Farmacos Antidepresivos

BREVE DESCRIPCIN DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS

Los trastornos afectivos afecta alrededor del 10 % de la poblacin en el transcurso de la vida.

Existen dos grandes grupos:

el humor bajo o DEPRESIN

el humor aumentado o MANA

Farmacos Antidepresivos
La depresin abarca mltiples entidades cada una de las cuales tienen tratamientos distintos La depresin patolgica debe ser distinguida de la tristeza como reaccin normal a una situacin Caractersticas de la Depresin Mayor
1) Humor depresivo (o irritabilidad en nios y adolescentes), 2) Marcada disminucin del inters o placer 3) Perdida o ganancia de peso 4) Insomnio o hipersomnia 5) Agitacin o retardo psicomotor 6) Fatiga o prdida de energa 7) Sentimiento de minusvala o culpa 8) Disminucin de la habilidad para pensar o concentrarse 9) Pensamientos recurrentes de muerte

La depresin puede ser secundaria a diversos trastornos orgnicos

1) Trastornos neurolgicos: Epilepsia Demencias Enfermedad de Huntington Esclerosis Mltiple Neoplasias Enfermedad de Parkinson ACVA Traumas Migraas Infecciones 2) Procesos Infecciosos e Inflamatorios: SIDA Mononucleosis Artritis Reumatoidea Tuberculosis

La depresin puede ser secundaria a diversos trastornos orgnicos

3) Trastornos endocrinos: Hipo- o Hipertiroidismo Enfermedad de Cushing Enfermedad de Addisson Hipopituitarismo Hipoparatiroidismo

4) Neoplasias: Cncer de la Cabeza de Pncreas Cncer Diseminado

La depresin puede ser secundaria a diversos trastornos orgnicos

5) Frmacos: AINES Opioides Antibiticos/Antimicrobianos (Ampicilina, Sulfonamidas, Metronidazol, Tetraciclinas) Antihipertensivos (Alfametildopa, Clonidina) Antineoplsicos (Vincristina, Bleomicina) Neurofrmacos (Bromocriptina, Baclofen, Levodopa, Neurolepticos, Sedativos/Hipnticos), Esteroides (Corticoesteroides, Anticonceptivos Orales) Antagonistas Beta-adrenrgicos (Propranolol, Pindolol,etc)

Alteraciones Neuroqumicas de la Depresin

Hipoactividad de los receptores 5HT1a Hiperactividad de los receptores 5HT2 Hiperactividad beta-adrenergica Hipoactividad alfa-adrenergica Hipoactividad dopaminergica

ANTIDEPRESIVOS CCLICOS Estructura qumica

ANTIDEPRESIVOS CICLICOS Clasificacin qumica

1) TRICICLICOS AMINAS TERCIARIAS (grupo amino unido a tres carbonos): AMITRIPTILINA (tryptanol ) CLOMIPRAMINA (anafranil ) DOXEPIN (sinequan ) IMIPRAMINA (tofranil ) TRIMIPRAMINA (surmontil ) 2) TRICICLICOS AMINAS SECUNDARIAS (grupo amino unido a dos carbonos): AMOXAPINA (asedin ) DESIPRAMINA (norpramin ) MAPROTILINA (ludiomil ) NORTRIPTILINA (pamelor ) PROTRIPTILINA (vivactil )

ANTIDEPRESIVOS CCLICOS Clasificacin qumica

3) ANTIDEPRESIVOS NO TRICICLICOS (nueva generacin de ADC): 3.1.) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION SEROTONINA: FLUOXETINA (prozac ) FLUVOXAMINE (luvox ) PAROXETINA (paxil ) SERTRALINA (zoloft ) 3.2.) ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS: BUPROPION (wellbutrin ) NEFAZODONE (serzone ) TRAZODONE (trittico ) MIANSERINA (athimil ) AMINEPTINA (provector ) MIRTAZEPINA (remeron ) 3.3.) INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACION DE 5HT Y NOREPINEFRINA: VENLAFAXINA (effexor ) MINALCIPRAM DULOXETINA (cymbalta)

