Alexa C Prescilla L

INTRODUCCIÓN
 Persistencia

Infecciones no productivas: Herpesvirus

latente
Integración del provirus en el genoma:
Retrovirus
Replicación continua: *Flavivirus
*Arenavirus

*Poliomavirus
 PUNTOS EN COMUN QUE TIENEN LAS
INFECCIONES VIRALES PERSISTENTES

1. Selección de subgrupos de células

ideales para el mantenimiento a
largo plazo del genoma viral.
2. La modulación de la expresión
genética viral.
3. La subversión viral de las vías de
apoptosis celular
4. Evitar la liquidación por el sistema
inmune.
 TIPOS DE INFECCIONES
Infecciones agudas Infecciones persistentes

• Producción de títulos • No difunden fácilmente

altos del virus por CI. • Dependen del estrecho
• Fácil difusión contacto de células.
• Alta probabilidad de • Intercambio directo de
tejidos del hospedero para
infección del siguiente una eficiente transmisión
hospedero.
1. SELECCIÓN DE SUBGRUPOS DE
CÉLULAS IDEALES PARA EL
MANTENIMIENTO A LARGO PLAZO
DEL GENOMA VIRAL.
 PERSISTENCIA VIRAL

La persistencia puede ser vista

como el mecanismo por el cual un
virus permanece en un hospedero
primario , hasta que surge la
oportunidad de infectar otro
hospedero.
 INFECCIONES
PERSISTENTES
• Muchas inician con una fase aguda
donde el virus desaparece de las
células
• Subconjuntos particulares de células
sirven como refugio o reservorios
para la conservación de poblaciones
celulares.
 INFECCIONES PERSISTENTES
Virus del herpes simple (VHS) Infección productiva
lítica
•Afecta las células epiteliales
•La infección lítica depende de la acción del SI.
•El individuo inmunocompetente despeje el sitio

Virus del herpes simple (VHS) Infección latente, no

productiva.
•Se establece en la cercanía de las neuronas
sensoriales.
•Las neuronas son una casa eterna y perenne
 ANATOMÍA DE ORGANOS
ESPECÍFICOS (RIÑON)
• Proporcionan a los virus un sitio de refugio
• El epitelio tubular renal facilita la replicación viral.
• Su arquitectura proporciona un entorno atractivo
para el establecimiento a largo plazo de la
infección.
- virus de la coriomeningitis linfocitica (LCMV)
- Poliomavirus
- virus de simio 40 (SV40)
- Virus K de ratones
- Virus de humanos JC y BK
 ANATOMÍA DE ORGANOS ESPECÍFICOS
Células del SI

• Las células del SI son de larga vida

• Proporcionan un refugio ideal.

Células B de memoria Virus de Epstein –Barr (VEB)

Linfocitos T CD4 + HIV
Células hematopoyeticas de la MO virus de la leucemia
murina
( MuLV)
CÉLULAS ESPECÍFICAS
2. MODULACION DE LA
EXPRESIÓN
GÉNICA VIRAL
 MODULACION DE LA EXPRESIÓN
GÉNICA VIRAL

• Patrones de infecciones persistentes pueden variar.

• El cierre del programa de expresión génica,
depende del ciclo de vida.
• Invasión de células sin causar su muerte.
• Efectos citopático causado a la célula diana.
 MODULACION DE LA
EXPRESIÓN
GÉNICA VIRAL
VIRUS NO CITOPÁTICOS
• No es necesario modificar su
programa de expresión génica.
• Requieren la atenuación de la
respuesta del hospedero.
• Evitar liquidación.
 MODULACION DE LA EXPRESIÓN
GÉNICA VIRAL
VIRUS CITOPÁTICOS
• Necesitan modular la expresión de sus genes
• Asegurar la supervivencia de la célula huésped
• Evitar el reconocimiento inmunológico.
• Utiliza mecanismos del hospedero:
- Modificación de la cromatina para regular la EG.
- La modificación de histonas altera la interacción con el ADN.
Transcripción viral activa Eucromatina
Transcripción viral reprimida Heterocromatina
CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA
DE LA CROMATINA –
INFECCIONES PERSISTENTES

VHS
 CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA DE LA
CROMATINA –INFECCIONES
PERSISTENTES
VHS
•Ciclo citopático
•Establece un estado latente inactivo en las neuronas.
•El ADN –VHS circular episomal asociado con
histonas.
•Los genes líticos se asocial a heterocromatina.
•Los genes LAT (transcripción asociada a la latencia)
se asocian con eucromatina activa. EXPRESIÓN
PROVIRUS RETROVIRALES
complejos simples

