Vía

respiratoria

Vía oral
Tamaño
de
partículas

Vía tópica-
transdérmic Vía oftalmia
a
Tamaño de partícula
 Velocidad de disolución

tracto gastrointestinal, la motilidad, superficies de absorción

Factores que secreciones de enzimas, presencia de otras sustancias

modifican la
V.D pH

tensión superficial
Velocidad de disolucion
• La tasa de disolución esta afectado por el tamaño, la forma
cristalina, la concentración de la solución del fármaco, el tamaño y el
área de la superficie del fármaco, cualquier movimiento o agitación, la
temperatura, la naturaleza y el tipo de materia del fármaco y la masa
o volumen del fármaco
Coeficiente de particion
• La lipofilicidad generalmente se cuantifica de manera experimental midiendo el log10 del coeficiente de reparto entre n-octanol
y agua (log P).
• P representa el grado de lipofilia de una sustancia. Por convención y con fines prácticos, se ha adoptado el uso del logaritmo
base 10 de P conocido como Log P dado que el rango de valores que puede tomar P es muy amplio. Por lo tanto, a un mayor
valor de P o Log P, se puede afirmar que la sustancia presenta mayor afinidad por la fase orgánica y por consiguiente su carácter
lipofílico es mayor.
• El epitelio es lipófilo, de baja porosidad y alto en tortuosidad y grosor, un fármaco de penetración rápida debe poseer un
coeficiente de partición de registro superior a 1 para lograr una tasa de penetración suficiente.
• un fármaco se absorba completamente por vía sublingual, el fármaco debe tener una solubilidad lipídica ligeramente más alta
que la necesaria para la absorción de GI
• los compuestos con coeficientes de partición favorables de aceite a agua se absorben fácilmente a través de la mucosa oral. Un
rango de coeficiente de partición aceite-agua de 40-2000 se considera óptimo para que los medicamentos se absorban por vía
sublingual.
• el grosor del epitelio sublingual es de 100-200 μm, que es menor en comparación con el grosor bucal. Por lo tanto, la absorción
de fármacos es más rápida debido a un epitelio más delgado y también a la inmersión del fármaco en un menor volumen de
saliva.
• el pH medio de la saliva es 6.0, este pH favorece la absorción de medicamentos que permanecen sindicalizados. Además, la
absorción de los fármacos a través de la mucosa oral ocurre si el pKa es mayor que 2 para un ácido y menor que 10 para una
base.
• Tiene permeasion pasiva ya que tiene alta solubilidad en lípidos, el medicamento debe ser soluble en fluidos bucales acuosos, es
decir, la solubilidad bifásica del medicamento es necesaria para la absorción.
Los fármacos demasiado hidrófilos no podrían penetrar a través de la mucosa gastrointestinal y demasiado lipófila. El
fármaco no se disolverá en el gastrointestinal acuoso. contenido. Para una absorción óptima, el medicamento debe tener
solubilidad acuosa suficiente para disolver en el contenido gastrointestinales y también lípidos adecuados. Solubilidad
para facilitar su partición en el lipoidal. Membrana y luego en circulación sistémica. Las drogas valor de coeficiente de
partición (log P) en el rango de 1 a 3 muestra buena absorción pasiva a través de lípidos membranas, y las que tienen
log P mayor que 3 o menos de 1 tienen características de transporte a menudo deficientes.
• fármacos cuya actividad biológica depende de su hidrofobicidad son
los barbitúricos, sustancias con propiedades hipnóticas y sedantes
que actúan a nivel del sistema nervioso central (SNC). Es importante
mencionar que para que una sustancia pueda ejercer su efecto sobre
el SNC debe atravesar la barrera hemato-encefálica (BHE), la cual es
una barrera de naturaleza lipofìlica que existe entre los vasos
sanguíneos y el sistema nervioso central. Dicha barrera impide que
muchas sustancias tóxicas la atraviesen permitiendo el paso de
nutrientes y oxígeno al cerebro.
