2.2.2] oktan
 trietilamina, piperidin, morfin,
 asam format
 (-)2,3-dibenzoyl-L-asam tartarat
 (R)-(-)- \(2,2,2-trifluoro-1- (9-anthryl)etanol)
 (S, S)-[RuCl (p-cymene) (N-Ts-diphenylethylenediamine)]

 Etanol, metanol, dietil eter, xilena, asetonitril, toluena, dan kloroform

 HASIL
 Menurut prosedur yang dilaporkan, amida biasanya disintesis pada suhu sekitar 180 °
C dengan hasil yang sedang. Campuran dipanaskan dalam xilena pada refluks selama
4 jam. Air kemudian dipindahkan secara azeotropik ke dalam peralatan Dean-Stark,
yang menggeser keseimbangan dengan baik dan dengan demikian produk yang
diharapkan tercapai. Setelah rekristalisasi dari etanol, diperoleh hasil 80%.
HASIL

 Intermediet (R)-3 disiapkan oleh ATH dari penggunaan RuCl ((S, S) -TsDPEN) (p-
cymene)] yang digunakan sebagai katalisator dan HCOOH/ campuran
trietilamina sebagai donor hidrogen
 Pengurangannya dilakukan dengan menggunakan NaBH4 (1,25 equiv) dalam
campuran 1,4-dioksan dan etanol pada refluks. Untuk tahap metilasi kami
menggunakan formaldehid dan natrium fosfonat pentahidrat dalam air.
 Suhu diantara 60 dan 80 ° C adalah suhu optimal
 Suhu yang lebih tinggi menyebabkan penguapan formaldehida intensif, yang
dipolimerisasi pada permukaan pendingin kondensor refluks.
 Di samping itu, penggunaan suhu yang rendah dikaitkan dengan kebutuhan waktu
reaksi yang lebih lama. Akhirnya, suhu 80 ° C digunakan, memberikan laju reaksi
yang lebih cepat namun masih memiliki tingkat penguapan formaldehid yang
rendah.
 Rac-4 dilarutkan dalam 1,4-dioksan dengan asam L-dibenzoyltartarat pada 80 ° C
untuk membentuk garam diastereomerik
 Pada suhu di atas 80 ° C, degradasi dari garam ini mengarah ke sampel berwarna
kuning yang kami anggap sebagai produk dari eliminasi katalis asam benzoat dari
L-dibenzoyltartarat.
 Campuran diaduk dengan kuat untuk cepat melarutkan garam.
 Setelah melarutkan zat padat seluruhnya, campuran dibiarkan dingin perlahan
sampai suhu kamar hinga kristal muncul.
 Kristal dipisahkan, dilarutkan dalam larutan NaOH dan dasar bebas (4) yang
diekstraksi di diklorometan.
 Rute A, produk yang diperkaya enansiomerik (4) diperoleh hasil 36% dari imina
dan dengan 98% ee. Namun, senyawa (S)-4 tidak bisa digunakan lebih jauh dan
dengan demikian hasilnya tidak dapat ditingkatkan. Meski enantioselektivitasnya
sangat tinggi, industri farmasi biasanya membutuhkan > 99,5% ee, y4.ang hanya
mungkin dilakukan oleh proses kristalisasi berulang.
 Rute B menghasilkan senyawa target dengan hasil 95% dengan 95% ee, artinya,
hanya sedikit materi yang hilang selama sintesis. Penghapusan akhir dari sisa
katalis Ru dari produk (misalnya secara komersial pemulung logam yang tersedia
seperti Smopex) dan meningkatkan kemurnian enansiomer dengan rekristalisasi
(vide supra) akan sedikit menurunkan hasil secara keseluruhan dan meningkatkan
biaya.
KESIMPULAN

 Dalam resolusi kiral rasemat 5’-methoxylaudanosine, yang disiapkan sesuai

dengan prosedur sintetis, produk enansiomer memperoleh hasil 36%. Sebaliknya,
transfer hidrogenasi asimetris menghasilkan senyawa ini sebesar 95%.
 Kristalisasi dari produk dari prosedur ATH menyebabkan hanya sejumlah kecil
bahan yang hilang dibandingkan dengan jumlah bahan sisanya yang terbilang
banyak
Kelebihan:
 Artikel ini sudah terindeks Scopus sehingga memang sudah teruji kevalidannya
 Artikel ini menjelaskan secara mendetail mengenai pembuatan dari masing
masing unsur kimiawi yang dipaparkan
 Artikel ini menggunakan metode eksperimental

Kekurangan:
 Artikel tidak menyertakan bukti klinis
TERIMA KASIH