RETROVIRUS
 CICLO VIRAL DE UN RETROVIRIÓN
• Unión al receptor y fusión de
membranas
• Internalización y desnudamiento
• Transcripción reversa del RNA
genómico -> DNA ds lineal
• Entrada del DNA al núcleo
• Integración del DNA lineal ->
provirus
• Transcripción del provirus -> el RNA
viral
• Splicing y exportación nuclear del
RNA
• Traducción del RNA -> precursores
de proteínas
• Ensamble del virión y
empaquetamiento del RNA
genómico viral
• Budding y liberación de los viriones
• Procesamiento proteolítico de
precursores y maduración.
• MECANISMOS DE VARIACIÓN GENÉTICA DE
LOS RETROVIRUS
- Mutación
- Recombinación

• ESPECTRO DE EFECTOS DE LA INFECCIÓN

RETROVIRAL
 CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA DE LA
CROMATINA INFECCIONES
PERSISTENTES
RETROVIRUS
• El sitio de integración es crítico en la EG
• Puede integrarse en la eucromatina y expresarse
• Puede integrarse en la heterocromatina y
reprimirse.
• La integración en lugares silenciosos le permite
reactivarse posteriormente.
• Reservorio oculto de la infección
HTLV-1 y 2
 GENERALIDADES DE LA INFECCIÓN POR
HTLV
• 15-20 millones de infectados en el mundo

• (Japón, Caribe, Africa ecuatorial, Sudamérica,

Centroamérica, Islas del Pacífico)
• En el Salvador y Brasil 1.76% de la población estan
infectadas.

• 5 % desarrollo de enfermedad luego de 20-30 años

post-infección

• Dos patologías * ATL: proliferación maligna de LT

maduros (Japan, 1977)
* HAM/TSP: demielinización progresiva de la
médula espinal (Gessain, 1985)
Mielopatia asociada a HTLV
• Infección de LT CD4+ -> latencia
• Integración monoclonal en sitios al azar

Caskey M, Morgan D, Glesby M y colaboradores. La Infección por HTLV-1 se Asocia con

Numerosas Manifestaciones Clínicas. Aids Research and Human Retroviruses. 2007;23:365-
371.
 GENERALIDADES DE LA INFECCIÓN POR
HTLV
• TRANSMISIÓN (asociada a células infectadas con provirus)
* Sexual

* Parenteral

* Leche materna (principal fuente de transmisión madre-hijo)

• Mecanismo: célula-célula / transmisión por proliferación de

células con el DNA proviral (¡! alta estabilidad genética)

• CONTROL -> prevención de la transmisión

▸ screening en bancos de sangre y donantes de órganos
▸ no lactancia de madres infectadas
Caskey M, Morgan D, Glesby M y colaboradores. La Infección por HTLV-1 se Asocia con Numerosas Manifestaciones Clínicas.
Aids Research and Human Retroviruses. 2007;23:365-371.
 HTLV-1
Es la mejor caracterización de la interacción dinámica con las proteínas de la cromatina del hospedero.
• Proteína Tax es el factor que contribuye a la persistencia del virus HTLV-1.
• Interacción con enzimas del huésped modifican la cromatina.
• Activar o reprimir de forma selectiva genes virales y del huésped facilita la persistencia del virus.
•
 HTLV-1
TAX
• TAX1 es un factor de
transcripción pleiotrópico
que interfiere y modula
varios de los mecanismos
de la transcripción.
• Desregula la expresión de
más de cien genes.
• Se asocia con proteínas
implicadas en el control de
post-transcriptionnal de
ARNm.
• Modula la expresión génica.
VIRUS DE LA HEPATITIS C
VHC
 VHC
• No utiliza el núcleo de la célula huésped para la replicación.
• No establece infecciones latentes.
• No pueden modificar la cromatina y para regular la expresión
genética viral.
• Puede producir infecciones persistentes o crónicas.
• Persiste en el hígado pero no establece infecciones latentes.
• Producción de elevada de virus en la etapa durante la
infección crónica o persistente.
 VIRUS DE LA HEPATITIS C
• Confiar en mecanismos de evasión de la RI
• Mantener la infección crónica a pesar de la
transcripción limitada de sus genes virales.
• Impedir la traducción de genes ya transcritos
.
• Utiliza RNA de interferencia mediante el cual
RNAs no codificante inhibe la traducción de
mRNAs.
MODULACION DE LA EXPRESION
GENETICA VIRAL
 REGULACIÓN DE LA
EXPRESION DE GENES -VIRUS
• Los virus utilizan RNA de interferencia mediante el cual RNAs no codificante inhibe la
traducción de mRNAs.