Solubilidad

Metoprolol Diltiazem Verapamilo Propranolol

Fenitoina Danazol Ketoconazol Niedipina
Cimetidina Acyclovir Captopril
Hidroclorotiazida Furosemida
Forma
Cristales

F
o
r
m
a
d
e
l
P
. Amorfos
A
Solvatación
• Cuando disminuye el tamaño de partícula, el área de superficie más grande del
fármaco permite el aumento en la relación de área de superficie a volumen, lo
que aumenta el área de superficie disponible para la solvatación. Por lo tanto, las
tecnologías de reducción del tamaño de partícula se utilizan habitualmente para
aumentar la biodisponibilidad de los fármacos poco solubles.
• Muchas estrategias como el polimorfismo, la formación de sal , la formación
de co-cristales y la adición de excipientes.también aumentan marginalmente la
solubilidad de los fármacos insolubles, pero su uso está limitado principalmente
debido a las bajas tasas de éxito para aumentar la biodisponibilidad y, en algunos
casos, es indeseable debido a la producción de efectos secundarios tóxicos.
• Debido a esta razón, la reducción del tamaño de partícula sigue siendo un
método seguro para aumentar la solubilidad de las sustancias farmacológicas sin
alterar la naturaleza química de la droga.
• la solubilidad aumenta significativamente al reducir el tamaño de
partícula por debajo de 1 μm (0.5 μm en radio ) [2] , [20] . Esto se
debe a que la reducción del tamaño por debajo de 1 μ m aumenta la
presión de solvatación, dando lugar aa un aumento en la solubilidad y
también causa la interrupción de la interacción soluto-soluto que
facilita el proceso de solubilización.
• La reducción de tamaño de partícula convencional sigue siendo un
procedimiento básico de reducción de tamaño, pero las técnicas de
reducción de tamaño de partícula ahora involucran nanotecnología y
nanosización están siendo utilizadas en fármacos con escasa
solubilidad acuosa
Forma cristalina
• El hábito de los cristales influye en la orientación de las partículas, por lo que puede modificar la
fluidez, el empaquetamiento, la compatibilidad, la jeringación, la estabilidad física y el perfil de
disolución de una molécula de fármaco.
• Por ejemplo, se ha demostrado que los cristales de ibuprofeno de forma simétrica tienen mejores
propiedades de compactación y flujo que los cristales con forma de aguja.
• Por lo tanto, la optimización de las propiedades de los cristales es un método alternativo para
modificar las propiedades de disolución de los fármacos y, por lo tanto, la biodisponibilidad de los
mismos.
• El hábito cristalino de una forma sólida establecida puede modificarse mediante un proceso de
recristalización. Entonces, este proceso puede afectar las propiedades físicas y fisicoquímicas,
como el punto de fusión, la solubilidad, la densidad real, el perfil de disolución, la fluidez y la
capacidad de tableta.
• El dipiridamol es un antiplaquetario crítico y un fármaco vasodilatador periférico que tiene poca
solubilidad en agua y, a continuación, biodisponibilidad, lo que limita su eficacia en ensayos
clínicos. Sus resultados mostraron que los cristales preparados de dipiridamol en condiciones
optimizadas mejoraron significativamente la velocidad de disolución del fármaco en comparación
con uno sin tratar
Forma cristalina
• La forma cristalina puede ser crucial para el rendimiento de una forma de
dosificación. Esto es especialmente cierto para los compuestos que tienen barreras
intrínsecas para la administración de fármacos, tales como baja solubilidad acuosa,
disolución lenta en medios gastrointestinales, baja permeabilidad y metabolismo de
primer paso.
• Las tecnologías de ingeniería cristalina pueden aplicarse a sustancias farmacéuticas para
mejorar la solubilidad del fármaco a través de procesos de cristalización controlados,
como la formación de co-cristales, polimorfos metaestables, formas amorfas de alta
energía y partículas ultrafinas.
• La formación de co-cristales puede ser una alternativa a la formación de sal en el caso de
compuestos neutros o aquellos que tienen grupos débilmente ionizables.
• El uso del cocristal aumentó la velocidad de disolución acuosa hasta 18 veces en
comparación con la forma cristalina homomérica del mismo fármaco
• Los nanocristales de fármacos también pueden estabilizarse mediante el uso de
un lípidopara preparar nanocristales de lípidos al tiempo que mejora la solubilidad y la
administración de fármacos.
