Maladie de Behet

Pr. Pascal Cathbras Mdecine interne Saint-Etienne

Dfinition
 

Vascularite frquente Manifestations cutanes, oculaires, neurologiques, vasculaires, articulaires, digestives et gnitourinaire

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Historique


Hulusi Behet, dermatologue turc, rapporte ses 3 observations princeps en 1937 (chelonnes sur plusieurs annes), mais Gilbert, ophtalmologiste allemand, avait dcrit liritis hypopion associ aux pustules ds 1919, comme Adamandiades, ophtalmologiste grec, en 1931 En France, on considre longtemps le syndrome de Behet comme une variante (avec iritis) de la grande aphtose de Touraine (1941) Maladie de Behet : symposium dIstanbul (1977)

Epidmiologie


    

Grandes variations selon la rgion du globe : de 80 300/100 000 en Turquie 1/100 000 en Europe en passant par 10/100 000 au Japon ; gradient nordsud en Europe Facteurs gntiques et environnementaux (prvalence intermdiaire si transplantation) HLA-B51 plus frquent (en moyenne de 40-80%, soit 2-3 x sa prvalence chez les tmoins, RR de 3 15) Cas familiaux < 5% ; chez lenfant : ATCD familial + Age de dbut : 10 40 ans Prdominance masculine des formes trs symptomatiques

 Maladie de la route de la soie ?

 

Ohno (1986) Hypothse selon laquelle la maladie se serait dveloppe travers lAsie partir du pourtour mditerranen avec les tribus nomades porteuses de lantigne HLA B51 (effet fondateur) Mais pas la voie terrestre du Nord (Asie centrale), ni la voie maritime (Inde, Indonsie, Indochine)

Critres du consensus international 1990 (Lancet 1990;335:1078-80)

 

En labsence dautres explications : Ulcrations orales (aphtes) rcidivant plus de 3 fois/an + Deux des manifestations suivantes :

Ulcrations gnitales rcurrentes Lsions oculaires * trs spcifique mais trs peu Lsions cutanes sensible dans les populations Test pathergique positif *

europennes : 5% (jusqu 60% en Asie)

Rvision des critres du consensus international en cours



Les manifestations artrio-veineuses (anvrysmes et thromboses) seraient ajoutes aux 5 critres de 1990. Une pondration par critre serait introduite :

Critres 1 point : aphtose buccale, manifestations cutanes, test pathergique et manifestations artrioveineuses Critres 2 points : aphtose gnitale, uvite MB = score 3 ou plus Aouba A. Rev Prat 2008;58:533-40.

Pathognie (1)
(Zamoura et al. Rev Med Interne 2006;27:843-53)


Mal connue et complexe, entre lauto-immunit et les syndromes auto-inflammatoires (Direskeneli H.

Rheumatology 2006;45:1461-5)

Prdisposition gntique : HLA B51 et gnes proches de HLA B possiblement en dsquilibre de liaison (bras court du chromosome 6) : gnes MIC (MICA A-6), polymorphisme du TNF ; autres gnes (MEVF ? rcepteur TNF ? IL-1 ? ICAM ?) Facteurs microbiens : herps, streptocoques ++ (ou hyperractivit des lymphocytes T, notamment T aux antignes bactriens en gnral ?)

Pathognie (2)
(Zamoura et al. Rev Med Interne 2006;27:843-53)
 

Anomalies de la rponse inflammatoire : protines du choc thermique, oxyde nitrique, radicaux libres. Anomalies de limmunit : Hyperactivit des monocytes et polynuclaires neutrophiles Rle des lymphocytes T en particulier T Rponse cellulaire T vis--vis de lantigne S rtinien Immunit humorale ? En pratique : place prpondrante des neutrophiles et des lymphocytes cytotoxiques

Des facteurs gntiques et environnementaux multiples dans la MB

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(Verity et al. Br J Ophtalmol 2003;87:1175-83)

Manifestations cutanomuqueuses
  

Aphtes buccaux : 100% Aphtes gnitaux : 60-65% Autres :

rythme noueux Pseudo-folliculite (pustule non centre sur un follicule pileux) Hyperractivit cutane (pathergy test)

Manifestations cutanomuqueuses


Aphtes buccaux : 100%

Etiologie des aphtoses (autres que maladie de Behet)

     