• Utilizan miRNAs del hospedero y del virus para controlar la expresión génica y causar
infección a largo plazo.
- HSV-2 : proteína lítica ICP34.1 y ICP0
- HSV-1 LAT
- SV40
 REGULACIÓN DE LA
EXPRESION DE GENES -
HOSPEDERO
• La inhibición de la EGV por miRNAs por el
hospedero
• Persistencia del virus como miRNA
-HIV
- Silenciamento de CD4 LT
- supresion mediada por miRNA del
huésped
- Creación de depósitos latentes de virus
3. SUBVERSIÓN VIRAL DE
LAS VIAS DE APOPTOSIS
CELULAR
 VÍAS APOPTÓTICAS
• Respuesta primordial de la célula
• El virus necesita prevenir la apoptosis de las células
(infecciones agudas)
• Producción de viriones progenie
• Los virus persistentes deben suprimir la apoptosis.
• Mantener compartimentos de células infectadas.
VIAS APOPTÓTICAS
 VIAS APOPTÓTICAS
VEB Linfocitos B infectados
•
Proteinas Vica –CMV Imita proteínas bcl-2
•
VHC-NS5A Inhibición de los canales de K+
•
CMV-Vmia Impide la activación de la caspasa 8
•
SV40-LT
•
VHC-NS3 p53 es inhibido a nivel de la
•
HTVL-1-Tax transcripción y traducción
•
HIV-1 Tat
•
HIV TAR derivado de miRNA Inhibe la transducción de proteinas proapoptóticas como:
•
ERCCI, PIAS GIT2 y IER3.
4. PREVENCIÓN DE LA
LIQUIDACIÓN DEL SI
 PREVENCIÓN DE LA LIQUIDACIÓN DEL
SI
POR LOS VIRUS PERSISTENTES
• Impedir el reconocimiento del SI innato
y adaptativo.

• Utiliza estrategias comunes para

manipular la respuesta del huésped.

Herbert V, E. John W, and Rafi A. Redefining Chronic Viral Infection. Elsevier Inc. 2009;138:30-50.
 PREVENCIÓN DE LA LIQUIDACIÓN DEL
SI
POR LOS VIRUS PERSISTENTES
• Modificación de la producción de citoquinas por el
huésped.
Inhibición del IFN VHC
• Modificación de la migración de células inmune por
quimiocinas.
CMV y VIH
• Desregulación de la expresión de MAC
LFA -3 ICAM-1 VEB y CMV
• Estimulación de Interleuquina 10 (IL-10) común
 PREVENCIÓN DE LA LIQUIDACIÓN DEL SI
IL-10

• Citoquina inmunosupresora
• Inhibe un amplio espectro de RI
• Suprime la producción de citoquinas
estimulantes, proliferación de LT y la
respuestas de LB
• Es la causa de Infecciones virales
exitosas.
 CONCLUSIONES
• Los aspectos comunes que comparten las
infecciones virales persistentes o crónicas son la
evidencia de las relaciones evolutivas a largo plazo
que existen entre los virus y el huésped.

• A pesar de la intrínseca complejidad celular y

mecanismos celulares que tiene el huésped, los
virus han desarrollado diversos mecanismos que
permiten la persistencia de los mismos.
 CONCLUSIONES
• El estudio de estos mecanismos
comunes proporcionan no solo una
mayor comprensión de la compleja
biología de las interacciones
huésped- virus, sino también alberga
la esperanza de tratamiento y la
eliminación de estas infecciones.
 BIBLIOGRAFÍA
Kane M and Golovkina T. Common Threads in Persistent Viral Infections. Journal of Virology. 2010; 84:4116-4123.
•
Caskey M, Morgan D, Glesby M y colaboradores. La Infección por HTLV-1 se Asocia con Numerosas Manifestaciones Clínicas. Aids
• Research and Human Retroviruses. 2007;23:365-371.

Herbert V, E. John W, and Rafi A. Redefining Chronic Viral Infection. Elsevier Inc. 2009;138:30-50.
•
Artier L, Vergara C y Ramírez E. Proteina Tax (HTLV-1), probable factor patogénico del sindrome sicca que se asocia a HAM/TSP.
• Rev. méd. 2005; 133:1183-1190.