Inhibicion de las mutaciones en los BRAF

activados en Melanoma Metastasico

Jennifer Frías
0ct 2010
 Inhibicion de las mutaciones en los BRAF activados en Melanoma
Metastasico

• La identificación de mutaciones somáticas en el gen que codifica para la

proteína quinasa B-RAF (BRAF) en la mayoría de los melanomas ofrece
la oportunidad de prueba de terapia dirigida contra oncogenes para esta
enfermedad.

• El tratamiento PLX4032 en pacientes con tumores

que llevan la mutación BRAF V600E dio lugar a la
regresión parcial o completa del tumor en mayoría
de los pacientes.

• Flaherty K, Puzanov I, Kim K, Ribas A, McArthur G, Sosman J, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in
Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:809-819.
Inhibicion de las mutaciones en los BRAF activados en Melanoma
Metastasico

Melanoma metastásico es una enfermedad MUY Agresiva

con pocas terapias efectivas.
FDA Interleucina-2 alta dosis y Dacarbazina, asociadas con tasas
de respuesta de sólo 10 a 20% y un pequeño porcentaje respuestas
completas.
En los ensayos aleatorios, la media de supervivencia entre los
pacientes tratados con dacarbazina fue menor 8 meses.
 Inhibicion de las mutaciones en los BRAF activados
en Melanoma Metastasico

• Mutaciones BRAF 40 a 60% de los melanomas

7 a 8% otras Neoplasias
40 a 70 % Ca anaplásico de papilar tiroides
• Acido glutámico por valina en el aminoácido 600 (la mutación V600E). PLX4032
• (Plexxikon; RG7204, Roche Pharmaceuticals) es un potente inhibidor de BRAF con
la mutación V600E.
• Los estudios preclínicos demostraron que PLX4032 PLX4720 y sus análogos inhiben
y bloquean la proliferación de la mutación a bajas concentraciones in planteándose
que administrado por vía oral inhibe el crecimiento y en dosis más altas, induce la
regresión de los tumores de melanoma humano
trasplantadas en ratones inmunodeficientes.

• Flaherty K, Puzanov I, Kim K, Ribas A, McArthur G, Sosman J, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in
• Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:809-819.
 Muestra dos vías de señalización importante
para el crecimiento y la progresión del melanoma.

• Smalley K, Sondak V. Melanoma An Unlikely Poster Child for Personalized Cancer Therapy N Engl J Med
2010;363(9):876-878.32.
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en Melanoma Metastasico

• Se realizó un estudio de la utilización de PLX4032 en pacientes con

cáncer metastásico.

Objetivos principales:
 Definir la seguridad y la farmacocinética características del tratamiento, con la
administración continua, dos veces al día de PLX4032.
 Determinar la dosis máxima que se puede administrar hasta que los efectos
adversos impidieron aumentar mas la dosis.
 Determinar la tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta, y la tasa de
progresión entre los pacientes que tenían tumores de melanoma con la mutación
BRAF V600E.

• Flaherty K, Puzanov I, Kim K, Ribas A, McArthur G, Sosman J, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in
Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:809-819.
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• Métodos
Diseño del estudio

FASE Dosis-escalada FASE Extensión

55 pacientes 32 melanoma metastásico
(49 melanoma). BRAF mutación V600E

200 mg
de PLX403
Cristalina 40 80 120
240 Mgrs
960mgrs
Caps. BID
Comp
240mgrs
80 Mgrs
Caps. Tasas de
BID Regresión

• Flaherty K, Puzanov I, Kim K, Ribas A, McArthur G, Sosman J, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in
Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:809-819.
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Criterios de Inclusión:
• Consentimiento informado
• 18 años o más
• Tumores sólidos que se confirmó histológicamente
refractarios a la terapia estándar o sin terapia curativa.
• Cooperative Oncology Group
– Estado funcional La puntuación de 0 (capaz de ser plenamente activo y llevar a
cabo todas las actividades sin restricciones) 1 (no puede realizar actividad física
extenuante, pero puede recibir tratamiento ambulatorio y capaz de llevar a cabo un
trabajo naturaleza sedentaria, tales como quehaceres de la casa o trabajos de
oficina). La esperanza de vida de 3 meses o más, la ausencia de conocidos
progreso o metastasis cerebrales, hematológicos.
• Flaherty K, Puzanov I, Kim K, Ribas A, McArthur G, Sosman J, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in
Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:809-819.
• Flaherty K, Puzanov I, Kim K, Ribas A, McArthur G, Sosman J, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in
Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:809-819.
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en Melanoma Metastasico

Estudio de Evaluación
Las evaluaciones de seguridad Inicio del estudio
Día 8, 15, 29, y cada 4 semanas.

 Incluyen un examen físico, electrocardiografía, estudios de laboratorio que

incluye un hemograma completo, química clínica las pruebas y análisis de
orina.
 (TC) Tórax realizaron a intervalos de 8 semanas durante el tratamiento en
todos los pacientes y al final de las primeras 4 semanas de tratamiento en
algunos pacientes.

• Flaherty K, Puzanov I, Kim K, Ribas A, McArthur G, Sosman J, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in
Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:809-819.
Respuesta completa desaparición
de todas las lesiones

Respuesta parcial disminución de

al menos un 30% en la suma de
diámetro mayor de cada lesión, en
relación a la suma correspondiente
al inicio.

Enfermedad progresiva Aumento

de en por lo menos 20% en la
suma de las diámetros mayor es
cada lesión, en relación con el
menor
correspondiente diámetro
registrado desde el inicio de
tratamiento, aparición de uno o
más nuevas lesiones.

Estabilización de la enfermedad
definió respuesta parcial ausencia
progresión.

Supervivencia libre de progresión el

tiempo desde el primer día de
tratamiento para la primera
documentación de progresión de la
enfermedad o
la muerte, lo que ocurra primero.
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en Melanoma Metastasico

Análisis estadístico Y Resultados.

Grupo de extensión 32 pacientes proporcionaría

Confianza del 95% (α = 0,05). 80% (Β = 0,20).

Tasa de respuesta observada del 40%.

Tasa consistente de respuesta real de más del 10%, lo que se consideró la

justificación para estudios posteriores.

• Flaherty K, Puzanov I, Kim K, Ribas A, McArthur G, Sosman J, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in
Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:809-819.
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en Melanoma Metastasico

Conclusiones

– Ahora está claro que los melanomas se pueden clasificar por determinados
cambios moleculares que conducen su proliferación.
– La hipótesis primordial es que la inhibición de la vía activa en la tumor
individual dará lugar a la regresión del tumor.
– En este estudio, PLX4032 indujeron respuestas en la gran mayoría de los
melanomas causada por mutaciones BRAF, que constituyen el 40 y el 60% de
todos los melanomas.
– Aún no se sabe si el tratamiento con PLX4032 mejora la supervivencia global.

• Flaherty K, Puzanov I, Kim K, Ribas A, McArthur G, Sosman J, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF in
Metastatic Melanoma N Engl J Med 2010; 363:809-819.
GRACIAS