ARTRITA REUMATOIDA

ARTRITA REUMATOIDA

• afectiune inflamatorie sistemica, cu etiologie

necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata
prin artrita cronica, progresiva, deformanta,
distructiva si manifestari sistemice multiple.
 ARTRITA REUMATOIDA

• aproximatv 10% din totalul bolilor reumatice

• AR este raspandita pe tot globul,
• afecteaza toate grupurile etnice,

• Incidenta
 este mai mare la femei cu varsta de 30-50ani
 ramane constanta pana la aprox 75 ani
 la barbati este rara sub 45 ani

• Prevalenta bolii
 este 1,37% pentru femei si 0,7% pentru barbati,
 creste cu varsta.
 este de 2-2,5 ori mai mare la femei.
• Mortalitatea este crescuta la femeile cu un debut tardiv al AR.
ETIOPATOGENIE
 ETIOLOGIE
• este multifactoriala

• incomplet cunoscuta

• prezenta unor factori favorizanti:

 sexul,
 statusul hormonal,
 agentii infectiosi actioneaza pe o gazda cu predispozitie
genetica

• factorul imun – statusul imun si autoimunitate: rol central in aparitia si

in intretinere bolii

• factorul genetic - HLA clasa II – DR1 si DR4

 PATOGENIE

• incomplet elucidata
• PR este determinata de un raspuns imun aberant
favorizat de un factor din mediu, aparut la un individ cu o
predispozitie genetica inflamatie sinoviala
cronica, progresiva si in final la distructia articulatiei.
• in patogenia PR este greu de identificat o succesiune
riguroasa a evenimentelor, deoarece celulele si sistemele
biologice implicate actioneaza complex, simultan si se
desfasoara atat in structura sinovialei cat si in cavitatea
articulara
 Procesele patologice fundamentale
AR precoce
PMN
Hiperplazie
Inflamatie sinoviala

Hipertrofie
sinoviocite
AR evolutiva Ly B
Neoangiogeneza
Ly T
PMN

Plasmocite

Distructia
Panus osteo-cartilaginoasa
Localizarea proceselor patologice

Periferic Ser

Sinovita Sistemic
 ELEMENTELE CELULARE
• celulele sinoviale tip A (macrofag-like) si tip B (fibroblastic-like)

• macrofage si celule dendritice sinoviale - celule prezentatoare de antigen, cu

rol in initierea si intretinerea procesului imun reumatoid

• limfocite T (ThCD4+, cu memorie, 45RO+; CD8+, Ts), limfocite B si plasmocite -

rol in sinteza anticorpilor antinucleari, anticitrulina, anti-perinucleari, anti-filagrina,
factor reumatoid;

• polimorfonucleare neutrofile, prezente mai ales la nivelul cavitatii articulare, cu

rol in eliberarea enzimelor lizozomale si a radicalilor liberi de oxigen implicati in
patogenia distrugerii cartilajului articular si leziunilor osului subcondral;

• celulele endoteliale, cu rol in major in extravazarea celulelor inflamatorii in

tesutul sinovial;

• fibroblasti, osteoblasti, osteoclasti, condrocite, avind rol in initierea si

progresia leziunilor erozive caracteristice PR.
 Rolul Ly T

CK, MMPs, prostaglandine, oxid nitric

distructie osteo-cartilaginoasa
 Activarea ly T
SEMNAL I SEMNAL II
antigen Co-stimulare CD28

Activare Ly T
 Rolul Ly B
productie prezentare productie anticorpi
citokine antigen activare complement

activare
INFLAMATIE complement

distructie cartilaj

eroziuni osoase
SISTEMELE BIOLOGICE UMORALE
• citokine
• imunoglobuline
• sistemul complementului
• sistemele coagularii si fibrinolizei
• produsii acidului arahidonic, prostaglandine,
leucotriene si tromboxani
• produsii din metabolismul kininelor
• matrixmetaloproteinaze
• factorii de stimulare a proliferarii si cresterii celulare.
 Citokine
• Raspuns Th1: IL-2, IFN gama,TNF alfa

• ALTE CITOKINE: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8,

IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, etc

• Caracteristic: dezechilibrul intre CK pro-

si anti-inflamatorii si factorii de
neutralizare, receptor antagonist si
receptor solubil
 BALANTA
CK PRO-/ ANTI-INFLAMATORII

CK pro-inflamatorii

CK anti-inflamatorii
 IL-1 si TNF-a: CK “PIVOT”
Venule
endoteliale inalte
OS
O steo b O s t e o c la s ts

