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Etapas del Sueo

Sueo NO-MOR Etapa I Etapa II Etapa III y IV (Sueo ondas lentas) Sueo MOR o REM

Insomnio
Latencia prolongada para inicio del sueo Numerosos despertares Disminucin de la duracin del tiempo total de sueo Fatiga, disforia, ansiedad, Falta de energa, Disminucin del nivel de alerta

Clasificacin del insomnio


Insomnio transitorio: < 3 das Agente ambiental o situacional Insomnio breve: 3 das 3 semanas Factor personal de tensin ms sostenido Insomnio crnico: > 3 semanas Enfermedades psiquitricas, Trastornos emocionales Conflictos psquicos, Enfermedades crnicas

Insomnio Terapia farmacolgica


Drogas de vida media corta Comienzo: Mnima dosis recomendada Incrementos c/ 3-4 das hasta dosis mxima Uso intermitente si es posible Reevaluar a las 3-4 semanas

Clasificacin de los hipnticos


Barbitricos: Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital No barbitricos No benzodiacepinas: Meprobamato, Metacualona, Glutetimida, etc. Agonistas de los receptores benzodiacepnicos: Benzodiacepinas y compuestos Z Otros

Barbitricos
Moduladores alostricos positivos de GABA Bajo ndice teraputico Intoxicacin severa en sobredosis Interacciones medicamentosas Rpido desarrollo de tolerancia Elevado riesgo de frmaco dependencia

Agonistas del receptor benzodiacepnico Benzodiacepinas Midazolam Triazolam Flurazepam Compuestos Z Zopiclona Zolpidem Zaleplon

Receptor benzodiacepnico
Receptor GABAA: 2E 2F 1K2 Tipo1 BDZ1 BZ1 [1 E 1 F 2 K2 Zaleplon Zolpidem Tipo 2 BDZ2 BZ2 [2 E 5 F K2 Benzodiazepinas Zoplicona Tipo3

Benzodiacepinas y Compuestos z Potencian acciones de GABA


Receptor BZD1
1

Receptor BZD2

2
2

Receptor de las Benzodiacepinas


Agonistas completos: Benzodiacepinas y Compuestos Z Antagonistas: Flumazenil Agonistas inversos: Abecarnilo Pptido inhibidor fijacin del Diazepam Agonistas parciales: Imidazenilo (Ansioltico y antiepilptico) Bretazenilo Alpidem (Hepatotxico)

Hipnticos
Barbitricos: Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital Agonistas de los receptores benzodiacepnicos: Benzodiacepinas y Compuestos Z Melatonina y agonistas Eszopiclone Indiplon Gaboxadol

Hipnticos
Desarrollo de tolerancia y dependencia
Barbitricos: Rpido desarrollo de tolerancia (10-20 das) Alto riesgo de frmaco dependencia Benzodiacepinas: Desarrollo de tolerancia 1-2 meses Menor riesgo de dependencia Dependencia: 6 semanas-6 meses Compuestos Z: >1 ao sin tolerancia Mnimo riesgo de frmaco dependencia

Hipnticos
Etapas del sueo Benzodiacepinas:
Etapa 1 Etapa 2 Abolicin etapas 3 y 4 Latencia y Nmero ciclos MOR

Zolpidem y Zoplicona:
Incremento etapa 2 No sueo ondas lentas

Zaleplon:
Acorta latencia para inicio del sueo

Hipnticos
Contraindicaciones y precauciones
Apneas del sueo EPOC Ancianos Embarazadas Antecedentes depresin o abuso drogas Alcohlicos Uso de otros depresores del SNC Conductores, pilotos, controladores areos

Implicaciones farmacocinticas
Duracin de accin corta luego de dosis nica debido a redistribucin (Inclusive benzodiacepinas de T1/2 prolongada) Agentes de accin corta: Poca o nula depresin residual Benzodiacepinas de accin breve: Provocan ms rebote Hipnticos de T1/2 prolongada tienden a acumularse y provocar depresin residual

Compuestos Z
Menor potencial de abuso que las benzodiacepinas Mnimo o nulo rebote, no obstante corta duracin de accin y T1/2 No alteran la arquitectura del sueo No tienen utilidad clnica como antiepilpticos, ansiolticos o relajantes musculares Potencian efectos de otros depresores Empeoran trastornos respiratorios asociados al sueo

Zoplicona (Inmovane)
Buena y rpida absorcin por V.O Vida media: 3,5-6,5 horas Metabolismo heptico oxidativo Genera metabolitos activos Se excreta sin cambios por orina slo un 5% Menos efectos colaterales que BDZ Dosis habitual: 7,5mg Depresin mortal: > 90mg.