INHIBIDORES DE LA MAO
1) IRREVERSIBLES
1.1.) HIDRAZINICOS: A) IPRONIAZIDA (no selectivo) B) FENELCINA (no selectivo) C) ISOCARBOXACIDA (no selectivo) 1.2.) NO HIDRAZINICOS: A) TRANILCIPROMINA (no selectivo) B) PARGILINA (no selectivo) C) CLORGILINA (selectivo para MAO-A) MAOD) DEPRENILO (selectivo para MAO-B) MAO2) REVERSIBLES (selectivos para MAO-A) MAOA) MOCLOBEMINA (aurorix ) ) B) BROFAROMINA

INHIBIDORES DE LA MAO Estructura Qumica

Funcionamiento Normal de la Sinapsis Catecolaminrgica

Terminal Bomba de Recaptacion Pre-Sinaptico MAO-A 5HT NE Degradacion

5HT-1A

NE 5HT

5HT-2

1
Terminal Post-Sinaptico

Efecto de los Antidepresivos sobre la Sinapsis Catecolaminrgica

Terminal Bomba de Recaptacion Pre-Sinaptico MAO-A 5HT 5HT1A NE Inhibidores de la MAO

Antidepresivos ciclicos NE 5HT

Antidepresivos ciclicos

5HT2

1
Terminal Post-Sinaptico

Efectos Farmacolgicos de los Antidepresivos

Efectos neuroqumicos:


Inhiben tanto la recaptacin de serotonina como de norepinefrina:

 

aminas terciarias (Ej. Clomipramina) inhiben mas serotonina aminas secundarias (Ej. Desipramina) inhiben mas norepinefrina

Algunos antidepresivos atpicos tienen mecanismos distintos:



Nefazodone y Trazodone [y su metabolito comn activo m-cloro-fenil m-cloropiperazina (mCPP)]

    

Inhiben dbilmente de la recaptacin de 5HT Son antagonistas de los autoreceptores inhibitorios pre-sinpticos 5HT1 preAumentan la liberacin de 5HT Agonistas parciales de receptores 5HT post-sinpticos postAntagonistas de los receptores 5HT2

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos

Efectos neuroqumicos:
  

Mianserina: Mianserina: antagonista 5HT1c, 5HT2 , 5HT3 y alfa2-adrenrgico. alfa2Bupropion es un inhibidor leve de la recaptacin de dopamina. Triciclicos Aminas Secundarias y Terciarias: Antagonizan competitivamente los receptores: Histamina H1 y H2 Colinrgicos muscarnicos 1-Adrenrgicos

Amitriptilina (amina terciaria) bloquea canales de sodio

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos

Otros efectos neuroqumicos diversos:


Disminuye la actividad de la protena cinasa dependiente de AMP cclico que fosforila el citoesqueleto Disminuyen el crecimiento y arborizacin neuronal Aumenta el nmero de receptores a glucorticoides en las neuronas Aumenta la transcripcin de ciertos genes que son regulados por AMP cclico (llamados genes regulados por CREB) Aumenta los niveles del Factor Neurotrfico Derivado del Cerebro (BDNF brain derived neurotropic factor), que esta reducido en deprimidos

  

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos



Efectos sobre el sistema nervioso central: central:

En personas normales:
     

somnolencia sensacin de " cabeza ligera " leve cada de la presin arterial ciertos efectos anticolinrgicos (Ej. boca seca, visin borrosa) sensacin de cansancio dificultad de pensar y concentrarse

En personas deprimidas:


Elevacin del humor, despus de 2-3 semanas 2-

Inicialmente:  Desaparicin de la sensacin de fatiga  Aumento de la energa antes de que aumente el humor y desaparezcan los pensamientos de culpa, minusvala, de muerte.  Durante este perodo de transicin vigilar al paciente porque aumenta el riesgo de suicidio.

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Efectos sobre el sueo:

  

Disminucin del nmero de despertares. Aumento del sueo no-MOR profundo (FASE 4). noAumento de la latencia de sueo MOR a mas de 90 min. Efectos sedativos, facilitando la induccin del sueo, especialmente las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina) y trazodone.