• Se desarrollaron nuevos nanocristales de lípidos para glibenclamida , que mostraron una
promesa suficiente para los nanocristales de lípidos como un método para mejorar la
disolución y mantener la estabilidad del fármaco modelo
• En contraste con su estructura molecular simple, CBZ exhibe complejidad en sus
formas cristalinas [ 20 , 21]. Hasta la fecha, se han identificado cuatro polimorfos
anhidros, un dihidrato, un solvato de acetona y dos sales de amonio de CBZ. Se
observa que, en las estructuras cristalinas de todas estas formas, la naturaleza
auto-complementaria del grupo amida se manifiesta de una manera
predecible. Por lo tanto, CBZ se ha utilizado como un candidato ideal para
demostrar cómo las API se pueden convertir en co-cristales farmacéuticos, y
cómo estos co-cristales podrían ofrecer propiedades fisicoquímicas optimizadas
sobre las formas existentes de una API [ 20 , 43]]. Se han adoptado dos
estrategias para la formación de co-cristal de CBZ. Una estrategia de ingeniería de
cristal es emplear las capacidades de enlace de hidrógeno periférico que no están
comprometidas en la forma pura de CBZ. Una segunda estrategia para la co-
cristalización de CBZ implica la rotura del dímero de amida-amida de CBZ y la
formación de un heterosintón supramolecular entre CBZ y un formador de co-
cristal
• El fluoxetina HCl es el ingrediente farmacéutico activo que se encuentra en el medicamento
antidepresivo común Prozac®. Es un sólido en condiciones ambientales, solo se conoce una fase
cristalina y está disponible en forma de sal. Se ha demostrado que la co-cristalización de este API
modifica las propiedades físicas del HCl de fluoxetina mientras retiene la sal de hidrocloruro del
API. La fluoxetina HCl se co-cristalizó con ácido benzoico (1: 1), ácido succínico (2: 1) y ácido
fumárico (2: 1) mediante técnicas de evaporación tradicionales. Para los tres co-cristales, se
encontró que el ácido carboxílico formaba un enlace de hidrógeno con el ion cloruro, que a su vez
interactuaba con la amina protonada, generando así, en los tres casos, un enlace de hidrógeno de
sal de clorhidrato de amina a una molécula neutra adicional. Los experimentos de disolución en
polvo se llevaron a cabo en agua para los tres nuevos co-cristales que resultaron en una extensión
de los perfiles de disolución. Se encontró que el cocristal de fluoxetina HCl: ácido benzoico tenía
una disminución de la solubilidad acuosa en un 50%, y el cocristal de fluoxetina HCl: ácido
fumárico tuvo solo un ligero aumento en la solubilidad acuosa. Sin embargo, el fluoxetina HCl: el
cocristal de ácido succínico exhibió un aumento de aproximadamente el doble en solubilidad
acuosa después de solo 5 min. El complejo formado entre ácido succínico y fluoxetina HCl se
descompone en solución para generar sus componentes puros después de aproximadamente 1
h. Un aspecto intrigante de este estudio es que simplemente mediante el enlace de hidrógeno de
una sal de clorhidrato de una API con formadores de cocristales similares, se pueden generar
perfiles de disolución distintivamente diferentes
• Itraconazol es un agente antifúngico triazol que se prescribe a pacientes con infecciones fúngicas. El itraconazol es extremadamente insoluble en agua y se administra por vía oral
e intravenosa. La oral de itraconazol es la forma amorfa recubierta en las superficies de las perlas de sacarosa y comercializada como la cápsula de Sporanox®. Además, se
requiere la administración concomitante de bebidas de HP-β-ciclodextrina acidificadas con cápsulas de Sporanox® para lograr la máxima absorción del API, aunque dicha
administración conjunta puede causar diarrea [ 51 , 52]. Curiosamente, no se ha reportado sal cristalina de itraconazol en la literatura de patentes, a pesar de que la formación de
sal utilizando itraconazol y un formador de sal ácida parece ser un enfoque lógico para mejorar las propiedades de absorción del API. Para mejorar la absorción de la API y
mantener la cristalinidad y estabilidad de la forma, se ha evaluado el enfoque de cocristal farmacéutico en la formulación de itraconazol.
