Pemulihan Jaringan :

REGENERASI dan FIBROSIS

 PENDAHULUAN.
• Bagaimana bekas luka dapat sembuh
sempurna ?
• Bagaimana pula luka bisa sembuh dengan
meninggalkan bekas. ?

• Itulah yang akan kita pelajari pada sebuah

judul Healing dan Repair atau Repair dan
Regeneration atau Penyembuhan dan
Pemulihan.
 PENYEMBUHAN DAN PERBAIKAN

Pemulihan disebut juga penyembuhan jaringan

adalah upaya restorasi arsitektur jaringan dan fungsi
setelah suatu cedera
Terjadi melalui dua jenis reaksi:
1. Regenerasi jaringan yaitu penggantian jaringan
yang terkena jejas dengan sel parenkim dari jenis
yang sama.
2. Pembentukan jaringan parut , melalui
pengendapan jaringan ikat (fibrosis)
 REGENERASI

Berdasarkan kemampuan beregenerasi, sel dibagi

menjadi tiga Kelompok:
1. Sel-sel labil ; terus berproliferasi selama hidup,
menggantikan sel-sel yang rusak. Regenerasi yang
sempurna masih dimungkinkan dari sel-sel residu dan
penggantian oleh sel punca ( eg: bone marrow, skin,
oral mucosa, GI tract, ducts draining exocrine glands )
2. Sel-sel stabil ; mempunyai daya replikasi yang rendah
tetapi dapat membelah dengan cepat sebagai
respons terhadap rangsangan fisiologik dan
patologik, sehingga dapat menyusun kembali jaringan
asalnya. (eg: kidney, liver, pancreas, endothelial cells,
fibroblasts, smooth muscle cells )
3. Sel-sel permanen ; pada dasarnya tidak beregenerasi
( eg: neurons, cardiac and skeletal muscle )
• Sel-sel labil mengikuti siklus sel dari mitosis ke yang
berikutnya.
• Sel permanen tidak mengikuti siklus dan langsung
menjadi tua kemudian mati.
• Sel-sel stabil berada pada G0 tetapi dapat dirangsang
menjadi G1 oleh stimulus yang tepat. Berhenti pada G2
sebelum mitosis menyebabkan gambaran sel poliploid -
karakteristrik untuk sel-sel yang mengalami hipertrofi
tetapi tidak mengalami pembelahan.
• Normal jumlah sel dalam populasi ditentukan
oleh keseimbangan :
– Proliferasi sel
– Kematian sel oleh apoptosis
– Diferensiasi sel dari stem cells
 SIKLUS SEL
• Proliferasi sel yang normal –repair
• Proliferasi patologik –cancer
• Proses utama dalam siklus sel adalah replikasi DNA dan
mitosis
• Tahapan siklus sel :
– Presynthetic growth phase 1 (G1)
– DNA synthesis phase (S)
– Premitotic growth phase 2 (G2)
– Mitotic phase (M)
– Non-dividing cells are either in the cell cycle arrest in
G1 or they exit the cycle to enter a phase called G0
Cell-cycle landmarks. The figure shows the cell-cycle phases (G0, G1,G2, S, and M),
the location of the G1 restriction point, and the G1/S and G2/M cell-cycle checkpoints.
Cells from labile tissues such as the epidermis and the gastrointestinal tract may cycle
continuously; stable cells such as hepatocytes are quiescent but can enter the cell cycle;
permanent cells such as neurons and cardiac myocytes have lost the capacity to
proliferate.
 PERBAIKAN JARINGAN IKAT (Fibrosis)

 Timbul dengan pembentukan jaringan granulasi. Gambaran

histologiknya adalah proliferasi pembuluh darah kecil yang
baru (neovaskulasi - angiogenesis) dan fibroblas.

 Empat langkah yang mendasari neovaskularisasi

– Degradasi enzimatik membran basalis pembuluh darah
induk.
– Migrasi sel endotelial.
– Proliferasi sel endotelial.
– Maturasi dan organisasi menjadi tabung-tabung kapilar.
• Banyak mediator menyebabkan neovaskularisisi,
khususnya "basic fibroblast growth factor (bFGF)" yang
disebarkan oleh banyak sel termasuk makrofag aktif
dan menyebabkan terjadinya semua langkah
angiogenesis.
• Pada jaringan granulasi, proliferasi fibroblas dan
terdapat gambaran sel-sel otot polos (miofibroblas)
yang penting untuk kontraksi luka. Fibroblas juga
menghasilkan kolagen dan matriks ekstraselular lain.
 PENYEMBUHAN LUKA