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Acciones autonmicas: autonmicas: Efectos anticolinrgicos por bloqueo de los receptores muscarnicos:
   

retencin urinaria constipacin boca seca visin borrosa



Las aminas terciarias (especialmente amitriptilina) son los ms anticolinergicos, mientras que la nueva generacin de antidepresivos tienen poco o carecen de ellos.

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Acciones cardiovasculares: cardiovasculares:



Hipotensin ortosttica (a dosis terapeuticas) producida por

antagonismo de los receptores 1-adrenrgicos:

de NE de las fibras simpticas

Taquicardia sinusal causado por bloqueo muscarnico y aumento de la liberacin Ionotropismo negativo causado por un efecto depresor directo sobre el Alteraciones en E.C.G.:
 

msculo cardaco (en parte por bloqueo de canales de sodio)

aplanamiento de la onda T bloqueo A-V A-

Inhibicin de la recaptacin NE 5HT Triciclicos aminas 3 Tipo de droga

Efecto anticolinergico

Sedacin

Hipotensin Ortosttica

Convulsin

Anormalidades de conduccin

Amitriptilina Clomipramina Doxepin Imipramina Trimipramina Triciclicos aminas 2 Desipramina Nortriptilina Protriptilina

++ ++ ++ ++ ++

++++ +++ ++ +++ ++

++++ ++++ +++ +++ ++++

++++ ++++ ++++ +++ ++++

+++ ++ ++ ++++ +++

+++ +++ ++ +++ +++

+++ +++ ++ +++ +++

++++ +++ +++

+ ++ ++

++ ++ ++

++ ++ +

++ + ++

++ ++ ++

++ ++ +++

Atpicos a) Tipo Dibenzoxazepina: Amoxapinaa +++

++ + ++ ++ ++ +

+++ +++ + 0 0 +

++ +++ ++ +++ ++++ 0

++ ++ ++ +++ +++ 0

+++ ++++

++ ++ + + + +

Tetraciclidos Maprotilina +++ Mirtazapina ++++ b) Tipo Triazolopiridines: Nefazodona 0 Trazodona 0 Aminoketona Bupropion + Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina Citalopran 0 Fluoxetina 0 Fluvoxamina 0 Paroxetina 0 Sertralina 0 Inhibidores duales de la recaptacin de NE/5HT Venlafaxina ++++ Milnacipran ++++

++ ++ +++

++++ +++ ++++ ++++ ++++

+ 0 0 + 0

+ 0 0 + 0

0 0 0 0 0

++ ++ ++ ++ ++

0 0 0 0 0

++++ ++

+ 0

+ 0

0 0

++

+ 0

Inhibicion de Farmaco Recaptacion 5HT

Inhibidores de la monoamina oxidasa Phenelzina ++ Tranilcipromina ++

Efecto Anticolinergico

Sedacion

Hipotension Ortostatica Anormalidades Convulsion en conduccion

NE

++ +

+ +

++ +

++ ++

+ + +

FARMACOCINETICA - ANTIDEPRESIVOS CICLICOS 1) Absorcin: Absorcin: Oral buena Vas I.M. e I.V., especialmente la clomipramina y amiptritilina 40 % a nivel intestinal 2) Son drogas lipoflicas y atraviesan la barrera hemato-enceflica hemato3) Volumen de distribucin: distribucin: Muy alto, 10-50 lt/kg 1010-50 veces mayor que el agua corporal, 10Indica alta afinidad tisular y acumulacin en los tejidos.