Membrana IL-8 C a rtila j

PGE2

sinoviala IL-6
N e ut r p h ils
TNF IL1 neutrofile
Capsula Spatiu
articular

condrocite
Panus
osteoblast osteoclast

Bone

PGE2 = prostaglandin-E2
Dinarello C, Moldawer L. Proinflammatory and Anti-inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis:
A Primer for Clinicians. 3rd ed. Thousand Oaks, Ca, USA: Amgen Inc.; 2001.
 IL-1 – rol central

IL-1

Activare Induce proliferare Activare

Activare
monocite/ fibroblast osteoclaste
condrocite
macrofage

INFLAMATIE FORMARE DISTRUCTIE RESORBTIE

PANUS CARTILAJ OSOASA
SINOVIAL
 Mf

TNF alfa
Efect pe vase
Efect pe mediatori
-up-reglare R
adeziune: ICAM1, Efect pe celule
-Sinteza CK proinflam
VCAM1, E-selectina
via activare NF-kB -Activare Ly , PMN
-Sinteza chemokine
proinflam
-Stimulare -Proliferare fibroblasti
angiogeneza -Pg (PgE2), LT, PAF, NO,
rad O
-Creste activ
procoagulanta a -Sinteza MMP
endoteliului
-Altele: durere, febra,
 Central Role of TNF in RA

Kirwan JR. J Rheumatol. 1999;26:720-725.

 din stadiile initiale pana in stadiile tardive de boala ,
AR este rezultatul comunicarilor intercelulare mediate de contactul intercelular
cu mediul citokinic local.

• etapa initiala : sinovita exudativa, caracterizata prin leziuni

microvasculare, edem , proliferari discrete ale celulelor sinoviale si
vasodilatatie locala;

• etapa intermediara produsa prin

 activarea celulei T( CD4 +) ,
 interventia citokinelor proinflamatoare ( IL1, TNFα ) ,
 productia de FR etc..
 corespunde sinovitei infiltrativ –proliferative, caracterizata prin acumulare
celulara masiva la nivelul intimei si subintimei, angiogeneza .

• etapa finala de distructii osteo-cartilaginoase este mediata de

sinoviocitele fibroblast – like si macrofage, cu formarea panusului si
activarea locala a osteoclastelor
 “hallmark-ul” in AR
= “structural damage”
distructia articulara ireversibila

• dizabilitate handicap
moarte prematura
DIAGNOSTIC CLINIC
 ISTORIC

 istoric familial de AR
 istoricul afectiunii articulare:
 debut: insidios (60-65%),
acut/subacut (15-20%),
mono-/oligo-articular,
reumatism palindromic
 tipul/numarul articulatiilor interesate-simetrie,
aditivitate
 evolutia: cronica (> 6 sapt)
 EXAMEN FIZIC-ARTICULAR

MODIFICARI OBIECTIVE
SIMPTOME ARTICULARE
mana reumatoida
durere artic. tip inflamator
tumefiere articulara
picior reumatoid
redoare matinala>30min
impotenta functionala
genunchi reumatoid
SIMPTOME NESPECIFICE
coxita reumatoida
astenie
subluxatia
subfebrilitate/febra
atlanto-axoidiana
inapetenta
 MANA REUMATOIDA

tumefiere artic RC, MCF, IFP

degete “fuziforme”
TUMEFIERE RC,MCF, IFP
atrofie interososi dorsali

tenosinovita

DEVIERE CUBITALA DEGETE

DEGETE
POLICE “IN “FUZIFORME”
Z”
 MANA REUMATOIDA

deformare:

deviere radiala carp

ATROFIE INTEROSOSI
TUMEFIERE RC,MCF, IFP DEVIERE CUBITALA DEGETE
deviere cubitala degete

police “in Z”

police “in baioneta”

DEVIERE CUBITALA DEGETE
POLICE “IN Z”
 MANA REUMATOIDA
degete “in gat de lebada”

degete “in butoniera”

degete “in ciocan”

DEGETE “IN GAT DE LEBADA”
artrita mutilanta DEGETE “IN GAT DE LEBADA”

DEGETE “IN BUTONIERA” ARTRITA MUTILANTA

NODULI REUMATOIZI
 PICIOR REUMATOID
DEGETE “IN CIOCAN” PICIOR COMPLEX DEFORMAT

SUBLUXATIE MTF PICIOR TRIUNGHIULAR

 GENUNCHI REUMATOID

tumefiere articulara

chist Baker
TUMEFIERE GENUNCHI

deformare:

genu flexum
genu valgum
genu varum

CHIST BAKER
ALTE MODIFICARI ARTICULARE

BURSITA BURSITA OLECRANIANA

SUBACROMIALA NODULI REUMATOIZI
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(I)
• TEGUMENTE:

Noduli reumatoizi

 20-35% cazuri
 in formele de boala erozive,
agresive, seropozitive
 noduli subcutanati, de
consistenta variabila, mobili/ficsi
 localizare: olecran, ulna proximal,
burse, tendoane, laringe, sclere,
cord, pulmon, rinichi

NODULI REUMATOIZI
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(II)
• TEGUMENTE

Vasculita

 frecventa la barbati
 in forme de boala erozive,
severe
 clinic:
 ulceratii cutanate
 purpura palpabila
 arterita distala cu
eroziuni/ulceratii/gangrena
 arterita viscerala
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(III)
• APARAT RESPIRATOR

 pleurezie
 fibroza pulmonara difuza
FIBROZA
 noduli pulmonari-periferie/lobi PULMONARA
superiori
 pneumotorax
 bronsiolita
 arterita vase pulmonare: HTAP
 sdr Caplan
(pneumoconioza+AR)
NODULI PULMONARI
EXAMEN FIZIC-GENERAL(IV)
• APARAT CARDIO-VASCULAR

 pericardita
 miocardita: tulb de ritm/conducere
 endocardita: stenoza/insuficienta
valvulara (aorta)
 vasculita coronariana: angina
pectorala/infarct miocardic
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(V)
• SISTEM NEUROLOGIC

 polinevrita senzitivo-
motorie
 mononevrita multiplex
 sdr de canal carpian
 compresie medulara
SDR CANAL CARPIAN
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(VI)

• OCULAR

 keratoconjunctivita sicca
(30%) EPISCLERITA SCLERITA
 irita/iridociclita
 episclerita/sclerita
 scleromalacie perforans
 vasculita retiniana

SCLEROMALACIE PERFORANS
EXAMEN FIZIC-GENERAL(VII)
• APARAT RENAL

 vasculita
 noduli reumatoizi parenchim renal
 amiloidoza

• APARAT DIGESTIV

 vasculita mezenterica
 splenomegalie (+neutropenie +/-
hepatomegalie,adenopatie, anemie,
trombocitopenie = sdr Felty)
 EXAMEN FIZIC-GENERAL(VIII)
• SISTEM OSOS

 osteoporoza juxtaarticulara
 osteoporoza sistemica
 osteonecroza aseptica

• SISTEM MUSCULAR

 miopatie de inactivitate
 miopatie corticoid-indusa
 miozita
OSTEOPOROZA JUXTA-ARTICULARA
DIAGNOSTIC PARACLINIC
 DIAGNOSTIC PARACLINIC
• reactanti de faza acuta
• bilant hematologic
• teste functionale hepatice si renale
• sindrom imunologic
• examen lichid sinovial
• bilant metabolism glucidic si lipidic
• bilant fosfo-calcic
• markeri formare/resorbtie osoasa
• bilant imagistic: Rgf maini/antepicior/col cervicala; Rgf
toracica; Eco articulara; IRM articular
 REACTANTII DE FAZA ACUTA

VSH, CRP, α si β globuline, fibrinogen,

amiloidul A seric, haptoglobina, feritina, etc

► stabilirea
activitatii bolii (DAS)
► monitorizarea evolutiei bolii
► aprecierea raspunsului terapeutic (ACR20,
50, 70)
► evaluarea prognosticului
 VSH si CRP
• - RFA nespecifici, sensibili, accesibili
• - permit diferentierea de o afectiune non-inflamatorie
• - permit monitorizarea activitatii bolii
• - valoare prognostica - valorile crescute sunt asociate cu
progresie Rg la 6 si 12 luni

VSH
met. de determinare: Wintrobe /
Westergren (mm/1h)
 crescut (>30 mm/h) in 90% din cazuri
 N in 10% din cazuri, nu exclude dg
 reflecta activitatea bolii in ultimele
saptamani
CRP
met. de determinare: nefelometrie,
ELISA
se coreleaza mai bine cu activitatea bolii
valoare prognostica (% scazuta este
asociata cu o probabilitate scazuta
de aparitie a eroziunilor osoase)
reflecta activit. bolii pe termen scurt
 BILANT HEMATOLOGIC
hemoleucograma completa (inclusiv formula leucocitara)
sideremie, capacitate totala de legare a fierului (CTLF),
reticulocite, frotiu de sange periferic, punctie medulara, etc.

