Professional Documents
Culture Documents
(Eletiva – Farmácia)
Antagonismo
INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR
Ag
Ag. 1 2
Ant.
3R
Efeito
} 4
Conceitos relevantes:
1. Interação agonista (droga) receptor
2. Agonismo e antagonismo
3. Tipos de receptor
4. Comunicação/resposta intracelular
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO
Químico
Inativação química: agentes quelantes, antiácidos, antioxidantes
Farmacocinético
Afeta absorção, distribuição, metabolização e excreção: fenobarbital
Bloqueio de receptores
1. Competitivo – reversível ou irreversível
2. Não-competitivo – reversível ou irreversível
ANTAGONISMO
Antagonismo clássico
Antagonismo:
O processo de inibição ou prevenção por uma substância
(antagonista) de uma resposta induzida por um agonista
Resposta
+ Ant. + Ant.
Reversível/Superável Irreversível/Insuperável
Definição:
IR
R
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo
A + R AR Efeito
B + R AB Sem efeito
3. PR + PAR + PBR = 1
5. PAR . KD + 1 + [B] . KD = 1
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo
A + R AR Efeito
B + R AB Sem efeito
3. PR + PAR + PBR = 1
5. PAR . KD + 1 + [B] . KD = 1
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo
6. PAR • 1 + KD • 1 + [B] = 1
[A] KB
7. PAR = 1
1 + KD • 1 + [B]
[A] KB
Obs:
a) Na ausênica de [B], a equação é a do Hill-Langmuir
b) O grau de antagonismo é determinado por [B] e KB
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo
Exemplo: O mesmo KB (10 µ M), mas concentrações
variadas de [B].
(Supor [A] = 10 µ M, KD = 10 µ M: PAR = 0,5)
0.00
-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2
[Agonista], M
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo irreversível
R1 -SH
N CH2 CH2 X -OH
R2 =NH
-COOH
R1 CH2
N+ + X- R1
R2 CH2
N R2
SH
CH2 + H+
CH2
H, VW, iônica, hidrofóbica
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo irreversível
Resulta de um Kd muito baixo (altíssima afinidade) com a qual
o agonista não tem como competir.
Exemplo: A mesma concentração ([B] = 10 µ M) de
antagonistas com KB diferentes
(Supor [A] = 10 µ M, KD = 10 µ M: PAR = 0,5)
pAx = -log[B]r=x
0.75
0.50
C0
0.25 C1
C2
C3
0.00
-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2
[Agonista], M
DR 1 = EC 50 B DR 2 = EC 50 C DR 3 - EC 50 D
EC 50 A EC 50 A EC 50 A
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo
Qual a relação entre a equação Hill-Langmuir e a do Gaddum?
1. [A] = r[A]
KD + [A] r[A] + KD•(1 +[B]/KB)
2. [A] = [A]
KD + [A] [A] + KD• 1 + [B]/KB
r
3. 1 + [B]/KB = 1
r
Equação de Schild
4. r – 1 = [B]/KB
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo
1. r – 1 = [B]/KB e log (r-1) = log [B]r – log KB
4. pKB = -log KB
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo
Regressão do Schild (1959)
log (r-1) = log [B] – log KB
4 dr de 2 = pA2
pKB = -log KB
Log (dr-1)
KB
2
-9 -8 -7 -6
Log [Antagonista], M
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo – agonista parcial
Parcial
Pleno +
Resp. Resp. Pleno Parcial
Parcial +
Alquilante
Resposta Log
(dr-1)
A A + B (antagonista)
Resposta
Log [Agonista]
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo
1. PAR = [A] Equação de Gaddum
KD . (1 + [B]/KB) + [A]
2. PAR = [A]n1
KD . (1 + [B]n2 /KB) + [A]n1
Portanto:
1. Com uma regressão linear com inclinação de 1,0 o
intercepto corresponde a -log KB
2. pKB sempre corresponde a pA2, porém pA2 nem sempre
corresponde ao pK (somente com linearidade e inclin. = 1).
ANTAGONISMO
r-1 = [B]/KB : log (r-1) = log [B] - log KB
log (r-1)
Por isso:
pA2
pKB sempre é igual a pA2
Mas nem sempre pA2 = pKB
- somente quando o gráfico
de Schild é linear com
Log [Antagonista]
ANTAGONISMO
Série de ‘quaternários’
1. Obter 2. Analisar
curvas CR as curvas
CR
Recomendações:
Inclinação = 1,02+0,02
5. Classificação de agonistas
- comparar a razão de doses de um agonista desconhecido
com um conhecido
ANTAGONISMO
Uso na classificação
Intercepto
>1 1 <1 1 (pKB anômalo)
Log (r-1)
Log [B]
ANTAGONISMO
Regressão de Schild: inclinação < 1
Influência da concentração de agonista
Com bloqueador de
captação
Isoprenalina
Noradrenalina
DMI:
desmetilimipramina
Considerações:
1. O deslocamento em paralelo não revela a não linearidade
2. As potências de NE e Fentolamina estariam erradas
3. Útil para determinar a concentração ideal de inibidor.
Ex. Fentolamina tem pKB conhecido (8,5).
ANTAGONISMO
Regressão de Schild
Detecção de processos de remoção de agonista
Exemplo:
2 x KB : 120 min
200 x KB : 15 min
Log (r-1)
Log [B]
ANTAGONISMO
Regressão de Schild: inclinação = 1
Ações múltiplas de drogas: seletividade para afetar
mais que uma atividade
DMI: bloqueador seletivo da captação neuronal de NE
Amitriptilina: bloqueia captação neuronal e α -
adrenoceptores
1. Fentol + DMI
2. Fentol
3. Fentol +
Amitrip
ANTAGONISMO
Regressão de Schild: inclinação = 1
Ações múltiplas de drogas: seletividade para afetar
mais que uma atividade
Ambenônio:
Traquéia de cobaia na
presença de concentrações
crescentes de ambenônio
(50 nM, 0,3 uM, e 3 uM):
Modulação
alostérica
negativa
ANTAGONISMO
Importância do tempo de equilíbrio
Precauções no uso da análise de Schild
Situações em que não é possível usar esta análise, mas em que
eventualmente seja possível obter uma estimativa de pA2
Antagonismo Hemi-
não-competitivo equilíbrio
B
A
concentrações
equiativas na ausência Cloropractolol:
e presença de agonista 0,1 µ M
parcial
Inclinação: 0,95
KP = 16,5 nM
Inclinação: 0,95
KP = 16,5 nM
KB = [B]/(Inclinação – 1)
Inclinação = 32,1
[B] = 1 µ M
[A´]/[A] = [A´]•([B]/(KBKA) + [B]/KB + 1 KB = 33 µ M
K = [B]/(Intercepto – 1)
ANTAGONISMO
Antagonismo competitivo irreversível:
antagonismo “não-competitivo”
Determinação do pA2 de um antagonista “não-competitivo”
baseada no deslocamento à direita
ANTAGONISMO
Regressão de Schild
Antagonismo de um agonista indireto