FARMACOCINETICA - ANTIDEPRESIVOS CICLICOS

4) Concentraciones plasmticas teraputicas: Triciclicos: 50-250 ng/ml teraputicas: 50-

5) Vidas medias:

FARMACOCINTICA - ANTIDEPRESIVOS CCLICOS

5) Degradacin:

INHIBIDORES DE LA MAO
1) Absorcin: Oral y buena. Absorcin: 2) Mxima inhibicin de la MAO: MAO: 5-10 das inhibidores irreversibles actividad enzimtica se recupera por sntesis de novo en 1-2 semanas 13) Vida media plasmtica: variable 6 - 12 horas plasmtica:

4) Metabolismo: Acetilacin Heptica Metabolismo:

Tolerancia y abstinencia
Alguna tolerancia a los efectos sedativos y autonmicos tienden a sedativos desarrollarse con el uso de la imipramina No debe suspenderse abruptamente la administracin de antidepresivos, ya que puede producir un " sndrome de abstinencia " : escalofros malestar dolores musculares coriza Deben retirarse gradualmente reduciendo y espaciando la dosis por varias semanas

Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos cclicos

1) Conversin de depresin a mana: cuando se trata un paciente con un trastorno bipolar en fase depresiva. El paciente bipolar oscila entre una depresin y una mana (especialmente, venlafaxina) 2) Disminucin de la memoria y confusin: posiblemente por efectos anticolinergicos, ya que la fisostigmina mejora esta situacin 3) Temblor fino, hiperactividad, acatisia, hiperreflexia (especialmente la fluoxetina) 4) Ereccin peniana (trazodone)

Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos cclicos

5) Bajan el umbral para convulsiones clonico-tnicas: especialmente clonico-tnicas: el bupropion, maprotilina, amoxapina. Deben darse con precaucin en maprotilina, los nios. 6) Aumento de peso: los triciclicos. Disminucin de peso: los nuevos antidepresivos, especialmente fluoxetina. 7) Retraso o ausencia orgsmica en ambos sexos y que interfieren con la eyaculacin en el hombre. Hacer diagnostico diferencial con disfuncin sexual previa

Intoxicacin Aguda con Antidepresivos Cclicos

Fase de excitacin: Agitacin Convulsiones tonico-clnicas tonicoDistonas

Con antidepresivos muy anticolinrgicos: Midriasis Piel Enrojecida Mucosas Secas Taquicardia Retencin Urinaria Ausencia de Ruidos Intestinales

Intoxicacin Aguda con Antidepresivos Cclicos

Fase de coma: coma: Depresin Respiratoria Hipoxia Disminucin de los Reflejos Hipotermia Hipotensin Medidas: Medidas: Lavado gstrico Fisostigmina (antagoniza efectos anticolinrgicos) Fenitoina Diazepam (para convulsiones) Lidocana (para las arritmias)

Efectos Txicos de los inhibidores de la MAO

1) Excesiva estimulacin central: temblor insomnio hiperhidrosis agitacin

2) Neuropata perifrica al inducir deficit de piridoxina

(vitamina B6)

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricclicos

1) Potenciacin de todos los efectos de los antidepresivos tricclicos: tricclicos: Desplazamiento de su unin a la albmina por drogas: Fenitoina Salicilados Fenotiazinas Inhibicin de su metabolismo heptico por: Neurolpticos Esteroides (incluyendo contraceptivos orales) Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (menos sertralina) 2) Inhibicin de todos los efectos de los antidepresivos tricclicos mediante: mediante: - Induccin de su metabolismo heptico por: barbitricos, muchos anticonvulsivantes, fumar cigarrillos. 3) Potenciacin de sus efectos sedativos: Alcohol y otros sedativos sedativos:

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricclicos

4) Potenciacin de sus efectos anticolinrgico mediante: mediante:
 

Antiparkinsonianos (trihexifenidil Artane -, biperiden -Akineton -)

Neurolepticos (tioridazina -Melaril -, clozapina) con fuerte actividad anticolinrgica

5) Sndrome Serotoninrgico Por combinacin de farmacos: Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, clomipramina y triptofano (precursor de la serotonina) + Antidepresivos tricclicos Inhibidores de la MAO Analgsicos opioides tipo fenil-piperidina (meperidina -Demerol ) fenilConsiste en: acatisia escalofros sudoracin convulsiones contracturas musculares y mioclonus temblor ereccin peniana coma

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricclicos

6) Combinacin de antidepresivos tricclicos y inhibidores de la MAO: MAO: No mayor eficacia antidepresiva comprobada Pueden producir: hiperpirexia, convulsiones y coma

