Anomaliile cromosomiale si patologia asociata

Bolile cromosomiale
Cauza majora de morbiditate Cauza majora de mortalitate Cauza tulburarilor de reproducere Anomaliile neechilibrate-fenotip anormal (av.;n-n mort) -anomaliile autosomale mai grave Anomaliile de structura echilibrate - fenotip normal -tulburari de reproducere: blocarea gametogenezei gameti anormali

Tipurile si mecanismele de producere a anomaliilor cromosomiale -criterii de clasificare: 1.momentul aparitiei -constitutionale - dobandite 2.nr.de cel.afectate - omogene - in mozaic 3.tipul de cromosom : -autosomale - gonosomale 4.tipul de celule afectate -somatice - germinale

5.modul de afectare a materialului genetic -numerice: poliploidii; aneuploidii -structurale: echilibrate; neechilibrate -disomia uniparentala

Anomaliile cromosomiale numerice

a).Poliploidiile - marea majoritate a embrionilor sunt eliminati -triploidia:3n=69 cr. - cauza:dispermia -tetraploidia:4n=92cr - eroare in I diviziune a zigotului desi ADN-ul e replicat

b.)Aneuploidiile: -monosomia:2n-1; viabila: 45,X -trisomia: 2n+1;viabile: cr.21,13.18, 8 (in mozaic) si cele gonosomale -tetrasomia 2n+2 -pentasomia 2n+3 Cauzele aneuploidiilor omogene: -nedisjunctia cromosomiala in meioza I: gameti disomici (24cr) sau nulisomici (22 cr) -nedisjunctia cromatidiana in meioza II -intarzierea anafazica in meioza - pierderea unui cr gameti nulisomici

Cauzele aneuploidiilor in mozaic: erori ale mitozei -nedisjunctia cromatidiana: 47/45 sau 47/46/45 cr -intarzierea anafazica: 46/45 cr -corectia unei trisomii omogene la zigot: 47/46 cr

Anomaliile cromosomiale structurale

-pot implica un cromosom sau doi cromosomi 1.Deletiile-terminale; interstitiale (marea majoritate) -microscopice: peste 5 Mb -submicroscopice: sub 5 Mb - FISH -exemple: sindr.Wolf Hirschhorn; sindr. Cri du chat; sindr.Di George; sindr.Williams

Sindromul velo-cardio-facial (SVCF)

Incidenta:1/2000-1/4000 nn

Fenotip: malformatii cardiace: tetralogie Fallot, DSV, stenoza a. pulmonara -DCF: microcefalie,nas lung si proeminent,retrognatism -anomalii ale palatului: DLP,insuficienta velo-palatina (vorbire nazalizata) -hipocalcemie neonatala -aplazia timica + infectii grave (imunodeficienta cel T)=sindrom.Di George -retard mental usor sau moderat

FISH: 1.deletie 22q11 (85% din cazuri) - necesara investigarea parintilor -risc de recurenta 50% daca anomalia provine de la unul dintre parinti. -nu exista o corelatie intre marimea deletiei si fenotip 2.deletie 10q (15% din cazuri)

Sindromul Williams
Fenotip: -stenoza aortica supravalvulara -laxitate articulara -hipercalcemie -hipostatura -dismorfie faciala -retard mental

FISH: - deletie 7q11.23-gena elastinei

2.Cromosomii inelari (r) - foarte instabili -cazuri cu r(X);r(21);r(18);r(15);r(22) 3.Duplicatiile: - se produc datorita crossing-overului inegal 4.Inversiile(inv) 1/1000 - paracentrice si pericentrice - anomalii echilibrate fara consecinte fenotipice - pot produce tulburari reproductive: sterilitate,avorturi spontane,nasterea unor copii malformati 5.Izocromosomii(i) - I(Xq); I(12p) 6.Cromosomii marker - greu de identificat:cr 15,cr X

Sindromul Cat-Eye
Colobom irian Despicatura palatina Malformatii cardiace, renale Atrezie anala FISH: duplicatie 22q11