Aphtoses mdicamenteuses : nicorandil (Ikorel , Adancor ), Foscarnet , antirtroviraux Maladie de Crohn, maladie coeliaque Agranulocytose, hyperosinophilie, Biermer Lupus systmique Infection VIH Attention aux diagnostics diffrentiels (surtout pour les aphtes gants) : syphilis, tuberculose, carcinome

Manifestations cutanomuqueuses


Aphtes gnitaux : 60-65%

Manifestations cutanomuqueuses


Manifestations cutanes : rythme noueux Pseudo-folliculite (pustule non centre sur un follicule pileux) Hyperractivit cutane

Manifestations oculaires
  

Uvite antrieure ( hypopion) Uvite postrieure avec vascularite rtinienne Elles conditionnent le pronostic fonctionnel : ccit dans au moins 50% des cas dans les 5 ans suivant le premier signe oculaire dans les sries anciennes, pronostic bien meilleur avec un prise en charge prcoce et agressive.

Manifestations oculaires
 

Uvite antrieure ( hypopion) Uvite postrieure avec vascularite rtinienne

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Manifestations oculaires


Uvite postrieure ou pan-uvite avec vascularite rtinienne (artrielle et/ou veineuse avec priphlbite)

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Manifestations oculaires
 

Luvite apparat avant laphtose dans 10-20% des cas. Devant une suspicion de MB, il faut demander un examen ophtalmologique avec lampe fente systmatiquement pour aider au diagnostic si des lsions infracliniques ou des squelles, notamment duvite antrieure, et afin de dpister des synchies irido-cristalliniennes, squelles duvites voluant bas bruit.

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rubeosis iridis : squelle de thrombose veineuse rtinienne

Manifestations neurologiques
   

5 10-35% Thrombophlbites crbrales Atteinte artrielle Atteintes du SNC : touchent volontiers le tronc crbral et de diencphale, entranant des dficits varis et des troubles dmentiels, dvolution grave et rechute Mningites, mningo-encphalites

Neuro-Behet


Thrombophlbites crbrales (HIC + dme papillaire)

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Neuro-Behet


Thrombophlbites crbrales (symptomatologie dune srie de 51 cas vus la Piti) : Cphales 96% Oedme papillaire 74% Fivre 36% Baisse AV 32% Epilepsie 10% Uvite associe 16% LCR anormal 1/2 Sinus longitudinal suprieur et latral +++

Neuro-Behet


Atteintes du SNC (srie de la Piti)

70 67 61 60

50 39 40

37 30

21 20 16 15 10 10 8 3

ombre de atients

30

28

phales S. pyramidal hmiparsie/plgie Tr. Dglutition Tr. Sphinctriens S.crbelleux Tr. Vigilance Tr. sychiques S. cochlovestibulaire O B S. pseudobulbaire olyneuropathie

Neuro-Behet


LCR (srie de la Piti)

15

MAL MAL

85

22

12

Mningite Lymphocytaire Mningite Mningite panache

66

Neuro-Behet


Sige des lsions (srie de la Piti)

TRONC CEREBRAL CAPSULE INTERNE PERIVENTRICUL. 20 19 17 N. GRIS CENTRAUX MOELLE 3 o bre de patients 2 ATROP. CEREBEL.

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

42

Manifestations vasculaires
 

Thromboses veineuses superficielles Les thromboses veineuses et artrielles, sont souvent associes une fivre et un syndrome inflammatoire biologique, rares en leur absence Thromboses veineuses (30%) parfois banales (rputes peu embolignes), ou touchant les gros troncs (VCI, VCS, Budd-Chiari) Thromboses artrielles (5%) et/ou anvrysmes ( aphtes artriels) avec complications chirurgicales multiples (induction par des traumatismes iatrognes ++)

Angio-Behet : une observation



 

Homme n en 1981, pas dantcdents familiaux, deux expriences de toxicomanie IV, aphtose buccale rcidivante banale 1998 : fivre prolonge + angine + nphrite 2004 : douleurs du MIG, abolition des pouls distaux, dcouverte dun anvrysme poplit G + anvrysme fmoral D + thrombose veineuse distale G, syndrome inflammatoire, bilan infectieux ngatif, traitement chirurgical, histologie non spcifique, dcouverte en imagerie dun anvrysme aortique