• Las fases cristalinas de itraconazol pueden diseñarse mediante la introducción de moléculas adicionales para que coincidan con los donantes y receptores de enlaces de hidrógeno
[ 49 , 50 ]. Se sintetizaron y caracterizaron cristalográficamente una serie de cocristales farmacéuticos estables de itraconazol y ácidos 1,4-dicarboxílicos [ 45]. Cada cocristal
contiene dos moléculas API y un formador de cocristal ácido, unido por hidrógeno a través de ácido carboxílico - sintetas supramoleculares de triazol, para formar un conjunto
trimérico. Se estudió la disolución acuosa de los co-cristales de itraconazol para evaluar su impacto potencial en la biodisponibilidad del API. Se observó que la disolución de los
co-cristales de itraconazol se comportaba más como la forma Sporanox que la forma cristalina de la API pura. En particular, se observó que el cocristal de ácido itraconazol: L-
málico exhibe un perfil de disolución similar al de la formulación comercializada [ 49]. En un estudio farmacocinético adicional de los co-cristales de itraconazol, se reveló que la
formulación de cocrystal del API proporciona una biodisponibilidad oral similar a la forma de Sporanox en el ensayo con animales utilizando un modelo de perro [ 50 ]. En
breve; este estudio demuestra el uso de co-cristales farmacéuticos para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad sin comprometer la cristalinidad y la estabilidad.
• Itraconazol es un agente antifúngico triazol que se prescribe a pacientes con infecciones fúngicas. El itraconazol es extremadamente insoluble en agua y se administra por vía oral
e intravenosa. La formulación oral de itraconazol es la forma amorfa recubierta en las superficies de las perlas de sacarosa y comercializada como la cápsula de
Sporanox®. Además, se requiere la administración concomitante de bebidas de HP-β-ciclodextrina acidificadas con cápsulas de Sporanox® para lograr la máxima absorción del API,
aunque dicha administración conjunta puede causar diarrea [ 51 , 52]. Curiosamente, no se ha reportado sal cristalina de itraconazol en la literatura de patentes, a pesar de que la
formación de sal utilizando itraconazol y un formador de sal ácida parece ser un enfoque lógico para mejorar las propiedades de absorción del API. Para mejorar la absorción de la
API y mantener la cristalinidad y estabilidad de la forma, se ha evaluado el enfoque de cocristal farmacéutico en la formulación de itraconazol.
• Las fases cristalinas de itraconazol pueden diseñarse mediante la introducción de moléculas adicionales para que coincidan con los donantes y receptores de enlaces de hidrógeno
[ 49 , 50 ]. Se sintetizaron y caracterizaron cristalográficamente una serie de cocristales farmacéuticos estables de itraconazol y ácidos 1,4-dicarboxílicos [ 45]. Cada cocristal
contiene dos moléculas API y un formador de cocristal ácido, unido por hidrógeno a través de ácido carboxílico - sintetas supramoleculares de triazol, para formar un conjunto
trimérico. Se estudió la disolución acuosa de los co-cristales de itraconazol para evaluar su impacto potencial en la biodisponibilidad del API. Se observó que la disolución de los
co-cristales de itraconazol se comportaba más como la forma Sporanox que la forma cristalina de la API pura. En particular, se observó que el cocristal de ácido itraconazol: L-
málico exhibe un perfil de disolución similar al de la formulación comercializada [ 49]. En un estudio farmacocinético adicional de los co-cristales de itraconazol, se reveló que la
formulación de cocrystal del API proporciona una biodisponibilidad oral similar a la forma de Sporanox en el ensayo con animales utilizando un modelo de perro [ 50 ]. En
breve; este estudio demuestra el uso de co-cristales farmacéuticos para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad sin comprometer la cristalinidad y la estabilidad.
• ildenafil es un medicamento utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, la insuficiencia
cardíaca congestiva, la aterosclerosis, las condiciones de reducción de la potencia de los vasos sanguíneos y
la enfermedad vascular periférica, así como la disfunción eréctil masculina y los trastornos sexuales
femeninos. El sildenafilo inhibe selectivamente la fosfodiesterasa tipo 5 específica a monofosfato de
guanosina (GMPc) cíclica, que es responsable de la degradación del GMPc en el cuerpo cavernoso, lo que
lleva a una relajación muscular suave en el cuerpo cavernoso, lo que provoca un aumento de la afluencia de
sangre y erección. El citrato de sildenafil, con solubilidad en agua moderada, ha sido desarrollado y
comercializado comercialmente por Pfizer y está disponible bajo la marca comercial Viagra®.