Zolpidem (Stilnox)
Selectivo por receptor BZD1
Buena y rpida absorcin por V.O Metabolismo pre sistmico (F = 70%) Vida media: 2,4 - 3,2 horas Metabolismo heptico oxidativo Metabolitos inactivos Depuracin disminuida en ancianos Menos efectos colaterales que BDZ Dosis habitual: 5-10mg Ancianos o metabolismo heptico afectado: 5mg

Zaleplon (Sonata)
Selectivo por receptor BZD1
Buena y rpida absorcin por V.O Alimentos con contenido graso disminuyen velocidad de absorcin Metabolismo pre sistmico (F = 30%) Vida media: 1 hora Metabolismo heptico oxidativo Menos efectos colaterales que BDZ Dosis habitual: 5-10-20mg Ancianos o metabolismo heptico afectado: 5mg Dosis > 20mg. : Embriaguez

Zaleplon
Desordenes inicio del Sueo Tratamiento sintomtico en el transcurso de la noche

Antidepresivos
Tricclicos (aminas terciarias) Imipramina Amitriptilina Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo 1 Nefazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo 2 Bloqueo Histamina H1

Comorbilidad: Depresin

Nuevos hipnticos
Melatonina y agonistas de sus receptores Ramelteon (TAK-375) Beta,metil,6-cloro,melatonina y BMS-214778 Eszopiclone Indiplon Gaboxadol

Melatonina
Trastornos del sueo y del ritmo circadiano Horario nocturno de trabajo Jetlag Ceguera Envejecimiento Insomnio primario Nios hiperactivos con dficit de atencin

Receptores de melatonina
MT1 Y MT2 acoplados a protenas G MT3 acoplado a una quinona reductasa MT1: Hipotlamo y vasos sanguneos MT2: Regulacin de ritmos circadianos respuesta inflamatoria y fisiologa de la retina, as como dilatacin de las coronarias MT3: Respuesta inflamatoria

Agonistas de melatonina
Ramelteon (TAK-375) Agonista de los receptores MT1 y MT2 T1/2 1,2h Metabolito 1-3h Beta,metil,6-cloro,melatonina BMS-214778.

Eszopiclone
Ismero-S-de Zopiclona (FDA 2004) Indicacin dual: Induccin y mantenimiento del sueo Se une al receptor gabargico Sitio diferente al de las benzodiacepinas T1/2: 5-7 horas

Indiplon
Potencia los efectos de GABA Vida media corta (1,5h) lo que permite su administracin en medio de la noche Sin evidencia de rebote o efectos residuales Sin efectos clnicamente significativos sobre la funcin respiratoria Aparentemente sin efectos aditivos con el etanol Insomnio transitorio e insomnio crnico

Gaboxadol
Receptores gabargicos extra sinpticos Alta afinidad por GABA Se desensibilizan muy lentamente No son sensibles a las benzodiacepinas Subunidades alfa4, beta3 y delta.

Benzodiacepinas

Clasificacin de las Benzodiazepinas


Accin ultra breve : Midazolam (Doricum) Accin corta: Triazolam (Somese) Oxazepam (Vuscobrax) (< 6 horas) Accin intermedia: Lorazepam (Ativan) ( > 6h < 24 h ) Alprazolam (Tafil) Bromazepam (Lexotanil) Nitrazepam (Mogadon) Accin prolongada : Clordiazepoxido (Librium) ( > 24 horas ) Diazepam (Valium) Flurazepam (Fluralema) Clorazepato (Tranxen)

Absorcin de las benzodiazepinas


Oral > Lipo-solubilidad > rapidez absorcin Triazolam, Midazolam, Diazepam, Nordazepam Parenteral IM: Lorazepam y Midazolam EV: Diazepam, Lorazepam y Midazolam Rectal Diazepam Lorazepam Clonazepam

Benzodiazepinas
Duracin de accin Dosis nica E.V. Vida media plasmtica Tratamiento continuo

Concentracin umbral

Redistribucin Eliminacin

Distribucin de las benzodiacepinas


Alto % de unin a protenas plasmticas Modelo de dos compartimientos Redistribucin las de alta liposolubilidad

Benzodiacepinas
Metabolismo
Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato Flurazepam N-hidroxi N-desalquil Nordazepam Triazolam Alprazolam Midazolam hidroxilaciones Oxazepam

Conjugacin con cido glucuronido Lorazepam Oxazepam Temazepam

Benzodiacepinas
Efecto ansioltico
Mayor efecto sobre los sntomas objetivos Pueden aumentar signos objetivos de irritabilidad y hostilidad De eleccin en trastornos de ansiedad generalizada Trastornos de pnico solo Alprazolam Clonazepam y Loracepam

Benzodiacepinas
Acciones farmacolgicas
Accin relajante muscular Induccin del sueo Accin anticonvulsiva y antiepilptica Depresin respiratoria y/o apnea Hipotensin y disminucin del gasto cardaco

Benzodiacepinas
Usos teraputicos Ansiedad Insomnio Epilepsia y convulsiones Contracturas musculares Supresin de alcohol y otros hipnticos Trastornos psicosomticos Medicacin pre-anestesia

Efectos adversos de las benzodiacepinas


Depresin central Amnesia antergrada Reacciones paradjicas y de desinhibicin Deterioro de los procesos cognoscitivos Confusin (Ancianos) Fenmeno de rebote Exacerbacin de problemas respiratorios Teratognesis Desarrollo de tolerancia y dependencia

