Clase # 9

Simulacin en Computadora
Prof. Ramn Garduo Jurez
Modelado Molecular
Diseo de Frmacos
Simulacin por computadora:
Mtodos
Una simulacin genera configuraciones representativas del sistema
de tal forma que valores precisos de propiedades estructurales y
termodinmicas se pueden obtener con un tiempo razonable de
cmputo.
Las tcnicas de simulacin tambin permiten el comportamiento
tiempo-dependiente de los sistemas atmicos y moleculares a ser
determinados, proveyendo una imagen detallada de la forma en la
cual el sistema cambia de una conformacin a la otra.
Las simulaciones son ampliamente usadas como parte integral de
los procedimientos experimentales para estudiar la estructura y
dinmica biomolecular, tales como la cristalografa de Rayos-X.
Los dos mtodos ms populares son: la Dinmica Molecular y el
Monte Carlo
Promedios en tiempo y promedios en
conjunto

El valor que medimos experimentalmente es un promedio de A sobre el

tiempo de la medicin (promedio en el tiempo).

La fuerza puede ser calculada de la derivada de la funcin de energa ; la

integracin de la segunda ley de Newton puede dar una trayectoria que
representa el cambio de la posicin y el momento del sistema.

En principio sta se puede usar para calcular el promedio en el tiempo. Sin

embargo, el costo computacional es demasiado alta.

Bolzmann y Gibbs desarrollaron la mecnica estadstica, en la cual un

sistema que evoluciona con el tiempo es reemplazado simultneamente
por un gran nmero de replicas del sistema que se est considerando.

La Hiptesis Ergdica: El promedio del conjunto es igual al promedio en el

tiempo.

Valores tales como la presin o la capacidad calorfica

generalmente de las posiciones y momento de N partculas que
comprenden el sistema. El valor instantneo de la propiedad A
puede ser escrita como:
)) ( ), ( ( t r t p A
N N

El valor promedio de una propiedad A puede ser calculada

usando la integral:

0
)) ( ), ( (
1
lim
t
N N
ave
dt t r t p A A
Promedios en tiempo y promedios en
conjunto
Para nmeros microscpicos de tomos o molculas (del orden de 10
23
,

el
nmero de Avogadro es 6.02214199 10
23
) no es posible determinar una
configuracin inicial del sistema, y luego intentar integrar ka ecuacin
de movimiento que describe su evolucin temporal.
Boltzmann y Gibbs desarrollaron la mecnica estadstica, en la cual un
sistema que se desenvuelve es reemplazado simultneamente por un
gran nmero de replicas del mismo sistema que estamos considerando.
El promedio en tiempo es reemplazado por un promedio en conjunto:

) , ( ) , (
N N N N N N
r p r p A dr dp A
Promedios en tiempo y promedios en
conjunto
De acuerdo con la hiptesis ergdica, la cual es uno de los axiomas
fundamentales de la mecnica estadstica, el promedio del conjunto es equivalente
al promedio en el tiempo.
En fsica y termodinmica, la hiptesis ergdica dice que, sobre largos periodos de tiempo, el tiempo
que se pasa en alguna regin del espacio fase de microestados con la misma energa es proporcional al
volumen de esta regin, i.e., que todos microestados accesibles son igualmente probables sobre largos
periodos de tiempo.
De manera equivalente, sta dice que el promedio en tiempo y el promedio sobre el conjunto estadstico
son los mismos.
http://en.wikipedia.org/wiki/Ergodic_hypothesis
Bajo condiciones de nmero constante de partculas, volumen y temperatura, la
densidad de probabilidad est dada por la distribucin general de Boltzmann :

]
]
]

T k
r p H
dr dp
h N
Z
Z T k r p E r p
B
N N
N N
N
NVT
B
N N N N
, (
exp
1
!
1
/ ) / ) , ( exp( ) (
3

Promedios en tiempo y promedios en

conjunto
Elementos bsicos de DM y MC

DM: calcula la dinmica real del sistema. El

tiempo promedio se puede calcular de las
trayectorias de la simulacin.