• Se ha observado que sildenafil en una forma de cocristal farmacéutica podría proporcionar una solubilidad
mejorada de la API en condiciones ácidas. Además, tal mejora de la solubilidad del sildenafil podría ser
particularmente ventajosa para su formulación administrable por vía oral. Sildenafil ha sido co-cristalizado
con éxito con ácido acetilsalicílico (relación molar 1: 1) por suspensión o bajo condiciones de reflujo.
• La estructura cristalina del cocristal de sildenafil y ácido acetilsalicílico se determinó mediante difracción de
rayos X de cristal único, y además, la composición de la materia se confirmó mediante difracción de rayos X
en polvo y espectrometría infrarroja. Además, la calorimetría de barrido diferencial y los análisis
termogravimétricos indican que el punto de fusión del cocristal es de aproximadamente 143 °, y permanece
termodinámicamente estable hasta 165 ° [ 31 ]. Un estudio de disolución intrínseca en fluido corporal
gástrico simulado (pH 1.2) muestra que el cocristal de sildenafil: ácido acetilsalicílico exhibe una tasa de
disolución intrínseca (IDR) de ca. 11.75 mg / min / cm vs. 6.64 mg / min / cm para citrato de sildenafil en las
mismas condiciones.
• La teofilina es útil en el tratamiento de enfermedades respiratorias como el asma. Desde el punto
de vista fisicoquímico, la teofilina representa un desafío para los formuladores porque se sabe
que se interconvierte entre las formas de anhidrato cristalino y monohidrato en función de la
humedad relativa (HR). La posibilidad de formación de hidratos cristalinos complica el diseño de
un método consistente, reproducible para un API en el proceso de desarrollo de fármacos. La
formación de hidratos reversibles es particularmente problemática, ya que indica que ni el
anhidrato ni el hidrato son completamente estables en toda la gama de condiciones de
procesamiento comunes. La teofilina es un análogo estructural de la cafeína. Los co-cristales de la
teofilina se prepararon con ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, Acido glutárico mediante
técnica de evaporación por solventes. La estabilidad de humedad relativa comprendía el
almacenamiento y el posterior análisis de PXRD en cuatro niveles de HR específicos (0%, 43%,
75% y 98% de HR) en cuatro puntos temporales diferentes (1 día, 3 días, 1 y 7 semanas). A lo largo
del estudio de 7 semanas, se encontró que, con 75% de HR y menos, el anhidrato de teofilina se
convertía en monohidrato de teofilina. En ningún caso se encontró formación de hidrato de
teofilina.
• La estabilidad de RH observada en el co-cristal de teofilina demuestra la mejora de la estabilidad
física, específicamente evitando la formación de hidratos. Los co-cristales formados por el ácido
oxálico son más estables. Este estudio demuestra el uso de co-cristales en la mejora de las
propiedades físicas
http://www.ijpsonline.com/articles/cocrystals-a-
novel-approach-to-modify-physicochemical-
properties-of-active-pharmaceutical-
ingredients.html?view=mobile
• La indometacina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), se prescribe ampliamente para
pacientes con artritis. Existe como α, γ y formas amorfas, en estado sólido en forma α siendo la forma más
estable a temperatura ambiente. La indometacina es prácticamente insoluble en agua (2.5-4 μg / ml;
pertenece a BCS clase II) y plantea graves desafíos en el desarrollo de la formulación. Se utilizaron diversos
formadores de cocristal, incluida la sacarina, en la selección de los co-cristales de indometacina en una serie
de disolventes.
• Se utilizó el método de evaporación de la solución en la fase de selección. Las técnicas DSC, TGA, IR, Raman y
PXRD caracterizaron las nuevas fases potenciales. La estructura del cocristal de la indometacina sacarina
(cocristal de IND-SAC) se determinó a partir de los datos de difracción de rayos X de cristal único. Se
evaluaron propiedades farmacéuticamente relevantes, tales como la velocidad de disolución y la absorción
dinámica de vapor (DVS) del cocristal IND-SAC. También se aplicaron métodos de coglinding en estado sólido
y gota de solvente a la indometacina y la sacarina.