Anemie- anemie cronica simpla

Leucocite: normale
crescute: infectie, postcorticoterapie
scazute: tox. medic/complicatii-sdr Felty (tipic: neutropenie)
Trombocite: normale
crescute: in cadrul activitatii bolii
scazute: toxic medic/ sdr Felty/ sdr antifosfolipidic secundar
 ANEMIA DIN AR

• manifestare hematologica frecventa (20-30% din cazuri)

• se coreleaza cu activitatea bolii
• de obicei este usoara sau medie
• mecanisme multiple

• tipuri :

 anemie cronica inflamatorie (normocroma,

normocitara, sideremia N/scazuta CTLF↓, indice saturare transferina
crescut)
 anemie feripriva (hipocroma, microcitara, CTLF ↑, indice saturare
transferina scazut)
 anemie aplastica → tratament cu DMARDs (MTX, LEF, SSZ, AZA)
 anemie hemolitica autoimuna – rar
 anemia din sindromul Felty
 SINDROMUL IMUNOLOGIC

factor reumatoid, anticorpi anti peptid ciclic citrulinat, anticorpi antinucleari totali,
imunelectroforeza, complement total;

Ac antiRo, Ac antiLa, Ac antiADNdc, Ac anti fosfolipidici, cANCA, pANCA,

serologie Borelia Burgdorferi, parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC

diagnostic pozitiv: FR, Ac antiCCP

diagnostic diferential in AR precoce: serologie Borelia burgdorferi,
Parvovirus B19, HIV, Ag HBs, Ac anti HVC
diagnostic manifestari extraarticulare: Ac antiRo, Ac antiLa, Ac AFL,
cANCA, pANCA
aprecierea severitatii bolii: Ac antiCCP, ANA totali
diagnostic co-morbiditati: Ag HBs, Ac anti HVC
evaluare efecte secundare medicamentoase: Ac antiADNdc (terapia
antiTNFalfa)
 FACTORUL REUMATOID

• nespecific
• titru crescut la debut in 30% din cazuri
• titru crescut in 65-80% din cazuri (dupa 6-12 luni de la
debut)
• marker de diagnostic
• se coreleaza cu activitatea si severitatea bolii
• asociat cu manifestari extraarticulare
• are valoare prognostica
• prezenta in ser a mai mult de un izotip al FR creste
specificitate pt. AR
 FACTORUL REUMATOID

• metode de determinare:
 aglutinare (Latex, Waaler Rose) identifica
 nefelometrie FR tip Ig M
 RIA (radiommunossay)
 ELISA: identificare FR total si/sau izotipuri FR (M, G, A, E)

izotipuri FR si corelatii clinico-evolutive:

 tip Ig A: AR forma eroziva si manifestari extraarticulare (sdr sicca,

vasculita)
 tip Ig G: manifestari extraarticulare (vasculita)
 tip Ig E: manifestari extraarticulare
 tip Ig M: factor de prognostic
 ANTICORPII ANTI PEPTID CICLIC
CITRULINAT (CCP)

 au specificitate (95%) si sensibilitate (80%) inalta

 preced debutul clinic al bolii cu aprox 10 ani
diagnostic precoce
 au valoare prognostica: asociat cu forme erozive, rapid
progresive
 marker de diagnostic si prognostic
 nu se asociaza cu debutul manif extraarticulare
 permit monitorizarea bolii si a raspunsului terapeutic
 ANTICORPII ANTINUCLEARI

 asociati cu formele active, severe de boala

 20% din cazuri
 ANA tip Ig M
 corelat cu titrul crescut al FR
 TESTE FUNCTIONALE
HEPATICE
TGO, TGP, albumina, GGT, fosfataza
alcalina

diagnostic co-morbiditati
evaluare efecte secundare medicamentoase (AINS, MTX, LEF, SSZ,
AZA)
TESTE FUNCTIONALE RENALE

uree, creatinina, acid uric, electroliti (Na, K), sumar

urina
“speciale”: urocultura, proteinurie/24h, proba Addis

evaluare efecte secundare medicamentoase: AINS, CSP,

diagnostic complicatii: infectioase, amiloidoza
diagnostic co-morbiditati (ex. nefropatie hipertensiva, nefropatie diabetica)
BILANT METABOLISM GLUCIDIC SI
LIPIDIC
glicemie, lipide totale, HDL-colesterol,
LDL-colesterol, trigliceride,
TTGO, glicozurie