Angio-Behet : une observation



2005 : rcidive de lanvrysme fmoral D sur le pontage fmoro-fmoral, inflammatoire localement + syndrome inflammatoire biologique, rintervention (pontage ilio-fmoral par veine jugulaire interne), bilan infectieux ngatif, apparition dune pseudofolliculite Dbut 2006 : bilan en mdecine interne : lhistoire clinique, la notion dune hyperractivit aux points de ponction, malgr HLA B51 -, font conclure une MB, traite par colchicine, corticodes, et azathioprine

Angio-Behet : une observation



Fin 2006 : thrombose du pontage fmoro-fmoral D larrt intempestif des corticodes : pontage fmoro-fmoral en Goretex Avril 2007 : thrombose du pontage larrt intempestif de lImurel*, de la colchicine, et des antiagrgants : thrombolyse puis dcoagulation dfinitive par warfarine Evolution depuis parallle aux fluctuations de lobservance (poursuite tabac + cannabis)

Angio-Behet grave inaugural

 

 

Patiente caucasienne de 42 ans sans antcdents (3 grossesses) Prsente en octobre 2006 un rythme noueux, suivi dune douleur du mollet G et de lombalgies basses insomniantes CRP 300 mg/l et polynuclose Dcouverte au scanner dun anvrysme aortique abdominal de 31 mm, et dune thrombose tage de la veine iliaque primitive G, avec haute probabilit dEP sur la scintigraphie pulmonaire (mais angioscanner normal)

Angio-Behet grave inaugural

Angio-Behet grave inaugural

 

Bilan en maladies infectieuses (anvrysme mycotique au cours dune EI ?) : ngatif On dcouvre alors quune pousse daphtose buccale svre a prcd lrythme noueux, et le diagnostic de MB est alors port Traitement par hparine (TIH ?), corticodes 1 mg/kg, colchicine, azathioprine et contrles itratifs de lanvrysme jusqu la mise en place dune endoprothse sur mesure Evolution depuis favorable sous colchicine, Prviscan*, Imurel*

Manifestations cardiaques
   

Exceptionnelles Peuvent concerner les 3 tuniques (pricardite, myocardite, endocardite, fibrose endomyocardique) Et les coronaires (anvrysmes) Avec ou sans thrombose intracavitaire

Manifestations pulmonaires
 

Il sagit surtout de manifestations vasculaires pulmonaires (Uzun et al. Chest 2005;127:2243-53) Les anvrysmes des artres pulmonaires (AAP) sont les lsions les plus communes, presque toujours associs aux hmoptysies (massives dans un quart des cas) et la prsence de thromboses veineuses extra-pulmonaires (par ex. thrombose cave infrieure = syndrome de Hughes-Stovin). Pronostic dfavorable et risque de la dcoagulation. Ont aussi t rapports des EP banales, des FAV, de rares alvolites/fibrose, des vascularites des petits vx sans AAP et des infections iatrognes.

Manifestations pulmonaires

Lohani et al. New Engl J Med 2005;353:400.

Manifestations articulaires
 

40-60% des cas, occasionnellement inaugurales Arthralgies ou oligo-arthrites inflammatoires asymtriques des grosses articulations, non destructrices Sacroiliite (7,5%) et association (fortuite ou non) la SpA possible si HLA B27 + Atteinte musculaire possible
Ait Badi et al. Rev Med Interne 2008;29:277-82

Entro-Behet
  

Atteinte digestive pouvant mimer une maladie de Crohn Les lsions peuvent tre svres, avec perforations, fistules, etc. Place des ASCA ?

Entro-Behet : une observation

 

Homme n en 1964 2003 : orchipididymite, rythme noueux, aphtose buccale rcidivante, pseudo-folliculite, fessalgies, pisodes de diarrhe, syndrome inflammatoire au moment des pousses. Bilan en mdecine interne : diagnostic de MB retenu (HLA B51 +), pas de sacroiliite radiologique, gastro + colo normales, mis sous colchicine + AINS 2004 : cytolyse hpatique modre chronique, pas de Budd-Chiari, PBF : statose banale. Rcidive daphtes, de pseudo-folliculite et de douleurs testiculaires et abdominales malgr la colchicine

Entro-Behet : une observation

 

2005 : persistance de douleurs lombaires basses induisant une consommation dAINS 2006 : orchipididymite, aphtose, pseudo-folliculite, douleur oculaire, syndrome inflammatoire. Puis survenue dun mlna, justifiant la transfusion de 3 culots globulaires. Endoscopie : ulcration de la dernire anse grle (AINS ?). Vidocapsule : aphtose de lensemble de lilon (MB ? Crohn ? : biopsies non spcifiques). Mis sous Entocort* puis azathioprine.