• Los co-cristales IND-SAC se obtuvieron a partir de acetato de etilo. La caracterización física mostró que el
cocristal de IND-SAC es único con respecto a las propiedades térmicas, espectroscópicas y de difracción de
rayos X. Los cocristales se obtuvieron en una relación 1: 1 con un ácido carboxílico y sintetas de imida-
dímero. La velocidad de disolución de IND-SAC fue considerablemente más rápida que la de la forma α de
indometacina estable. Los estudios de DVS indicaron que los co-cristales ganaron menos de 0.05% en peso
con 98% de HR. Los co-cristales de IND-SAC también se obtuvieron mediante métodos de molienda en
estado sólido y colada de disolvente. El cocristal de IND-SAC se formó con un único e interesante ácido
carboxílico e imida dímero sintones interconectados por enlaces de hidrógeno NH ··· O débiles.
• estudio donde se obtuvo laformulación lipídica autoemulsionada
en polvo de meloxicam por trituración simple de SEDDS líquidos con
un sólido adsorbente (mezcla 1: 1 de dióxidode silicio y silicato de
magnesio y aluminio) en un mortero hasta que se formó una mezcla
homogénea
 Las partículas de tamaño1 y 5 µm se depositan en los bronquíolos
más pequeños como consecuencia de la precipitación gravitacional.
Por ejemplo, la enfermedad de los bronquíolos terminales es
Vía inhalatoria frecuente en los mineros del carbón debido a que las partículas de
Los inhaladores son aparatos utilizados para generarpolvo se sedimentan.
aerosoles de partículas sólidassusceptibles de ser Algunas de las partículas todavía más pequeñas (menores de 1 µm de
inhaladas. diámetro) difunden contra las paredes de los alvéolos y se adhieren al
Los nebulizadores son los dispositivos encargados de generar líquido alveolar. Pero muchas partículas menores de 0,5 µm de
aerosoles de partículas líquidas de un tamaño adecuado para diámetro quedan suspendidas en el aire alveolar y son expulsadas
que puedan ser inhaladas en el tracto respiratorio inferior. mediante la espiración. Por ejemplo, las partículas de humo de
La nebulización se utiliza tanto en la edad pediátrica como tabaco
en tienen aproximadamente 0,3 µm. Casi ninguna de estas
Orofaringe
los ancianos. partículas precipita en las vías respiratorias antes de llegar a los
alvéolos. Muchas de las partículas que quedan atrapadas en los
Se utilizan en el ámbito hospitalario y también en tratamiento
domiciliario. alvéolos son eliminadas por los macrófagos alveolares, como se
óptimo explica en el capítulo 33, y otras son transportadas por los linfáticos
traqueobronquial 2-5 pulmonares. Un exceso de partículas puede provocar el crecimiento
de tejido fibroso en los tabiques alveolares, dando lugar a una
debilidad permanente.
alveolar 0.5-2
µm El diámetro medio de los capilares pulmonares es de sólo
aproximadamente 5 µm
. Calibre y anatomía de la vía aérea: las diferencias anatómicas intervienen en el depósito del fármaco. En niños pequeños,
el depósito pulmonar de la medicación es aproximadamente la décima parte del adulto. En lactantes, la respiración nasal
se comporta como un filtro que incrementa el depósito del fármaco en las vías aéreas superiores y lo disminuye en el
pulmón. En pacientes con asma grave el calibre basal de la vía aérea, más pequeño, altera el perfil de absorción temprana.
• Las partículas de los fármacos aerosolizados suelen poseer una forma
uniforme, con simetría en varios planos, y raramente tienen un
tamaño inferior a 1 µm, por lo que los mecanismos predominantes
van a ser el choque y la sedimentación.
• De modo general puede considerarse que las partículas con DMMA
mayor de 10 µm se depositan en la orofaringe.
• las de 5-10 µm en las vías aéreas centrales y las de 0,5-5 µm en las
pequeñas vías aéreas y alvéolos.
• el tratamiento respiratorio tópico interesa emplear partículas con
DMMA comprendido entre 0,5 y 5 µm. Es lo que se denomina
fracción respirable de un aerosol
• También se requieren pequeñas partículas de fármaco en las formas
de administración, que requieren que el fármaco sea del tamaño de
una micra debido a razones geométricas en el órgano a ser dirigido
(por ejemplo, medicamentos para uso pulmonar). La técnica común
para la preparación de medicamentos de tamaño micrométrico es la
trituración mecánica (p. Ej., Mediante trituración, molienda y
molienda) esta dentro del rango de tamaño óptimo para la mayoría
de los productos de inhalación oral.