Penyembuhan luka insisi bedah yang bersih

(tujuan pertama/" first intention") meliputi urutan
sebagai berikut:
• 0 jam. Luka terisi bekuan darah.
• 3 sampai 24 jam. Netrofil dari tepi-tepi luka
menginfiltrasi beku darah. Mitosis mulai tampak pada
sel basal epitel, penutupan epitelial memakan waktu
24 sampai 48 jam.
• Hari ke 3. Netrofil digantikan makrofag. Jaringan
granulasi mulai tampak.
• Hari ke 5. Ruang luka terisi jaringan granulasi",
neovaskularisasi maksimal, mulai tampak serabut
kolagen dan proliferasi epitelial maksimal.
• Minggu ke 2. Terdapat proliferasi fibroblas dan
akumulasi kolagen. Inflamasi dan pembentukan
pembuluh darah baru sebagian besar telah
menghilang.
• Bulan ke 2. Sekarang parut terdiri atas jaringan ikat
sama sekali tanpa peradangan ditutupi oleh epidermis
yang utuh.
• Penyembuhan dengan tujuan kedua / "second
intention" terjadi jika jaringan yang hilang lebih
luas, seperti pada infark, ulserasi, pembentukan
abses dan luka-luka yang luas.
• Banyak jaringan granulasi tumbuh dari tepi ke
dalam luka untuk mengisi defek, tetapi pada
waktu bersamaan luka mengkerut, sehingga
ukuran defek lebih kecil dari asalnya.
• Miofibroblas membantu kontraksi luka.
Steps in wound healing by first intention (left) and second intention (right).
Note large amounts of granulation tissue and wound contraction in healing
by second intention.
 MEKANISME YANG BERPERAN PADA PENYEMBUHAN

 Tiga pengaruh yang penting pada penyembuhan luka:

1. Faktor pertumbuhan.
2. Interaksi sel-sel dan sel-matriks.
3. Sintesis matriks ekstraselular dan kolagenisasi.
• Pertumbuhan normal populasi sel dikontrol oleh
efek yang berlawanan dari stimulator
pertumbuhan dan inhibitor pertumbuhan.
• Faktor terpenting pada pertumbuhan sel adalah
mendapatkan sel-sel G0 masuk ke dalam siklus
sel.
• Faktor-faktor pertumbuhan tertentu juga
menimbulkan migrasi sel, diferensiasi dan
membentuk kembali (remodeling) jaringan, juga
terlibat dalam berbagai stadium penyembuhan
luka.
Faktor-faktor pertumbuhan polipeptida yang penting
adalah:
– Epidermal growth factor (EGF) adalah polipeptida
6-kDa, mitogenik untuk sel-sel epitelial dan
fibroblas.
– Platelet-derived growth factor (PDGF) adalah
polipeptida 30-kDa yang sangat kationik, terdiri atas
rantai A dan B, terdapat dalam granula trombosit
dan juga diproduksi oleh makrofag aktif, endotelium,
otot polos serta sel-sel tumor. Faktor pertumbuhan
ini menyebabkan migrasi dan proliferasi fibroblas,
sel otot polos dan monosit, serta meningkatkan
penyembuhan luka in vivo.
• Fibroblas growth factor (FGF), faktor
pertumbuhan yang terikat pada heparin ini
menyebabkan proliferasi fibroblas dan
neovaskularisasi. Basic FGF terdapat pada
banyak organ dan disekresi oleh makrofag aktif.
FGF asam terbatas pada jaringan saraf.
• Transforming growth factor  (TGF-) homolog
dengan EGF, menyebabkan proliferasi fibroblas.
• Transforming growth factor  (TGF-):
– diproduksi oleh trombosit, sel T, endotelium dan
makrofag.
– faktor pertumbuhan ini merupakan inhibitor
pertumbuhan yang merangsang kemotaksis
fibroblas dan produksi kolagen serta menghambat
degradasi kolagen.
– jadi faktor ini membantu fibrogenesis dan juga
mendeaktifkan makrofag.
• IL-1 dan TNF kemotaktik untuk fibroblas dan
meningkatkan sintesa kolagen.
 Interaksl sel-sel dan sel-matriks