DM es un mtodo determinstico.

MC: cada configuracin depende de su

predecesor, pero no de otras configuraciones
previamente visitadas.

La probabilidad de obtener una configuracin

dada es igual a su factor de Boltzmann.

El esquema ms popular: Mtodo de Metrpolis.

Una breve descripcin del mtodo de la Dinmica
Molecular
La Dinmica Molecular calcula la dinmica real, i.e. el comportamiento del
sistema, a partir del cual se pueden calcular los promedios en tiempo de las
propiedades del sistema.
La Dinmica Molecular es un mtodo determinstico, con lo que queremos
decir que el estado del sistema en un tiempo dado en el futuro se puede
predecir a partir del estado actual.

En cada paso, las fuerzas sobre los tomos se calculan y combinan con las
posiciones y velocidades actuales para generar nuevas posiciones y
velocidades a plazos inmediatos. La fuerza que acta sobre cada tomo se
supone que es constante durante todo el intervalo de tiempo. Los tomos luego
se mueven a sus nuevas posiciones, se actualiza el conjunto de fuerzas y un
nuevo ciclo de DM comienza.
Los promedios termodinmicos se obtienen de la dinmica molecular como
promedios en el tiempo usando una integracin numrica:

M
i
N N
r p A
M
A
1
) , (
1
M es el nmero de pasos de tiempo
Los elementos bsicos del mtodo de Metropolis Monte
Carlo
En una simulacin de Monte Carlo, cada configuracin depende solamente de
su predecesor y no de cualquier otra configuracin previamente visitada
(comportamiento analizado por la teora de las cadenas de Markov).
El mtodo de Monte Carlo genera configuraciones azarosas y usar un conjunto
especial de criterios para decidir si la nueva configuracin va ser aceptada o no.
El criterio est basado en la suposicin que las configuraciones estn
distribuidas de acuerdo a la energa. Las distribuciones de la energa sigue en el
factor Boltzmann exp{-V(r
N
)/k
B
T}. Esto significa que las configuraciones
colmaron energa son aceptadas debido a que tienen la ms alta probabilidad de
aparecer en el mundo real.

Si la energa de una nueva configuracin es ms alta que la energa de su

predecesor, el factor de Boltzmann es comparado con un nmero generado
aleatoriamente con un valor entre cero y uno. Si el nmero azaroso es ms alto
del factor de Boltzmann, la nueva configuracin (movimiento en el espacio
configuracional) es rechazado y la configuracin original se retiene para la
prxima iteracin; si el nmero azaroso es ms bajo entonces el movimiento se
acepta y la nueva configuracin se convierte en el nuevo estado del sistema.
El promedio de las propiedades del sistema se obtienen como un simple
promedio sobre el nmero de los valores calculados:

M
i
N
r A
M
A
1
) (
1
Comparacin entre el Monte Carlo y la Dinmica
Molecular

DM: se calculan propiedades tiempo dependientes

MC: no hay relacin temporal

DM: puede predecir configuraciones en el pasado y en el futuro

MC: no tiene fuerza predictiva

DM: tiene energa cintica y energa potencial

MC: slo se usa la energa potencial

DM: generalmente se lleva a cabo bajo condiciones de ensamble

micro cannico (NVE)

MC: realmente se muestre a bajo condiciones de ensamble

cannico (NVT)
Calculo de propiedades termodinmicas simples

Una simulacin se puede usar para calcular propiedades

termodinmica es para las cuales no existen datos
experimentales, o si tales datos son muy difciles de
obtener.

Una simulacin tambin prob informacin estructural de

los cambios configuracionales y de la distribucin de tal
sistema.