Autres manifestations
  

Orchi-pididymite non rare Atteinte cochlo-vestibulaire possible Atteinte rnale exceptionnelle, glomrulaire, vasculaire ou interstitielle, + possibilit damylose : sa prsence doit faire douter du diagnostic et rechercher une autre vascularite Neuropathies priphriques extrmement rares

Diagnostic
   

Dfinition purement clinique Exclusion ncessaire dautres pathologies, en particulier infectieuses Aucun critre biologique spcifique Aucun critre histologique spcifique, mais la biopsie dune lsion cutane spontane ou pathergique peut aider au diagnostic si elle montre une vascularite duale la fois artriolaire et veinulaire (infiltration privasculaire lympho-monocytaire et neutrophilique)

Moyens du traitement
      

Corticothrapie locale (uvite antrieure) ou gnrale Colchicine 1-2 mg/j Immunosuppresseurs +++ : AZA ++, CYC, ciclosporine Aspirine, AVK Interfron E Anti-TNF (infliximab, tanercept) Chirurgie vasculaire, radiologie interventionnelle (embolisation)

Colchicine


Efficacit reconnue par les behetologues ayant remarqu des pousses oculaires ou neurologiques larrt intempestif du traitement. Mais efficacit dmontre modeste sur laphtose gnitale, les arthralgies et lrythme noueux, surtout chez les femmes (Yurdakul et al. Arthritis Rheum 2001;44:2686-92). Tolrance correcte des doses usuelles (1-2 mg/j) mais risque majeur des intoxications aigus et rares neuro-myopathies dues lusage chronique.

Autres traitements de laphtose

 

Pentoxifylline : Torental*, lanti-TNF du pauvre

(Koenig et al. Rev Med Interne 2006;27:400-5).

  

Thalidomide efficace 100 mg/j (en fait assez modestement dans le seul essai contrl : Hamutyudan et al. Ann Intern Med 1998;128:443-50) mais neurotoxicit et tratognicit. Dapsone 100 mg/j : un essai contrl Etanercept 25 mg x 2/sem : un essai contrl Petits moyens : prednisone en bains de bouche, sucralfate, aspirine, patches de nicotine (Schied et al.
N Engl J Med 2000;343:1816-17).

Interfron alpha-2a


Peut tre trs efficace dans certaines uvites rfractaires et sur les signes cutans, malgr les problmes de tolrance (posologies parfois trs leves : 3-9 M x 3/sem), mais une seule petite tude contrle (nombreuses tudes ouvertes). Traitement suspensif, qui peut tre prolong sans encombres sil est efficace (Gueudry et al. Am J
Ophthalmol 2008;146:837-44 ; Krause et al. J Rheumatol 2008;35:896-903).

Observation (1)


Femme caucasienne ne en 1974 qui prsente une aphtose buccale rcidivante, des cphales et une pan-uvite avec vascularite rtinienne en 1999 (LCR normal). Printemps 2000 : corticodpendance niveau lev, introduction azathioprine, puis IgIV, puis ciclosporine sans succs. Grossesse (la 3) partir de novembre 2000 : la patiente arrte lazathioprine et va bien sous corticodes. Imurel* repris 150 mg/j aprs laccouchement mi-2001. Pan-uvite hypopion en 2002 sous CS + Aza.

Observation (2)


  

Introduction de lIFE (3M x 3) dbut 2003 (malgr goitre, psoriasis et anxio-dpression) : rsultat spectaculaire ; hypothyrodie substitue, puis TSH indosable ; primo-infection PV B19 en 2005. Rintroduction de la colchicine en 2004. Passage 3M x 2. Sevrage dfinitif en corticodes en 2005. Tentative de baisse 3 M x 1 : rechute duvites antrieures. Fausse couche en 2006. Nouvelle grossesse sans problme sous IF (3 M x 2), colchicine et aspirine en 2008.

