Profilassi e trattamento del TEV

nel paziente internistico

Epidemiologia
 TEV in Ospedale (N=384)
differenze fra U.O.
U.O. TEV Totali (%)
44
Medicina
16
Chir. Generale
10
Oncologia
TEV totali
EP 9
Ortopedia
TVP
Chir. Toracica 8

14
Altro

0 25 50 75 100 125 150 175

Numero di TEV

Goldhaber SZ, et al. Chest. 2000;118:1680-4.

 Morte per Embolia polmonare in
pazienti Internistici e Chirurgici

25%

Pazienti Internistici
Pazienti Chirurgici

75%

Cooper and Groce. Consult Pharm. 2001;16(suppl D):7-17

TEV nel paziente neoplastico:
incidenza del rischio in base al tipo di neoplasia
Incidenza/10.000 pazienti
140

120 117
120
110
98
100

81
80 76
61
60

40

20

0
Ovaio Cervello Pancreas Linfoma Leucemia Colon Polmone

Levitan et al (1999)
Registro IMPROVE
Nel paziente non chirurgico la profilassi è sottoutilizzata
•N=1.595
•21 siti in 8 Paesi
80
•Dei pazienti internistici ospedalizzati a rischio d
63 TEV, solo il 37%
60 è stato sottoposto a profilassi farmacologica
• Solo il 52% dei pazienti definiti dai criteri
Pazienti(%)

40
MEDENOX sono stati sottoposti a
tromboprofilassi
19
20 13
5

0
No profilassi EBPM ENF Profilassi meccanica

Anderson FA, et al. J Thromb Haemost. 2003;1 suppl 1.

Abstract P1438
Tapson V, et al. Blood. 2004;104:11. Abstract #1762
Studio Epidemiologico ENDORSE

32 Paesi - 358 Ospedali

ENDORSE
Utilizzo della profilassi in pazienti chirurgici ed internistici
a rischio tromboembolico

52 % a rischio TE Casistica totale

( N= 68,183 )
Secondo ACCP

50 % riceve profilassi
Pz chirurgici Pz internistici
( n = 30,827 ) ( n = 37,356 )

64 % a rischio TE 42 % a rischio TE
Secondo ACCP Secondo ACCP

59 % riceve profilassi 40 % riceve profilassi

Efficacia della profilassi
Efficacia della profilassi: Studio MEDENOX

Placebo
p=0,0002
16 Enoxaparina 20mg

Enoxaparina 40mg
14 RRR = 63%

12
N. di pazienti (%)

10

8
p=0,037
6
RRR = 65%
4

NS
2

0
Tutti TEV TVP prossimali EP

Samama MM et al. N Engl J Med 1999;341:793-800

 Studio MEDENOX
Motivi dell’ospedalizzazione
Il 45 % dei pazienti presentava due o più
100
patologie
90
80
53.1%
N. di pazienti (%)

70 53.5%
60
50 34.2%
40
30
9.1%
20
0.5%
10
0
Malattia Scompenso Malattia Malattia Infiammazione
respiratoria cardiaco infettiva reumatica intestinale
 Studio MEDENOX
Fattori di rischio di TEV

Il 66.7% dei pazienti presentava due o più fattori di

rischio
70

60 53.5%
50.4%
50
N. di pazienti (%)

40
32.1%
30 25.4%
20.2%
20 14.3%
9.5%
10
2%

0
Scompenso Età > 75 Scompenso Vene Obesità Tumore Storia di TEV Terapia
respiratorio cardiaco varicose ormonale
cronico cronico
 Efficacia della profilassi antitrombotica per
sottogruppi (Subanalisi MEDENOX)

Pazienti Placebo Enoxaparina 40 mg

RRR*
Scompenso cardiaco 14.6 71%†
4
Insufficienza
13.1 75%†
respiratoria 3.3
Patologia infettiva 15.5 59%†
6.3
Infezione + 16.5
insuff. respiratoria 4.6 72%†

Patologia reumatica 20.7 52%

10
0 5 10 15 20 25
Incidenza di TEV (%)
Alikhan R et al. Blood
*RRR: enoxaparina (40 mg) versus placebo; †P<0.02 Coagul Fibrinolysis 2003;14:341
 Profilassi TEV in Pazienti Internistici

Studio RRR
RRR NNT
NNT Profilassi Pazienti con TEV, %

MEDENOX1 63%
63% 10
10 Placebo 14.9* (n=288)

P<0.001 Enoxa 40 mg /d 5.5 (n=291)

45
PREVENT 2 49%
49% 45 Placebo 5.0 (n=1,473)†
P=0.0015 Dalteparina 5000U/d
2.8 (n=1,518)
20
47%
ARTEMIS3 47% 20 Placebo 10.5‡ (n=323)
Fondaparinux 2.5 mg/d
5.6 (n=321)
P=0.029