Energa

Capacidad calorfica

Presin

Temperatura

Funciones de Distribucin Radial

Calculo de propiedades termodinmicas simples
Energa
La energa interna se obtiene fcilmente de una simulacin como el conjunto promedio de
las energas de los estados que se examinan durante el curso de la simulacin:

M
i
i
E
M
E U
1
1
Capacidad Calorfica
La capacidad calorfica se define formalmente como la derivada parcial de la energa interna
con respecto a la temperatura:
V
V
T
U
C

,
`

.
|

La capacidad calorfica se puede calcular al realizar una serie de simulaciones a diferentes

temperaturas, y luego al diferenciar la energa con respecto a la temperatura. La diferenciacin
puede hacerse numricamente o por ajustar un polinomio a los datos y luego diferenciar
analticamente la funcin ajustada. La capacidad calorfica tambin puede ser calculada a partir
de una simple simulacin considerando las fluctuaciones instantneas en la energa como
sigue:
{
2
2
2
/ T k E E C
B V

Una forma alternativa de escribir esto:
( )
( )
2
2
2
2
2
/ T k E E C
E E E E
B V


Calculo de propiedades termodinmicas simples
Presin
La presin generalmente se calcula usando el teorema virial de Clausius. El virial est
definido como el valor esperado de la suma de los productos de las coordenadas de las
partculas y de las fuerzas que actan en ellas. Esto se escribe generalmente como
donde x
i
son las coordenadas y las primeras derivadas del momento p
i
dan las fuerzas.
En un caso ideal, las nicas fuerzas actuantes vienen de las interacciones entre el gas y el
contenedor. Se puede demostrar que en este caso el virial es igual a -3PV. El cual se puede
obtener directamente de PV = Nk
B
T
Las fuerzas entre las partculas de un gas real o lquido afectan el virial, y aqu la presin. El
virial total para un sistema real es igual a la suma de la parte de gas ideal (-3PV) y una
contribucin debida a las interacciones entre las partculas. El resultado obtenido es:
Si se escribe como f
ij
, la fuerza actuante entre tomos i y j, luego tendremos la
siguiente expresin para la presin:

i i
p x W

+
+
N
i
N
i j
B
ij
ij
ij
T Nk
dr
r dv
r PV W
1 1
3
) (
3
ij ij
dr r dv / ) (
]
]
]

+
N
i
N
i j
ij ij B
f r T Nk
V
P
1 1
3
1 1
Calculo de propiedades termodinmicas simples
Temperatura
En un conjunto cannico la temperatura total es constante. En el conjunto microcannico, la
temperatura flucta. La temperatura est directamente relacionada a la energa cintica del
sistema como sigue:

N
i
C
B
i
i
N N
T k
m
p
K
1
2
) 3 (
2 2
De acuerdo al teorema de la equiparticin la energa de cada grado de libertad contribuye
con k
B
T/2. Si existen N partculas, cada una con tres grados de libertad, Lola energa
cintica deber ser igual a 3Nk
B
T/2.
El teorema de equiparticinn es un principio de la mecnica estadstica clsica (no-cuntica)
establece que la energa interna de un sistema compuesto por un gran nmero de partculas en
equilibrio trmico se distribuir asimismo de manera equitativa sobre cada uno de los grados
cuadrticos de libertad permitidos para las partculas del sistema.
Por ejemplo, en termodinmica, the teorema de equiparticin dice que la energa interna
promedio asociada con cada grado de libertad de un gas ideal mono atmico es la misma.
http://en.wikipedia.org/wiki/Equipartition_theorem
Calculo de propiedades termodinmicas simples
Funciones de Distribucin Radial
Las funciones de distribucin radial se usan para describir la estructura de un
sistema, en particular de lquidos. Si se considera una coraza esfrica de grosor r
a una distancia r de un tomo elegido, el volumen de esta coraza est dado por:
3 3
3
4
) (
3
4
r r r V +
r r r r r r r
2 3 2 2
4
3
4
4 4 + +
Si el nmero de partculas por unidad de volumen es ,
luego el nmero total en la coraza es 4 r
2
ry y as el
nmero de tomos en el elemento de volumen vara como
r
2
.
La funcin de distribucin por pares, g(r), da la
probabilidad de encontrar un tomo (o molcula, si se
simula un fluido molecular) a una distancia r de otro tomo
(o molcula) comparado con la distribucin en el gas ideal
significa que g(r) es adimensional.
Calculo de propiedades termodinmicas simples
Espacio fase
Para un sistema que contiene N tomos, 6N valores son requeridos para definir el
estado del sistema (tres coordenadas y tres componentes de momento por tomo).
Cada combinacin de 3N posiciones y 3N momentos (denotados por
N
) define un
punto en l espacio fase 6N-dimensional; un conjunto puede ser considerado como
una coleccin de puntos en el espacio fase. La manera en la cual el sistema se mueve
a travs del espacio fase est gobernada por las ecuaciones de Hamilton:
i
i
i
i
r
H
dt
dp
p
H
dt
dr