7) Drogas que interaccionan con los inhibidores no selectivos de la MAO que causan hipertensin arterial: arterial: Estimulantes centrales (anfetaminas, cocana) Simpatomimticos


Medicamentos para el resfriado comn: Sudafec Contac Dimetapp

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricclicos

8) Combinacin de inhibidores no selectivos de la MAO con: Alimentos que contienen Tiramina queso yogurt vino cerveza aguacate sardinas hgado pasitas chocolate caf salsa de soya

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricclicos

Terminal Pre-Sinaptico Simpatico Higado MAO-A MAO-B NE Degradacion

NE

Tiramina 1 Intestino delgado 1 1

Vaso Sanguineo

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricclicos

Inhibidores Selectivos de MAO-A

Terminal Pre-Sinaptico Simpatico

Higado MAO-A MAO-B

Tiramina

Degradacion NE

NE

Tiramina 1 Intestino delgado 1 1

Vaso Sanguineo

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricclicos

Inhibidores NO Selectivos de MAO

Terminal Pre-Sinaptico Simpatico

Higado MAO-A MAO-B

Tiramina
NE

Degradacion

NE
Tiramina 1 Intestino delgado 1 1

Crisis Hipertensiva

Vaso Sanguineo

Usos teraputicos de los antidepresivos

El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y nios, especialmente en la depresin mayor
OTROS USOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS CICLICOS TRASTORNOS DEL SUE O: 1) Insomnio (trazodone - Trittico ; trimipramina - Surmontil ) ; 2) Hipersomnia idioptica y apnea del sueo (protriptilina a.m.) 3) Narcolepsia con catalepsia (imipramina)

DOLORES CRNICOS: Dolores neuropaticos: por diabetes, compresin o traumatismos Cefaleas: Migraa Dolores crnicos musculares: Fibromialgia

Usos teraputicos de los antidepresivos

TRASTORNOS PSICOSOMTICOS DIVERSOS:

1) Ulcera pptica: (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores de histamina H2)

2) Colon Irritable: (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores muscarnicos)

3) Dermatitis alrgicas con prurito: (doxepin, trimipramina, anitriptilina y maprotilina, por ser potentes antagonistas de los receptores de histamina H1)

Usos teraputicos de los antidepresivos

El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y nios, especialmente en la depresin mayor
TRASTORNOS PSIQUITRICOS DIVERSOS: 1) Dependencia a la cocana (desipramina) 2) Enuresis en nios (imipramina) 3) Trastornos de dficit de atencin e hiperactividad (desipramina, imipramina, nortriptilina) 4) Prevencin de ataques de pnico tipo agorofobia (inhibidores de la MAO como fenelcina, e imipramina) 5) Trastornos obsesivos-compulsivos (clomipramina y fluoxetina) obsesivos6) Trastornos de estrs post-traumtico post7) Anorexia y bulimia nerviosa

DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANIA

Breve descripcin del sndrome maniaco: A) Humor elevado, expansivo, o irritable. B) Durante el perodo de alteracin del humor al menos 3 de los siguientes sntomas: 1) Autoestima elevada o grandiosidad 2) Mas hablador que antes 3) Vuelo de ideas 4) Distractibilidad 5) Reducida necesidad de sueo 6) Agitacin psicomotora 7) Excesiva participacin en actividades de placer que pueden tener consecuencias peligrosas C) Trastorno en el funcionamiento ocupacional y social D) Sin alucinaciones 2 semanas antes o despus del sndrome. Existe otras formas de presentacin, por ejemplo, la enfermedad bipolar donde el individuo oscila entre episodios de mana y depresin.