 diagnostic co-morbiditati
 diagnostic complicatii: ATS
 evaluare efecte secundare medicamentoase: CS
 EXAMEN LICHID SINOVIAL

examen macroscopic, citologic, biochimic,

imunologic
 diagnostic precoce in caz de debut atipic (monoarticular)
 diagnostic diferential: artrita infectioasa/microcristalina

 lichid serocitrin
 exsudat- proteine crescute, glucoza scazuta
 celularitate crescuta (10-50 000/mm3-PMN 75%), ragocite
 FR titru crescut
 complement scazut
 testul cheagului de mucina negativ
Osteoporoza juxtarticulara
Eroziuni si scleroza in std avansate
Eroziuni marginale
Eroziuni precoce (IRM)
Serial X-rays of a knee in RA
Subluxatie
atlanto-axiala
Fibroza pulmonara
Sdr Caplan
Noduli reumatoizi pulmonar
DIAGNOSTIC POZITIV
 DIAGNOSTIC POZITIV
CRT DE CLASIFICARE AR, 1987

1. Redoare matinală ≥ 60 minute, de cel putin 6 saptamani

2. Artrită simultana la minim trei arii articulare (din cele 14 arii articulare posibile: IFP,
MCF, pumni, umeri, genunchi, glezne şi MTF), de cel putin 6 saptamani

3. Artrita articulatiilor mainilor, de cel putin 6 saptamani

4. Artrita simetrică, de cel putin 6 saptamani

5. Prezenta nodulilor reumatoizi, observaţi de medic

6. Prezenta FR seric, in conditiile unei reactii pozitive la <5% dintre normali

7. Modificări radiologice tipice: eroziuni si/sau osteoporoza juxtaarticulara

DIAGNOSTIC POZITIV: prezenta a minim 4 din cele 7 criterii

 AR PRECOCE (“EARLY”)
• in primele 3-6 luni crt de clasificare nu
pot fi aplicate

• CRITERII AR PRECOCE:

 cel putin 3 articulatii tumefiate

 afectarea MCF si/sau MTF cu test
squeeze +
 redoare matinala ≥ 30 min TEST SQUEEZE
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (I)
 in caz de monoartrita cronica:

• artrita infectioasa: Brucella, Mycobacterie, Borrelia

• artrita microcristalina-guta/condrocalcinoza
• artrita reactiva
• sarcoidoza
• spondilartrita-debut periferic
• artroza reactivata
• hidartroza recurenta
• osteonecroza aseptica
• distrofia simpatica reflexa
• artropatia neuropata Charcot
• sinovita vilonodulara
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (II)
 in caz de poliartrita cronica
simetrica aditiva:

• LES
• sdr Sjogren
• polimiozita
• boala mixta de tesut conjunctiv
ARTROPATIE JACOUD
• artrita psoriazica-forma
poliarticulara
• condrocalcinoza-forma
pseudoreumatoida
• artroza maini (poliartroza)
• guta poliarticulara
• artrita virala: parvovirus B19,
HIV, hepatita B/C ARTRITA PSORIAZICA-
FORMA POLIARTICULARA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (III)
 in caz de oligo-/poliartrita
cronica asimetrica:

• artrita psoriazica-forma
oligoarticulara
• artroza maini (poliartroza) POLIARTROZA
• artropatia sarcoida cronica
• artrita reactiva
• artrita enteropatica
• guta-forma poliarticulara
• pseudoguta
ARTRITA PSORIAZICA-
FORMA OLIGOARTICULARA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL (IV)
 in caz de poliartrita cronica cu manifestari
sistemice:

• LES
• artrita reactiva
• artrita virala
• boala Still a adultului
FORME CLINICE
 FORME CLINICE (I)
 clasificare in functie de:

• crt evolutiv,
• crt imunologic,
• crt activitatii bolii,
• crt raspunsului la tratament,
• crt clinico-radiologic,
• crt clinico-functional.
 FORME CLINICE (II)

 crt evolutiv:

• AR precoce (“early”) vs avansata (“established”)

 crt imunologic:

• AR seropozitiva vs seronegativa
• AR antiCCP pozitiva vs antiCCP negativa
 FORME CLINICE (III)

 crt. activitatii bolii (DAS28):

• forma usor/moderat/sever activa

 crt. raspunsului la tratament (crt EULAR,

ACR)
• remisiune
• raspuns partial
• fara raspuns (“non-responder” primar vs “non-
responder” secundar).
 FORME CLINICE (IV)
 crt clinico-radiologic:
Std II, moderat:

Std I, precoce: osteoporoza Rx +/- distructii osoase

atrofie musculara
limitarea miscarilor articulare
aspect Rx normal +/- osteoporoza
absenta deformarilor articulare
+/- leziuni de parti moi, noduli reumatoizi,
tenosinovite

Std III, sever:

Std IV, terminal:
osteoporoza, distructiile osului si cartilajului
deformare articulara cu subluxatii,
crt std III
deviere ulnara sau hiperextensie
fibroza articulara si anchiloza
atrofie musculara marcata si extinsa
prezenta de noduli reumatoizi si tenosinovite.
 FORME CLINICE (V)
 crt. clinico-functional Steinbroker

• clasa I: activitate fizica normala

• clasa II: activitatile zilnice pot fi efectuate dar
cu durere si cu reducerea mobilitatii articulare
• clasa III: capacitate functionala limitata la
autoingrijire
• clasa IV: imobilizarea la pat sau in scaun cu
rotile, incapacitate de autoingrijire.
EVOLUTIE
 EVOLUTIA PROGRESIVA A AR
PRECOCE INTERMEDIAR TARDIV
Inflamatie
Disabilitate
Radiologic
SEVERITATE

© ACR

0 5 10 15 20 25 30

DURATA BOLII (ANI)

Graph: Adapted from Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.
Photo: Copyright © American College of Rheumatology.
 FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV

• sexul feminin;
• vârsta avansată la debut;
• terenul genetic (HLA DRB1*04);
• interesarea > 12 articulaţii (mici şi mari);
• deficit
debut);
functional important (HAQ > 1 la un an de la

• manifestari extra-articulare (noduli subcutanaţi, ulceraţii

cutanate, rash vasculitic, neuropatie, sclerită, etc);
• eroziuni
debut);
precoce, decelabile radiologic (< 2 ani de la

• titru
CCP;
crescut factor reumatoid (ELISA), anticorpi anti-

• cresterea reactanţilor de fază acută;

• nivelul educaţional si statusul socio-economic scăzut
TRATAMENT
TRATAMENT MEDICAMENTOS
• baza abordarii terapeutice in AR
• Obiective:
 prevenire si stoparea procesului
distructiv articular si a deformarilor
 mentinerea functiei articulare si a calitatii
vietii
 prevenirea handicapului fizic si a riscului
de deces prematur
 REMISIUNEA - UN ŢEL REALIZABIL

DIAGNOSTIC
PRECOCE
crt ACR

TRATAMENT
REMISIUNE COMPLETA DMARDs
clinica si Rx terapie biologica
sau educational/kinetoterapic
SCADEREA ACTIV BOLII ocupational/ortopedic

MONITORIZAREA
ACTIVITATII BOLII
DAS28, DAS44, ACR70, SDAI
HAQ, evaluare pacient/medic
 REMISIUNEA posibila daca:
 TRATAMENT: precoce, agresiv, intensiv,
sustinut, adaptat:
o stadiului PR:
* precoce – “early”
* avansat/definit – “established”
* final – “end”
o activitatii si severitatii bolii
o prezentei factorilor de prognostic negativ
o raspunsului la terapiile anterioare
o prezentei co-morbiditatilor

 MONITORIZAREA ACTIVITATII BOLII: DAS28,

DAS44, SDAI, ACR70, HAQ, evaluare pacient /medic, durere–VAS
 TRATAMENT PRECOCE

Deficit functional
debut sever

avansat
Distructie
stadiu final
articulara

Dizabilitate

Deces prematur
“fereastra oportuna” primele 6 luni

Emery P., Burmester G.R., Breedveld F. etc, Is Remission the Mission in RA? New Information from the 2005 EULAR Conference; www.medscape.com, 2005
• SMARD- symptom modifying antirheumatic drugs:
AINS si CS

• DMARD - disease modifying antirheumatic drugs:

saruri de aur, antimalarice de sinteza,
sulfasalazina, D-penicilamina,
metotrexat, leflunomid, azatioprina,
ciclofosfamida

• TERAPIA BIOLOGICA: antiTNF alfa,

antiIL1, antiCD20, etc
 SMARD
• AINS-tratament simptomatic

 Controleaza durerea si tumefactia articulara

 Amelioreaza usor sdr biologic inflamator nespecific
 Nu influenteaza eroziunile articulare si progresia bolii
 Nu influenteaza manif extraarticulare
 Risc crescut de rct adverse
 Asociate intotdeauna unui DMARD