Anti-TNF (Sfikakis et al. Rheumatology 2007;46:

736-41)


Linfliximab (5 mg/kg) apparat comme un excellent traitement, defficacit rapide, dans les uvites rsistantes menaant le pronostic visuel (monophtalmes par exemple). Linfliximab semble aussi efficace sur les manifestations cutano-muqueuses et articulaires, et peut-tre digestives et neurologiques. Ltanercept sest avr efficace dans les atteintes cutano-muqueuses et articulaires, et beaucoup plus rarement que linfliximab dans luvite. Attention la tuberculose +++

Anti-TNF (Sfikakis et al. Rheumatology 2007;46:

736-41)

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Principes du traitement (1)



 

Tenir compte que le pronostic de la MB samliore avec le temps, mais ne pas retarder un traitement agressif si le pronostic vital ou fonctionnel est en jeu. Obtenir lobservance ++ La colchicine et laspirine sont la base du traitement et doivent sauf exception tre maintenus au long cours, mme chez les patients sous immunosuppresseurs (recommandation des auteurs franais). Ajuster le traitement la gravit.

Principes du traitement (2)



Formes peu svres (cutanes, articulaires, uvite antrieure) : traitements locaux, colchicine, corticodes petites doses. Formes svres (uvites postrieures et angio- , neuro-, ou entro-Behet) : corticodes parfois en bolus, cyclophosphamide, azathioprine, anti-TNF, plus rarement MTX (neuro-Behet). Formes moyennement svres (atteintes audiovestibulaires, testiculaire, phlbites des MI) ou uvites rfractaires : ciclosporine ou interfron. Thromboses profondes : anticoagulants au long cours, sauf lsion anvrysmale menaant de rupture.

Les recommandations de lEULAR

(Hatemi et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1656-62)
1.

2.

Tous les patients avec une atteinte du segment postrieur de l il doivent tre placs sous corticothrapie gnrale et azathioprine. Si le patient prsente une baisse dAV > 2/10 et/ou une atteinte rtinienne (vascularite ou maculopathie) la ciclosporine A ou linfliximab doivent tre associs aux corticodes et lazathioprine (alternative = interferon E).

Les recommandations de lEULAR

(Hatemi et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1656-62)
3.

4.

Il ny a pas dvidence sur le traitement des atteintes des gros vaisseaux. Pour les thromboses veineuses sont utilisables les immunosuppresseurs (azathioprine, cyclophosphamide, ciclosporine) ; pour les anvrysmes pulmonaires ou artriels sont recommands corticodes et cyclophosphamide. Il ny a pas non plus dvidence solide pour lutilisation des anticoagulants, des antiagrgants et des fibrinolytiques dans les thromboses et lsions veineuses ou artrielles (?!).

Les recommandations de lEULAR

(Hatemi et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1656-62)
5.

6.

Il ny a pas dvidence pour le traitement des manifestations intestinales de la MB. Peuvent tre utiliss la sulfasalazine, les corticodes, lazathioprine, les anti-TNF, et le thalidomide avant la chirurgie, sauf urgence. La colchicine permet le contrle des arthrites dans la majorit des cas.

Les recommandations de lEULAR

(Hatemi et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1656-62)
7.

8.

Il ny a pas de donnes contrles susceptibles de guider le traitement du neuro-Behet. Pour latteinte parenchymateuse sont utilisables les corticodes, linterferon E, le cyclophosphamide, lazathioprine, le mthotrexate et les anti-TNF. Pour les thromboses veineuses crbrales, les corticodes sont recommands. La ciclosporine A est contre-indique (sauf indication formelle pour luvite) chez les patients ayant une atteinte du SNC.

Les recommandations de lEULAR

(Hatemi et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1656-62)
9.

La dcision de traiter les manifestations cutanomuqueuses dpend de leur svrit perue par le patient et le mdecin. En premire ligne pour laphtose et les lsions acniformes, il est recommand dutiliser des traitements topiques*. La colchicine est le traitement de lrythme noueux. Lazathioprine, linterferon et les anti-TNF doivent tre discuts dans les cas svres.
* colchicine is widely used without any solid proof of its efficacy except in erythema nodosa and genital ulcers in women

Rfrences


Basiques :

Sakane et al. New Engl J Med 1999;341:1284-91. Wechsler et al. Rev Prat 2005;55:239-46. Aouba A. Rev Prat 2008;58:533-40. Verity et al. Br J Ophthalmol 2003;87:1175-83. Hatemi et al. Ann Rheum Dis 2008;67:1656-62.

Disponibles en ligne :

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