*TEV al giorno 14; †TEV al giorno 21; ‡TEV al giorno 15, NNT = number needed to treat; RRR = relative risk reduction
In tutti e tre gli studi, non significativo aumento del rischio di emorragie maggiori

Samama MM, et al. NEJM. 1999;341:793; 2Leizorovicz A, et al. Circulation. 2004;110:874; 3Cohen AT, et al. JTH 2003;1: P2046.
1
Cosa dicono le Linee Guida
ACCP 2004
Pazienti internistici - Raccomandazioni
• Scompenso cardiaco acuto (NYHA III-IV)
• Patologia respiratoria acuta grave
• Pazienti costretti a letto con:
• Neoplasia
• Pregresso TEV
• Sepsi
• Patologia infiammatoria intestinale
• Patologia neurologica acuta

EBPM oppure ENF (1A)

Profilassi meccanica se anticoagulazione controindicata (1C+)

Geerts, Chest 2004

Raccomandazioni SISET sulla profilassi
nel paziente internistico

Haematologica, 2004
Profilassi: per quanto tempo?
 Studio EXCLAIM: disegno dello studio
 Studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in doppio cieco e controllato
con placebo per dimostrare la superiorità rispetto a placebo di enoxaparina 40 mg sc od per 28
giorni + 4 giorni, successivamente a un trattamento iniziale di 10 + 4 giorni
con enoxaparina 40 mg sc od.

Enoxaparina 40 mg sc od

Enoxaparina
40 mg sc od
R
Placebo

In aperto Doppio cieco Follow-up

0 10 + 4 38 ± 4 180 ± 10
Giorno
Ultrasonografia obbligatoria
 Studio Exclaim:
criteri di inclusione dei pazienti
Età ≥ 40 anni
Allettamento (≤ 3 giorni)
Patologia medica acuta

 scompenso cardiaco, classe NYHA III/IV

 insufficienza respiratoria acuta
 altre condizioni mediche acute, inclusi:
– ictus ischemico post-acuto
– infezione acuta in assenza di shock settico
– neoplasia in fase attiva

Mobilità Mobilità  Età > 75 anni

e/o
+
Livello 1 Livello 2
oppure  Storia pregressa di TEV
(pazienti totalmente (livello 1 con possibilità
e/o
allettati o sedentari) di raggiungere il bagno)
 Diagnosi di neoplasia

Hull RD, et al. J Thromb Thrombolysis. 2006; 22:31-38.

Studio Exclaim
Risultati di efficacia
Placebo p = 0.0011 p = 0.0319 p = 0.0044 p = 0.2498 p = 1.0000
Enoxaparina
4.9 RRR
44%

3.7 RRR
34%
Incidenza(%)

2.8
2.5

RRR
1.1
73%

0.3 0.2 0.1

0.0 0.0

TEV TVP TEV EP EP fatale

prossimale sintomatico
Studio Exclaim
Risultati di tollerabilità
Placebo
Enoxaparina

p = 0.007 p = 0.019 p = 0.024

Incidenza(%)

5.70
5.20

3.80
3.70

0.60
0.15

Sanguinamenti totali Sanguinamenti maggiori Sanguinamenti minori

Studio Exclaim
Bilancio efficacia/tollerabilità
Placebo
Enoxaparin p = 0.0011 p = 0.0044 p = 0.019

NNT = Number needed to treat

NNT NNH = number needed to harm
46
6
4.90
5
NNT
Incidence (%)

NNH
4
121 224
2.80
3

2
1.10
1 0.60
0.30 0.15
0

VTE events Symptomatic DVT Major bleeding

Profilassi: anche per il paziente fragile?
Risultati dello studio PREVAIL
 PREVAIL
(PREvention of VTE after Acute Ischemic Stroke with LMWH Enoxaparin)

Stroke ischemico acuto < 48 ore

confermata dal CT/MRI

Randomizzazione
Stratificazione NIHSS <14/≥14

Enoxaparina ENF
40 mg od 5,000 U bid

10 + 4 giorni
Venografia ± Ultrasonografia
Endpoint Primario di Efficacia: TEV (DVT e/o PE)
Endpoint Primario di Tollerabilità: emorragia intracranica sintomatica, emorragie extracraniche
maggiori. Tutte le cause di mortalità

D30 Follow-up D30

D60 Outcomes Neurologici D60

D90 D90
Riduzione degli eventi TEV/TVP prossimale/EP

p=0.0001

18,10%
- 43%
p=0.0004

- 52%
10,20%
9,60%

p=0.065
4,50%

0,90% 0,20%

Venous Proximal DVT PE

thromboembolic
events
UFH Enoxaparin
Una riduzione consistente degli
eventi TEV per vari livelli
di severità di stroke