Las drogas comnmente usadas para el tratamiento de la mana y de la enfermedad bipolar (en fase mana)
1) Sales de Litio

2) Anticonvulsivantes Carbamazepina Acido Valproico

3) Neurolepticos: Olanzapina (Zyprexa) (Zyprexa)

4) Benzodiazepinas sedativas Lorazepam Clonazepam

SALES DE LITIO

Mecanismo de Accin:
1) Disminuye la despolarizacin y la liberacin de dopamina y norepinefrina, pero no serotonina, de los terminales nerviosos. 2) Aumenta la liberacin de serotonina del hipocampo. 3) Altera la recaptacin y almacenaje pre-sinptico para aumentar la inactivacin de las monoaminas. pre4) Bloquea la desfoforilizacin del inositol monofosfato (IP), depletando los niveles de inositol y como resultado disminuye la formacin fosfatidil-inositol trifosfato (IP3). fosfatidil(IP3). Esto interfiere con los receptores acoplados a fosfolipasa C para inducir produccin inositol trifosfato y diacilglicerol y activar la protena cinasa C (PKC) y diacilglicerol (DAG) y aumentar los niveles intracelulares de calcio. calcio.

Farmacocintica - Sales de Litio

1) Absorcin: Absorcin: Oral, con picos plasmaticos mximos 2-4 hrs 22) Concentraciones Plasmticas Teraputicas: 0,75-1,25 mEq/Lt Teraputicas: 0,75Medidas usualmente 10-12 horas despus de la ltima dosis. 103) Indice Teraputico Bajo = 2 3 Concentraciones plasmticas txicas en tratamientos crnicos: sobre 1,5 mEq/Lt Las oscilaciones plasmticas diarias: 2 o 3 veces No se une a protenas plasmticas Pasa lentamente barrera hematoenceflica L.C.R.: 40-50 % de los niveles plasmticos 40-

Farmacocintica - Sales de Litio

4) Volumen de distribucin: 0,7-0,9 Lt/Kg, similar al agua corporal distribucin: 0,75) Vida media: 20-24 hrs media: 206) Eliminacin: Eliminacin: Por filtracin renal 80 % es reabsorbido principalmente el tbulo proximal. Deplecin de sodio, por enfermedades concurrentes o restricciones de lquidos, induce retencin de litio y favorece su toxicidad Presentacin: Presentacin: Sales de carbonato de litio son preferidas a las de cloruro de litio porque son menos higroscpicas Sales de cloruro de litio son menos irritantes al tracto G.I.

Efectos Secundarios que ocurren a dosis teraputicas

1) Nausea y vomito 2) Diarrea 3) Letrgia 4) Debilidad muscular (por esto, el litio no es recomendado en la miastenia gravis) 5) Temblor fino 6) Edema pretibial 7) Aumento de peso 8) Incremento de la sed (polidipsia) 9) Incremento del volumen de orina (poliuria)

Efectos Secundarios que ocurren a dosis teraputicas

10) Agrandamiento de la tiroides, por disminucin ligera de T4 y un incremento de la TSH 11) Vrtigo, confusin, coreoatetosis 12) Aumento de los polimorfonucleares 13) Aplanamiento de la onda T en el ECG 14) Dermatitis y vasculititis 15) Convulsiones aun en sujetos no epilpticos

Efectos Txicos Agudos

Intoxicacin Severa: Severa: vmito diarrea profusa temblor grueso ataxia coma convulsiones Intoxicacin Moderada: Moderada: nusea dolor abdominal sedacin arritmias cardacas albuminuria vmito diarrea temblor fino hipotensin

Interacciones del Litio con otros farmacos

Antiinflamatorios no esteroideos: Indometacina y fenilbutazona Aumentan la reabsorcin del Litio en el tbulo prximal, facilitando una intoxicacin. Diurticos tipo tiazidas: Aumenta la excrecin de sodio, aumentando la reabsorcin de litio, aumentando la probabilidad de intoxicacin Diurticos que aumentan la excrecin de Litio Diurticos de asa (furosemida), Diureticos osmticos (manitol) Acetazolamina

Usos teraputicos
Su principal uso: uso: Pacientes manacos-depresivos estabilizados (conducta y metablica-hidro-electrolticamete) manacosmetablica-hidroNo se recomienda para crisis agudas

Otros usos :
Esquizofrenia ? Hipertiroidismo Leucopnias inducidas por medicamentos Neuropata diabtica ?