• AINS neselective
• AINS selective
• AINS specifice
 SMARD
• CORTICOTERAPIA

Sistemica
 In doze mici (PDN 7,5-10mg/zi) si pe termen scurt la
inceputul initierii terapiei remisive, pana la instalarea
efectului acesteia=bridge therapy
 In doza foarte scazuta (PDN 5010mg/zi) pe termen
lung in forme active care nu raspund suficient la
terapia remisiva.
 In doza mare (PDN 0,5-1mg/kgc/zi) pe termen scurt in
caz de toxicitate medicamentoasa (leucopenie dupa
MTX), vasculita,

Locala-in formele mono-/oligoarticulare

 DMARD
• METOTREXAT
 cel mai utilizat agent remisiv-standard de aur
 analog structural de acid folic
 inhiba dihidrofolat reductaza-----inhiba sinteza sinteza
metabolitilor purinici si a acizilor nucleici
 inhiba expansiunea clonala a Ly T si B
 creste conc adenozinei…..efect antiinflamator
 scade sinteza de CK
 inhiba angiogeneza si proliferarea cel endoteliale.

 7,5-25mg/sapt, po sau im
 efect terapeutic la 4-6 sapt
 DMARD
• METOTREXAT-efecte secundare
Hepatice
Pulmonare
Hematologice
Mucoase: aftoza, stomatita
Digestive
Cutanate

MONITORIZARE lunara a HLG, creatininei,

transaminaze, proteine serice
 DMARD
• LEFLUNOMID
Inhiba dihidro-orotat dehidrogenaza….blocarea proliferarii limfocitelor
Inhiba actiunea CK

20mg/zi, po

Efect terapeutic in 4 sapt

Reactii adverse:
Hepatice
Digestive
Hematologice
Cutanate
Cardiovasculare: HTA usoara

MONITORIZARE lunara a HLG, transaminaze, creatinina serica

 DMARD
• SALAZOPIRINA
Antiinflamator (prin ac 5 amino salicilic)
Antibacterian (prin sulfapiridina)
Imunomodulator

2-3g/zi

Efecte secundare: hepatice, hematologice, digestive,

cutanate

MONITORIZARE lunara a HLG, transaminaze,

creatinina
 DMARDs
Agent Doza recomandata *
Azatioprina 1.0-2.5 mg/kg/zi
Ciclosporina 2.5-4.0 mg/kg/zi
Saruri aur oral 6-9 mg/zi
Saruri aur parenteral 25-50 mg la 2-4 sapt

Hidroxicloroquine 200-400 mg/zi

Leflunomid 20 mg/zi
Metotrexat 7.5-20 mg/sapt
D-Penicilamin 125-750 mg/zi
Sulfasalazina
*Physicians’ Desk Reference, 1998. Recommended doses are not0.5-3.0 g/zi
necessarily those utilized in clinical practice.
 Selection of an Initial DMARD
Agent Time to benefit Potential toxicity Toxicities to monitor
Azathioprine 2-3 months Moderate Myelosuppression,
hepatotoxicity,
lymphoproliferative
Cyclosporin 4-8 weeks High Renal, hyperuricemia
Gold, oral 4-6 months Low Myelosuppression, rash,
proteinuria, gastrointestinal
Gold, parenteral 3-6 months Moderate Myelosuppression, rash
proteinuria
Hydroxychloroquine 2-4 months Low Macular damage
Leflunomide 4-8 weeks Low Hepatotoxicity,
gastrointestinal
Methotrexate 1-3 months Moderate Hepatotoxicity, pulmonary,
myelosuppression
D-Penicillamine 3-6 months High Myelosuppression,
proteinuria
Sulfasalazine 1-3 months Low Myelosuppression,
gastrointestinal
 DMARD
• MONOTERAPIE

• TERAPIE COMBINATA
MTX+SSZ
MTX+LEF+HCQ
MTX+HCQ
SSZ+HCQ+LEF
 TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFα

• Anticorpi monoclonali

 INFLIXIMAB (REMICADE®)
 ADALIMUMAB (HUMIRA®)

• Receptori solubili

 ETANERCEPT (ENBREL®)
 ANTI TNFα-MECANISM DE ACTIUNE
 Down-regleaza alti mediatori inflamatori:
 CK: IL-1, IL-6, GM-CSF
 chemokine: IL-8, RANTES
 alti mediatori: MMPs, PG E2, PDGF