• Interaksi ini sangat mempengaruhi pertumbuhan

sel dan organisasi jaringan pada penyembuhan
luka.
• Sel-sel regenerasi berhenti berproliferasi setelah
jejas sembuh. Penyebab yang tepat pengaturan
pertumbuhan sel yang tergantung kepadatan atau
penghambatan kontak tidak diketahui. Tetapi
pada regenerasi hati setelah hepatektomi, TGF-
yang diproduksi oleh sel-sel nonparenkimal hati
menghambat pertumbuhan sel hati.
• Interaksi antara sel dan matriks ekstraselular mempengaruhi
migrasi, proliferasi dan diferensiasi sel. Jenis kolagen dalam
matriks, adanya fibronektin atau laminin dan sifat proteoglycans
dalam daerah periselular agaknya mempengaruhi proses ini.
• Protein ekstraselular berinteraksi dengan reseptor permukaan sel
yang mengenali bagian dari protein ini untuk kemudian
menimbulkan tanda-tanda intraselular. Reseptor-reseptor ini
merupakan glikoprotein transmembran dan pada intraselular
berinteraksi dengan elemen sitoskeleton untuk memberikan
tanda (signal) pergerakan sel atau diferensiasi.
• Kelompok reseptor khusus terdiri atas "integrins" yang
merupakan milik keluarga besar gen termasuk reseptor
fibrinogen, glikoprotein reseptor pada permukaan
trombosit dan molekul-molekul adhesi lekosit. Banyak
integrins mengikat protein matriks dengan mengenali
rangkaian asam amino "tripeptide arginine - glycine -
aspartie acid" (RGD), rangkaian ini diduga memegang
peranan pada adhesi sel.
 Kolagenisasi dan Kekuatan Luka

• Serabut-serabut kolagen bertanggungjawab pada

sebagian besar kekuatan luka. Kolagen kulit orang
dewasa sebagian besar adalah tipe I, tetapi kolagen
yang terkumpul pada permulaan jaringan granulasi
adalah tipe III yang kemudian digantikan oleh kolagen
dewasa tipe I. Kekuatan luka pada akhir minggu
pertama kira-kira 10%, yang sebagian besar tergantung
pada jahitan luka operasi dan adhesi jaringan-jaringan.
Kekuatan luka mencapai 70 sampai 80% pada bulan
ketiga dan setelah itu stabil.
• Kolagen luka mengalami pergantian terus menerus.
Kolagenase yang terdapat dalam berbagai jenis sel
termasuk fibroblas, makrofag dan netrofil, memecah
kolagen menjadi fragmen-fragmen yang rentan
terhadap digesti protease lain.
• Degradasi kolagen membantu pembersihan daerah
jejas dan pada remodeling/perbentukan kembali
jaringan ikat perlu untuk penyembuhan defek.
Bagaimanapun, kolagenase meneruskan penghancuran
jaringan pada beberapa peradangan kronik seperti
pada artritis reumatoid
• Komponen matriks ekstraselutar yang lain adalah
serabut elastik, glycoaminoglycans, laminin dan
fibronektin. Fibroblas dan miofibroblas mensekresi
kolagen, elastin dan proteoglycans pada penyembuhan
luka dan sekrasi tersebut diatur oleh faktor
pertumbuhan yang berasal dari makrofag, trombosit
serta limfosit. Sebagai contoh, 1L-1 dan TNF
merangsang pembentukan kolagen dan kolagenase
oleh fibroblas, TGF- juga merangsang sintesa kolagen.
Laminin dan fibronektin adalah glikoprotein besar,
multifungsional yang terlibat pada perlekatan, migrasi
dan diferensiasi sel.
FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KUALITAS
INFLAMASI -RESPON PENYEMBUHAN

Sejumlah sistem dan faktor lokal yang memodifikasi

keparahan respon inflamasi dan kualitas penyembuhan
– Suplai darah yang adekuat.
– Status nutrisi dari penderita, misalnya nutrisi protein
dan konsumsi vitamin E.
– Ada atau tidak adanya infeksi. Ada atau tidak adanya
diabetes melitus. Sedang menjalankan terapi
glukokortikosteroid, yang akan memperlambat
proses penyembuhan.
– Tingkat adekuat sirkulasi sel darah putih.
 Proliferation Capacity
• Ability of tissues to repair themselves is influenced by their intrinsic
proliferative capacity
– Three types of tissuesContinuously dividing tissues (labile tissues)
• Lost and replaced by maturation from stem cells and by
proliferation of mature cells
• These cells have a short life span
– Bone marrow, skin, oral mucosa, GI tract, ducts draining
exocrine glands
– Stable tissues
• Quiescent cells (G0 stage) –have minimal replicative activity -
can proliferate in response to injury and loss of tissue mass
• Constitute the parenchyma of solid tissues –long life span
– kidney, liver, pancreas, endothelial cells, fibroblasts,
smooth muscle cells
– Permanent tissues
• Terminally differentiated and nonproliferative in postnatal life
• Long life span -neurons, cardiac and skeletal muscle