Venous Thromboembolic Events

29,70% p=0.0043
p=0.0036 - 45%
- 41% 16,30%
14,00%
8,30%

NIHSS<14 NIHSS≥14
UFH Enoxaparin
 Non ci sono differenze
clinicamente significative nei
sanguinamenti intracranici

NS (p=0.2)
1,30%
p=0.0072
NS (p=0.55)
0,80%
0,70% 0,70%
0,50%

0,00%

Major Bleeds Intracranial bleeding Major extra cranial

(clinicaly significant) bleeding

UFH Enoxaparin
Eventi tromboembolici meno frequenti
con enoxaparina senza aumento
dei sanguinamenti maggiori

18,10% p=0.0001

- 43%
10,20%

p=0.2

0,70% 1,30%

Venous thromboembolic events Major bleed

UFH (N=666) Enoxaparin (N=666)

Trattamento del TEV
 Quali sono gli obiettivi di un adeguato
trattamento Della TVP?

• Prevenire la morte da embolia polmonare

• Ridurre la morbilità legata all’evento acuto

• Minimizzare i sintomi della sindrome post-flebitica

• Prevenire l’Ipertensione Polmonare Tromboembolica Cronica

Trattamento della TVP
Almeno 5 giorni

ENF o
Monitorare APTT (1,5-2,0 x control) (ENF)
EBPM

4-5 giorni embricazione

Warfarin Monitorare INR

Monitorare INR (2,0-3,0) (INR stabile e > 2)

Start 3-6 mesi

Buller, Chest 2004

 Efficacia delle EBPM vs ENF
nel trattamento del TEV acuto
Metanalisi di 22 studi, 8867 pazienti sintomatici

Riduzione del OR=0,69 (0,59-

trombo 0,81)
OR=0,68 (0,55-
TEV ricorrente
0,84)
Sanguinamenti OR=0,57 (0,39-
maggiori 0,83)
OR=0,76 (0,62-
Mortalità totale
0,92)
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

Vantaggio EBPMRR Vantaggio ENF

Cochrane Review System 2004

 Condizioni in cui l’utilizzo delle EBPM
è preferibile

• Impossibilità a monitorare correttamente l’INR

• Gravidanza (elevato rischio emorragico e di danni fetali per utilizzo di AO)

• Pazienti neoplastici (resistenza ai dicumarolici, elevato rischio emorragico

in corso di AO)
 Quali fattori influenzano nella pratica la scelta
del medico sul trattamento a casa o in ospedale?

Fattori a favore della decisione di trattare il paziente a casa:

• TVP distale.
• TVP prossimale in paziente in grado di comprendere le informazioni
sulla malattia e di collaborare nel trattamento.

Fattori a favore della decisione di ricoverare il paziente:

• Neoplasia, difetto della coagulazione, malattia cardiaca, TVP recidivante,
segni e sintomi di embolia polmonare.
• Phlegmasia, trombo flottante, intenso dolore, minaccia di gangrena,
tendenza emorragica
 Requisiti minimi per dimissione
precoce/terapia domiciliare

• Paziente in condizione stabile con segni vitali normali

• Basso rischio di sanguinamenti

• Assenza di insufficienza renale severa

• Garanzia di corretta somministrazione di EBPM e di warfarin

(con possibilità di un corretto monitoraggio)

• Possibilità di monitoraggio ed eventuale trattamento di recidive di TEV

e di complicanze emorragiche

Hyers, Chest, 2001

 Confronto tra EBPM somministrata prevalentemente a
domicilio ed ENF somministrata in ospedale nel
trattamento della TVP prossimale

Disegno dello studio

Randomizzazione

ENF
Enoxaparina
5000 IU bolus quindi
Giorno 1 1 mg/kg ogni 12 ore
infusione continua
s.c. a domicilio*
in ospedale

Enoxaparina ENF
Dal giorno 2 + warfarin + warfarin

Follow-up a 3 mesi Follow-up a 3 mesi

*Prima dose somministrata in ospedale sotto supervisione

Levine et al. N Engl J Med 1996;334(11):677-81

 Confronto tra EBPM somministrata prevalentemente
a domicilio ed ENF somministrata in ospedale nel
trattamento della TVP prossimale

Incidenza totale TEV

8
7
6
5
% eventi

4
3
2
1
0
ENF Enoxaparina
ENF 5000 UI bolo + 2000 UI/h ev
Enoxaparina 1 mg/kg/12 ore sc

Levine et al. N Engl J Med 1996;334(11):677-81

 Confronto tra EBPM somministrata prevalentemente
a domicilio ed ENF somministrata in ospedale nel
trattamento della TVP prossimale