• el caso del asma, una enfermedad común tratada con dos tipos de
agentes farmacoterapéuticos por inhalación, es decir, brondiladores
(agonistas b de acción corta) y agentes antiinflamatorios (compuestos
esteroideos).
• Se ha demostrado con partículas de micras de diferentes tamaños
(1.5, 3 y 6 µm) que, aunque las partículas más pequeñas tienen una
mayor deposición pulmonar total, una mayor penetración de las vías
aéreas distales y una mayor deposición periférica.
• las partículas más grandes son más eficaces y permiten una mayor
broncodilatación. las partículas dentro del rango superior de 1-5 µm
son más deseables para los broncodilatadores.
• Los aerosoles extrafinos (MMAD: 1.1-2.1 µm) tienen mejor acceso al
pulmón distal, con menos deposición orofaríngea
 Orofaringe y
Impactación o
Partículas > 10 µm grandes vías
choque aéreas

Vías aéreas
Partículas 5-10 µm
Sedimentación centrales
Partículas 0,5-5 µm
Vías distales

Partículas
Difusión Vías distales
0,5-2 µm

Las mayores de 10 μm se depositan en la orofaringe y el 90%

de ellas se absorbe por vía sistémica. Las partículas inferiores a
y las de menos de 0,2 micras se exhalan como gases
0,5 µm de diámetro, no llegan a depositarse y, o bien se
no sedimentando por efecto de la gravedad.
expulsan con la espiración, o atraviesan la membrana alveolo-
capilar.
 Nebulización
1. Para administrar Fármacos que sólo están
disponibles en forma líquida. vía inhalatoria altas dosis transmite al líquido a nebulizar produciendo su
de un medicamento.
2. La duración de la nebulización varía entre 15 y 25 minutos. originándose una densa niebla.
Las partículas entre 1 y 5 µm son relativamente estables en el
aire y su depósito en los pulmones se incrementa por la acción
de la gravedad. Por lo tanto, la probabilidad de que las
partículas penetren en el árbol traqueobronquial se
correlaciona con la MMAD: cuanto menor es la MMAD mayor
penetración y mayor depósito en las ramas más finas del árbol
bronquial
La energía eléctrica se convierte en vibratoria y se
dispersión en pequeñas partículas de 0,5-3 m,
Alrededor del 75-80% de las dosis nominal se pierde en
el ambiente durante la fase respiratoria. Del restante
sólo el 50% va a pulmón. Por tanto, se estima que sólo
un 5-10% de la dosis nominal es depositado a nivel
pulmonar.
No son apropiados para la nebulización de antibióticos,
Nebulizadores Ultasónicos
ya que parte de las ondas de alta frecuencia que
Se pueden utilizar para la nebulización de salbutam
producen las vibraciones se disipan en forma de calor,
pero No para corticoidesni antibióticos.
lo que puede afectar a la estabilidad de la suspensión.
Ya que este tipo de nebulizador genera particular de
medicación mas grandes; las cuales se depositan por su
tamaño en vía respiratoria alta. No llegan a pulmon y alv
Vía Oral
• la biodisponibilidad oral de un fármaco depende de la solubilidad acuosa, , la
permeabilidad del fármaco, la velocidad de disolución, el metabolismo de primer paso y
la susceptibilidad a los mecanismos de salida.
• la solubilidad, la disolución y la permeabilidad gastrointestinal son parámetros
fundamentales que controlan la velocidad y el alcance de la absorción del fármaco y su
biodisponibilidad.
• La solubilidad en agua de un medicamento es una propiedad fundamental para la
absorción del medicamento después de la administración oral.
• La solubilidad del fármaco es una medida de equilibrio pero también la velocidad de
disolución a la que el fármaco sólido o el fármaco de la forma de dosificación.
• el número de candidatos de fármaco insoluble ha aumentado en los últimos años, casi el
70% de los nuevoscandidatos de fármaco que muestran una baja solubilidad en el agua.
• la escasa solubilidad acuosa y la mala disolución en los fluidos gastrointestinales es un
factor limitante de la in vivo.
• El sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) tiene en cuenta dos
factores principales: la solubilidad y la permeabilidad intestinal, que
gobiernan la velocidad y el alcance de la absorción oral del fármaco
a partir de formas de dosificación sólidas y, en última instancia, su
biodisponibilidad.