Las propiedades termodinmicas estn divididas en dos grupos, mecnicas y

trmicas. Las propiedades mecnicas son la energa interna, la presin y la
capacidad calorfica. stas pueden calcularse directamente de una simulacin de MC
o de DM.
Las propiedades trmicas o en tropicales tales como la energa libre, el potencial
qumico y la entropa misma no se pueden calcular con precisin sin el uso de
tcnicas especficas.
Calculo de propiedades termodinmicas simples
Aspectos prcticos de la simulacin por computadora
Preparando una simulacin
Cual modelo de energa deber ser usado para describir las interacciones entre
partculas.
Corriendo una simulacin
Configuracin Inicial
Fase de Equilibrio
El sistema evoluciona a partir de una configuracin inicial la cual puede no
corresponder al mnimo de energa.
Fase de Produccin
Las propiedades simples del sistema son calculadas. El estado del sistema se escribe en
un disco duro.
Anlisis de Datos
Escogiendo una configuracin inicial
Se puede tomar de datos experimentales
De estados cercanos al equilibrio
Necesita diseo cuidadoso una fase muy importante del experimento
Lmites
Condiciones lmites peridicas
Las simulaciones se llevan a cabo empleando un nmero
relativamente pequeo de partculas.
No son capaces de simular las fluctuaciones con una longitud
de onda ms grande que la longitud de la celda
Condiciones lmites No-peridicas
En el vaco
Condiciones peridicas estocsticas
Lmites

Condiciones lmites peridicas

Las simulaciones se llevan a cabo
usando un nmero relativamente
pequeo de partculas.
No son capaces de simular las
fluctuaciones con longitud de onda
ms grande que la longitud de la celda.
Lmites
Condiciones lmites No-periodicas
En el vaco
Condiciones peridicas estocsticas
Monitoreando el equilibrio
Parmetro de orden
Mnimo cuadrado del desplazamiento
Temperatura
Distribucin Radial
Energas No-enlazantes
Es muy caro el calcular los trminos de energa No-
enlazante, generalmente se usa una distancia de corte

Listas de vecinos no enlazados

Distancia de corte basada en grupos

Problemas con las distancias de corte

Ensamble Cannico (NVT)

Funcin de Particin Q

El punto crucial es que Q se puede calcular separadamente

de la de la parte de posicin y de la parte de momento.

Gas Ideal, no interacciones entre partculas: Q (ideal)

Clculo de la Energa Libre

A = - KT ln Q
Calcular las propiedades por integracin
Calcul del promedio del potencial
Imposible de obtener los resultados analticamente
Uso de mtodos numricos en el clculo de la
integral
Quiz 3 (5 min)
Conformational analysis

From the book we can see that: 5-bond at a

30-degree increment rotation and 1 sec to
minimize: 248,832 structures, 69 hrs; 7-
bond: 36 million structures, 415 days

Question: If there are 3-bond at 30 degree

increment rotation and 1 sec to minimize:
how many structures we need to check?
how many hours needed?