Durata media del ricovero

7
6
5
4
Giorni

3
2
1
0
ENF Enoxaparina

49% dei pazienti trattati sin dall’inizio a

Levine, 1996
domicilio
Confronto tra EBPM somministrata prevalentemente
a domicilio ed ENF somministrata in ospedale nel
trattamento della TVP prossimale

Tollerabilità

Enoxaparina ENF

Sanguinamenti maggiori n (%) 5 (2,0) 3 (1,2)

Sanguinamenti minori n (%) 6 (2,4) 6 (2,4)

Nessuna differenza significativa tra i due gruppi

Levine et al. N Engl J Med 1996;334(11):677-81

Enoxaparina vs ENF
nel trattamento di pazienti con TVP ed EP
Disegno dello studio

Warfarin iniziato entro 72 h e continuato per 3 mesi

Enoxaparina
1,0 mg/kg b.i.d. s.c.
n = 312

TVP/TVP+EP Enoxaparina
sintomatica 1,5 mg/kg q.d. s.c. Follow-up
N = 900 n = 298

ENF
(dose aggiustata
in base ad aPTT)
n = 290
Minimo 5 giorni 3 mesi

Merli et al, Ann Intern Med 2001;134:191-202

Confronto enoxaparina vs ENF
nel trattamento nel TEV
Caratteristiche dei pazienti al basale

Enoxaparina Enoxaparina
ENF Totale
1.5 mg/kg s.c. OD 1.0 mg/kg s.c. BID
N. Totale 290 298 312 900
Età media, aa 60,9 60,7 60,7 60,7
Sesso (M/F) 150/140 161/137 181/131 492/408
Peso medio, kg 78,5 80,0 81,0 79,9
TVP n 275 286 298 859
EP confermata n (%) 88 (30,3) 94 (31,5) 105 (33,7) 287 (31,9)
Fattori di rischio n (%):
Obesità 122 (42,1) 137 (46,0) 146 (46,8) 405 (45,0)
Precedente TVP o EP 77 (26,6) 66 (22,1) 74 (23,7) 217 (24,1)
Immobilizz prolung 38 (13,1) 38 (12,8) 40 (12,8) 116 (12,9)
Vene varicose 41 (14,1) 45 (15,1) 52 (16,7) 138 (15,3)

Merli et al, Ann Intern Med 2001;134:191-202

Confronto enoxaparina vs ENF
nel trattamento del TEV
Recidiva di TEV a 90 giorni
Casistica totale
9
8 NS
7
6 NS
Pazienti (%)

5
4
3
2
1
0
Enoxaparina OD Enoxaparina BID ENF
1,5 mg/kg s.c. 1,0 mg/kg s.c. (n=290)
(n=298) (n=312)

Merli et al, Ann Intern Med 2001;134:191-202

Confronto enoxaparina vs ENF
nel trattamento del TEV pz con Embolia Polmonare
Recidiva di TEV in pazienti con EP

NS
5 NS

4
Pazienti (%)

0
Enoxaparina OD Enoxaparina BID ENF
1,5 mg/kg s.c. 1,0 mg/kg s.c. (n=88)
(n=94) (n=105)

Merli et al, Ann Intern Med 2001;134:191-202

Trattamento a lungo termine
Terapia anticoagulante orale
e incidenza cumulativa di recidive TEV
20,7
20 %
Cancro (n 182)
No cancro (n 660)
15

HR= 3,2; p<0,001

%

10
6,8 %

Me 2 4 6 8 10 12
si

Prandoni, Blood, 2002

Terapia anticoagulante orale
e incidenza cumulativa di emorragie maggiori

20
Cancro (n 182)
No cancro (n 660) HR=2,2; p=0,019
15
12,4
%
%

10

4,9 %
5

Mesi 2 4 6 8 10 12

Prandoni, Blood, 2002

Confronto tra EBPM e warfarin nella profilassi
secondaria del TEV nei pazienti oncologici (studio
CANTHANOX)

p=0,09 21,1% Enoxaparina

TEV ricorrente o emorragie

1,5 mg/kg/die

Warfarin INR 2-3

maggiori %

10,5%
Follow-up 3 mesi

N=67 N=71

Meyer, Arch Intern Med ,2002

Confronto tra EBPM e warfarin nella profilassi
secondaria del TEV nei pazienti oncologici
(studio CLOT)

HR:0,48; p=0,002
16 Dalteparina
15,8 200 U/kg per 1 mese
14 150 U/kg per 5 mesi (n=336)

12 TAO (n=336)
Pazienti %

10
8 Follow-up 6 mesi
8
5,6
6
3,6
4

0
Recidiva TEV Emorragie
maggiori

Lee, N Engl J Med, 2003