7.Translocatiile reciproce (t) - 1/400 indivizi -t(11,22) e cea mai frecventa -fenotip normal,dar apar tulburari de reproducere si sterilitate 8.Translocatia robertsoniana(rob) - intre cr. acrocentrici -1/1000 indivizi -pot produce gameti si descendenti anormali 9.Insertiile(ins) - de pe un cr. pe un cr. neomolog -anomalii rare ce duc la tulburari de reproducere 10.Cromosomii dicentrici(dic) - f.rari

Disomiile uniparentale: - anomalii caracterizate prin prezenta unei perechi de cromosomi mosteniti de la acelasi genitor -apar prin procese de corectare (salvare) a unor aneuploidii omogene -pot realiza starea de homozigotie pentru gene recesive -exemple: sindr.Angelman (2 cr 15 de la tata); sindr.Prader-Willi (2 cr. 15 de la mama); sindr Beckwith-Wiedemann (2 cr 11 de la tata)

Sindromul Prader Willi

Fenotip: - hipotonie neonatala -obezitate -hipogonadism -retard mental moderat -tulburari de comportament

FISH: - deletia 15q 11-q13 -cromosom patern pierdut

Sindromul Angelman

Fenotip: - microcefalie -retard mental sever -tulburari de mers si echilibru -absenta vorbirii -tulburari de comportament, crize de ras

FISH: - deletie 15q11-q13 -cromosom matern pierdut

Sindromul Beckwith Wiedemann

Fenotip: - DCF -macroglosie -macrostomie -defecte ale peretelui abdominal -visceromegalie

FISH: - duplicatia 11p.15 Sindromul poate fi produs si prin disomie uniparentala paterna 11p15

Anomaliile cromosomiale dobandite

-apar in celulele somatice sub actiunea agentilor mutageni,spontan,in sindroamele de instabilitate cromosomiala,in tumori si leucemii -ag.mutageni: rad.ionizante,subst.chimice - del, t, dic, r -in sindr.de instabilitate cr. - rupturi cromosomiale sau cromatidiene, figuri triradiale; risc crescut de cancerizare -in leucemii apar anomalii clonale: t(15,17),t(9,22) -in retinoblastom - deletia 13q14

Tulburarile de reproducere de cauza cromosomiala

-tulburarile de reproducere - problema medicala frecventa -10% dintre cupluri nu pot avea copii -10-20% dintre embrioni sunt eliminati prin avort spontan - la 1% dintre cupluri se produc avorturi spontane repetate

Cauze: - genetice -malformative -endocrine -imunologice -externe (de mediu)

Sterilitatea feminina

Cauze:

-sindr.Turner, trisomie X, translocatii X- autosomi pot produce disgenezii ovariene

-regiunile critice : Xq26-q28; Xq13-q22 -gene pt. dezvoltarea ovarelor

Sterilitatea masculina
Cauze : 1.Anomaliile cromosomiale de numar: -47,XXY; trisomia 21; trisomia 8 2.Microdeletiile Yq - 3-18% dintre barbatii cu azoospermie si 5-10% dintre barbatii cu oligozoospermie severa -absenta completa a celulelor germinale (SCOS) -blocarea spermatogenezei -regiunea critica: Yq11.23-AZF (Azoospermia Factor) - PCR 3.Anomaliile cromosomiale echilibrate: -translocatii reciproce si robertsoniene (rob13;14); insertii -inversiile cr.1,2,3,5,6,7 si 9 Spermograma anormala=explorare genetica

Avorturile spontane si nou-nascutii morti

-primele 28 de saptamani=avort -precoce (0-8 saptamani) - 50% au anomalii cromosomiale -tardive (9-27 saptamani) - 4-7% au anomalii cromosomiale -dupa saptamina 28=n-n mort - 5-10% au anomalii cromosomiale Tipuri de anomalii cromosomiale: - monosomia X, trisomia 16 -triploidii + anomalii placentare (mola hidatiforma) -anomalii structurale neechilibrate Avorturile spontane recurente: -5% dintre ele sunt consecinta segregarii unei translocatii echilibrate la unul dintre parinti -necesitatea explorarii citogenetice a cuplului.