• El criterio de administración de medicamentos (FDA) para la
clasificación de solubilidad de un medicamento en BCS se basa en la
dosis más alta en un producto oral de liberación inmediata
• Es probable que la biodisponibilidad de los medicamentos de clase II BCS sea limitada en la
velocidad de disolución. Pero debido a su alta permeabilidad, los medicamentos de clase II BCS se
han centrado en las investigaciones de mejora de la solubilidad en los últimos tiempos y se han
desarrollado varios enfoques de formulación para esta clase de compuestos [9] , [10] , [11] . En el
caso de los medicamentos de clase III, la biodisponibilidad está limitada a la tasa de
permeabilidad, pero es probable que la disolución se produzca rápidamente. Por lo tanto, para los
medicamentos de clase III, la formulación de formas de dosificación sólidas IR con potenciadores
de la absorción puede ser una opción de formulación viable para mejorar su
permeabilidad [4]. Pero en el caso de los compuestos de clase IV BCS, la biodisponibilidad está
limitada tanto por la disolución como por la permeabilidad intestinal. Debido a la baja
permeabilidad de la membrana, los medicamentos BCS de clase IV suelen ser malos candidatos
para el desarrollo de fármacos, ya que la solubilidad y el aumento de la disolución por sí solos
podrían no ayudar a mejorar su biodisponibilidad. Sin embargo, estas clases de compuestos no se
pueden ignorar solo por sus problemas de permeabilidad. Por lo tanto, los enfoques actuales que
se utilizan para los fármacos de clase II BCS, junto con los potenciadores de la absorción, se
pueden aplicar para formular compuestos de clase IV [4] . Otro enfoque de desarrollo de
formulaciones para compuestos de clase IV es la selección de un mejor fármaco candidato con
propiedades fisicoquímicas más apropiadas durante la fase de optimización del plomo
• modificar las propiedades fisicoquímicas, micrométricas y
biofarmacéuticas de los fármacos poco solubles, mejorando así su
solubilidad. Entre las diversas técnicas para mejorar la solubilidad, las
modificaciones físicas de los productos farmacológicos, como la
reducción del tamaño de partícula y la modificación del hábito de los
cristales, son enfoques comunes para aumentar la solubilidad del
fármaco. Además de las técnicas de micronización convencionales, la
tecnología de partículas ahora se ocupa de varios procesos de
ingeniería de partículas y nanopartículas como métodos
prometedores para mejorar la solubilidad del fármaco
•v
Biodisponibilidad
Velocidad de disolucion
• Al romper una droga en trozos más pequeños, su área de superficie
aumenta. Cuando la partícula se vuelve más pequeña, debido a una mayor
interacción con el solvente, la solubilidad aumentará.
• cuando se reduce el tamaño de partícula, se incrementa el área de superficie
efectiva total y, por lo tanto, se aumenta la velocidad de disolución.
• cuando el área de superficie total de las partículas del fármaco aumenta, el
fármaco se disuelve más rápidamente porque la acción tiene lugar solo en la
superficie de cada partícula y luego aumenta su velocidad de disolución.
• El aumento de la temperatura para líquidos y solutos sólidos no solo aumenta la
cantidad de soluto en disolución, sino que también puede aumentar la velocidad
de disolución.
• aumentar la solubilidad y, por lo tanto, la tasa de disolución de medicamentos
poco solubles en agua.
• Métodos como las técnicas de codecisión y microemulsión, modificación del hábito de
los cristales, complejación, preparación de la dispersión sólida y reducción del tamaño de
partículas.
• ay desventajes en algunas de estas técnicas Por ejemplo, el proceso de formación de sal
es un procedimiento complejo y la mejora de la disolución no siempre es predecible en
este proceso. este método no es posible para compuestos neutros.
• Como otro ejemplo, las técnicas de solubilización normalmente muestran una estabilidad
pobre y una aceptación insuficiente de los pacientes.
• Para elegir una técnica adecuada para un determinado fármaco, deben considerarse
algunos aspectos, como las propiedades del fármaco.
• El hábito cristalino de una forma sólida establecida puede modificarse mediante un
proceso de recristalización. Entonces, este proceso puede afectar las propiedades físicas
y fisicoquímicas, como el punto de fusión, la solubilidad, la densidad real, el perfil de
disolución, la fluidez y la capacidad de tableta