Benzodiacepinas Desarrollo de tolerancia


Efecto hipntico: 4 semanas

Efecto ansioltico: 4 meses

Benzodiacepinas
> 4 semanas: Inicio dependencia fsica > 4 meses: Tolerancia al efecto ansioltico

Benzodiacepinas
Sndrome de abstinencia
Disminucin progresiva de la dosis Incremento intervalo dosificacin Benzodiacepina de accin prolongada Imipramina Carbamazepina Zoplicona Zolpidem Melatonina

Flumazenil (Lanexat) Ro 151788


Antagonista competitivo de los ligandos al receptor benzodiacepnico Agonista parcial. Efectos anticonvulsivos

Flumazenil Cintica
Administracin por va endovenosa 0,5mg/5ml

Tmax: 30-60 min. T1/2: 1hora

Flumazenil Efectos adversos


Agitacin, confusin, mareos y nauseas Sndrome de abstinencia en dependientes Convulsiones y arritmias (Benzodiacepinas + Antidepresivos tricclicos)

Teora de la Ansiedad
Locus coeruleus NA Ncleos del rafe GABA

5-HT Sistema Lmbico

Complejo Septo-Hipocampo Ncleo central de la Amgdala


Hipotlamo Locus coeruleus Ncleos del Rafe Sustancia Gris Central Ncleos vagales Alteraciones Conductuales Vegetativas Somticas Endocrinas

Teora de la ansiedad
Disfuncin receptores E2 inhibitorios Disfuncin sistemas serotonrgicos Anomalas estructurales receptor GABA Sustancias endgenas ansigenas

Frmaco ansioltico
Alivia o suprime el sntoma ansiedad sin producir sedacin o sueo

Clasificacin de los Ansiolticos


Benzodiacepinas Azapironas: Buspirona

Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricclicos. Antiepilpticos: Tiagabina, Pregabalin Bloqueo autonmico: Antihistamnicos Neurolpticos Bloqueadores E Bloqueadores F

Buspirona
(Buspar) (Dalpas)
Latencia de accin: 2 semanas Sin los efectos: Hipntico Anticonvulsivo Relajante muscular Trastornos cognoscitivos Sinergismo con otros depresores

Buspirona Mecanismo de accin


Agonista parcial 5-HT1A Agonista autoreceptores: Inhibicin de la actividad de neuronas del Rafe

Buspirona Mecanismo de accin


Agonista parcial 5-HT1A Regulacin de receptores 5-HT1A

+ autoreceptores - postsinpticos Regulacin en de los receptores F1


Incrementa recambio DA y NA Metabolito activo bloquea los receptores E2

Buspirona Efectos adversos


Mareos, vrtigos, sudoracin, etc. Miosis dosis-dependiente Disforia a dosis > 20mg.

Ansiolticos
Antidepresivos
Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina, Paroxetina, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina Inhibidores duales de la captacin de NE y 5HT Venlafaxina Antidepresivos tricclicos Inhibidores de la MAO

Ansiolticos Antidepresivos
Ansiedad generalizada
Sertralina Paroxetina Escitalopram Venlafaxina (FDA) Nefazodona (ISRS y antagonista 5HT2A) Mirtazapina (Bloqueo receptores presinpticos 5HT2A 2 y antagonista H1 Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina, Escitalopram, Fluoxetina,, Fluvoxamina Antidepresivos tricclicos Inhibidores de la MAO

Ansiolticos Antidepresivos
Trastornos de pnico
Imipramina (Antidepresivo tricclico) Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA) Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam y Lorazepam

Ansiolticos Antidepresivos
Trastornos obsesivos -compulsivos
Clorimipramina (Antidepresivo tricclico) Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina Fluvoxamina (FDA)

Ansiolticos Antidepresivos
Fobia social
Inhibidores de la MAO Inhibidores selectivos recaptacin 5-HT Sertralina Paroxetina (FDA) Venlafaxina

Ansiolticos Antidepresivos: Venlafaxina


Inhibidor dual de 5HT y NE Eficacia comprobada Pacientes con alto % de depresin concomitante Sin potencial frmaco-dependencia Efectos colaterales tolerables Nauseas, cefalea, trastornos del sueo, vrtigo, disfuncin sexual y elevacin de la presin sangunea diastlica, dosis dependiente en un 13% de los pacientes.

Ansiolticos
Antiepilpticos que incrementan la transmisin gabargica Tiagabina Inhibidor selectivo de la recaptacin de GABA Pregabalin Modulador presinptico de la liberacin de neurotransmisores excitatorios

Ansiolticos
Bloqueadores beta y alfa dos Propranolol Atenolol Clonidina Antihistamnicos Hidroxicina Neurolpticos

Terapia farmacolgica de la ansiedad


Inicio con la menor dosis recomendada Incremento progresivo de la dosis Re-evaluacin a los 6 meses