 Influenteaza functia vasculara, traficul si

activarea leucocitelor:
 expresia si functia moleculelor de adeziune
 angiogeneza

 Influenteaza functia sistemului imun:

 expresia TLR2/4

 Moduleaza functia celulelor

imunocompetente (macrofage, Ly T)
 creste nr si functia Ly T reglatorii
 influenteaza fenotipul Ly Th1/ Th2 si secretia
de CK Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-16.
Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-10.
 INFLIXIMAB (REMICADE®)

• Ac monoclonal chimeric de tip Ig G1

 origine murinica (25%)-contine situsul de

legare pentru TNFα
 origine umana-responsabila de functiile
efectoare

• leaga TNFα solubil si membranar

• are inalta afinitate si specificitate

 INFLIXIMAB (REMICADE®)
• se adm. in combinatie cu MTX- efect
sinergic
 prelungeste durata remisiunii
 inhiba formarea Ac impotriva portiunii murinice
• doza: 3 mg/kgc,piv, So, S2, S6 si ulterior la
8 saptamani interval
• raspuns insuficient:
 se creste doza pana la maxim 10 mg/kgc sau
 se poate micsora intervalul dintre administrari la
4-6 sapt
 ADALIMUMAB (HUMIRA®)

• Ac monoclonal tip Ig G1
complet uman

• mare afinitate si
specificitate pentru TNFα
 ADALIMUMAB (HUMIRA®)
• doza: 40 mg, sc, la 2 sapt interval

• adm. in monoterapie sau terapie

combinata (+MTX) in AR moderata/severa
cu raspuns inadecvat la DMARDs

• fara rct alergice si aparitia Ac ( rar –

anticorp “umani-anti-umani”
 ETANERCEPT (ENBREL®)
• proteina de fuziune obtinuta
prin inginerie genetica
formata prin combinarea a
2 lanturi identice ale R
TNFα p75 (tip II) cu
fragmente Fc al Ig G1
umane
• leaga TNFα solubil
• poate lega si TNFβ
 ETANERCEPT (ENBREL®)

• doza: 25mg x 2/sapt sau 50mg/sapt, sc

• in monoterapie sau in terapie combinata

(+MTX)

• rct adverse: asemanatoare INF

TERAPIA BIOLOGICA ANTI TNFα
IN AR
• inaintea initierii tratamentului este obligatoriu:

 screening TBC: test PPD si Rg toracica

 screening infectie virala: Ag HBs, Ac anti HVC,
HIV
 excluderea neoplaziei, boli demielinizante
 excluderea fen autoimune asociate – Ac anti
ADN dc
 TERAPIA ANTI TNFα-INDICATII
• FDA:
 AR moderata sau severa fara raspuns la MTX si/sau alt DMARDs
• Romania:
– AR activa fara raspuns la cel putin 2 DMARDs in doza maxima:
• AR activa
– ≥ 5 articulatii “active”
+
– 2 din 3:
» Redoare matinala > 60 minute
» VSH > 28mm/h
» CRP > 20 mg/l
• lipsa de raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost MTX,
dupa minim 12 saptamani de adm in doza maxima
TERAPIA ANTI TNFα-CONTRAINDICATII

• LES
• Scleroza multipla
• Nevrita optica
• Infectii active/ cronice/ recurente
• Antecedente de tuberculoza sau test
PPD pozitiv
• Insuficienta cardiaca cronica severa
 REACTII ADVERSE
• reactii adverse acute ale piv: febra, frisoane, cefalee, prurit, urticarie, hipotensiune,
dispnee – infliximab

• infectii – reactivarea tuberculozei – toate anti TNFα

• hipersensibilitate de tip intarziat: mialgii, artralgii, eritem, edeme

• fen autoimune: anticorpi antimolecula chimerica (HACA), ANA, Ac anti ADNdc (fen
lupus-like)-infliximab

• fen CV: agravarea insuf cardiace, aritmii

• fen digestive: greata , diaree

• fen neurologice: sdr demielinizante

• fen hematologice: leucopenie, anemie, trombocitopenie

• neoplazii: limfoame
 RITUXIMAB
• Ac monoclonal chimeric anti CD20 de pe
suprafata Ly B
• Indicat la cei cu forme medii sau severe de AR
care au indicatie de terapie biologica si au
avut un raspuns inadecvat la 1 sau mai multi
ag biologici

• 1000mg, piv cu repetarea adm la 2 sapt +

MTX
• Inaintea piv se adm 100mg metilprednisolon iv