INTRODUCCION AL SISTEMA INMUNE

Dra. Liliana Ortiz Residente de Reumatologa

DEFINICION


IMMUNIS: (latn) Exento. Surgieron para proteger al hospedador de los microbios y sus factores de virulencia. SI innato.- sistema de defensa primitivo que utiliza protenas codificadas por lneas germinales para reconocer patgenos. SI adaptativo.- generacin de receptores antihiginicos en los linfocitos y B por medio de reajustes genticos de la lnea germinativa.

ANTICUERPO


Molculas producidas por clulas B constituidos por las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas que a la vez forman el componente central de los receptores de antgenos de las clulas B. Se pueden encontrar como molculas de reconocimiento de antgenos en la superficie celular o como molculas secretadas en el plasma y otros lquidos orgnicos.

ANTIGENO


Molculas extraas o propias reconocidas por el sistema inmune y dan origen a la activacin de las clulas de la inmunidad innata as como la produccin de Ac en la clula B.

APOPTOSIS


APO desde PTOSIS- una cada. (Griego). 1972.- Kerr, Willie y Currie lo acuan para describir la forma de muerte que era consistente con un fenmeno activo y controlado de forma inherente. Encogimiento celular, condensacin nuclear y formacin de vacuolas celulares. 1980.- Control gentico durante la muerte celular durante el desarrollo de Caenorhabditis elegans. 2002.- Robert Horvitz descubre la regulacin gentica de la muerte celular programada mediante los genes de muerte celular ced.

APOPTOSIS


La principal funcin fisiolgica de Fas y FasL en el sistema inmunitario es la preservacin de la tolerancia perifrica mediante el fenmeno de la muerte celular inducida por activacin por lo cual los CD8, CD4 y NK inducen apoptosis. MECANISMOS: Lesin genotxica, estrs mitocondrial y estrs del retculo endoplsmico.

APOPTOSIS


Las protenas implicadas contienen mdulos o dominos implicados en la facilitacin de las interacciones entre protenas. DD.- dominio de muerte. DED.- dominio de efector de muerte CARD.- domino de reclutamiento de caspasas. La muerte celular puede ser consecuencia de un estrs intracelular que active un programa intrnseco de muerte o puede estar forzada en la clula por la interaccin de ligando de muerte con un receptor de muerte (Fas y TNF-R).

CASPASAS


Proteasas que contienen cistina con especificidad de sustrato por secuencias peptdicas con un residuo PI aspartato. Necesarias para la ejecucin de apoptosis.

apooptosis

NECROSIS


Clulas necrticas hinchadas, con fragmentacin desordenada de la cromatina y dao mitocodrial importante. Resultado de la muerte por accidente. Inducen una respuesta proinflamatoria.

CLASIFICACION DE LOS CD DE LOS ANTIGENOS DE LOS LEUCOCITOS



CD.- Cluster of differentiation Creada en 1982 por el First International Workshop on Leukocyte Differentiatin Antigens. Establece una nomenclatura para las molculas de superficie de los leucocitos.

CLASIFICACION CD
Antgeno Fam. Distribucin
CD1a-d CD2 CD3 CD4 CD7 CD8 CD14 CD19 Ig Ig Ig Ig Ig Ig LRG Ig
Cl. Dendrticas, timocitos Clulas T y NK Clulas T Clulas T y mieloides Clulas T y NK Clulas T Macrfagos Clulas B y dendrticas

Ligando
TCR CD58, CD48, CD59, CD15 TCR MHC II, IL-16, HIV, gp120 CD7L MHC I LPS -

Funcin
Presentacin de antgenos Activacin alternativa de clulas T Activacin y funcin de clulas T Seleccin y activacin de clulas T Regulacin de produccin de IFN Seleccin y activacin de clulas T Activacin de inmunidad innata Diferenciacin y activacin de clulas B

CLASIFICCION CD
Ant.
CD20 CD21

Fam. Distribucin
Ig
Clulas B

Ligando Funcin
Activacin y proliferacin de cl. B Desarrollo, diferenciacin y activacin de cl. B

RCA

Cl. B maduras, dendrticas

C3d, CD23

CD22 CD23 CD28

Ig Lectina Ig

Clulas B maduras Cl. B, dendrticas, macrfagos.

CDw75 IgE, CD21, CD11b-c CD80, CD86

Adhesin celular Regulacin de IgE y citocinas Co-estimuladora en activacin de clulas T Activacin, proliferacin y diferenciacin de cl. B.

Clulas T, plasmticas.

CD40

TNF

Cl. B, dendrticas, epiteliales, macrfagos

CD154

CLASIFICACION CD
Antgeno Fam. Distribucin
CD45RA-O PTP
Leucocitos, cl. T, clulas de memoria inmunolgica

Ligando Funcin
Galectina-1, CD2, CD3, CD4. CD28, CD152 CD28, CD152 Ligando Fas CD80, CD86 CD40 Activacin de clulas T y B, sealizacin cel., apoptosis Coestimulador en activacin de clulas T Coestimulador en activacin de clulas T Mediacin de apoptosis Inhibe proliferacin de clulas T Coestimulador en activacin de clulas T, Proliferacin y diferenciacin de cl. B

CD80 CD86 CD95 CD152 CD154

Ig Ig TNFr Ig TNF

Cl. B y T activadas, dendrticas, macrfagos Cl B y T, dendrticas, epiteliales Clulas T y B activadas Clulas T activadas Cl. T, NK, macrfagos

MOLECULAS COESTIMULADORAS


Son molculas de las clulas presentadoras de antgenos que inducen la activacin de la clula T (B7-1, B7-2 o CD40) cuando se unen a ligandos de clulas T activadas (CD28 o CD40L)

SISTEMA INMUNE INNATO

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (PRR) PEPTIDOS ANTIMICROBIANOS Letinas TipoC, protenas ricas en leucina, receptores barredores, pentraxinas, transferasas lipdicas, integrinas. Defensinas y , catelina, protegrina, granulosina, histatina. Macrfagos, clulas dendrticas, clulas NK, neutrfilos, eosinfilos, mastocitos, basfilos y clulas epiteliales. Va clsica y alterna.

CELULAS

COMPONENTES DEL COMPLEMENTO

CITOCINAS

Autcrinas, parcrinas y endcrinas que median la inflamacin y la defensa del hospedador.

PATRONES ASOCIADOS A MOLECULAS PATOGENAS (PAMPs)



Estructuras constantes, vitales para sobrevivencia/virulencia de patgenos (endotoxinas). No mutan (incapaces de eludir la respuesta inmune innata). La unin con PRR provoca activacin del complemento, produccin de citocinas y pptidos antimicrobianos. Provocan maduracin y activacin de clulas dendrticas (presentadoras de antgenos.)

RECEPTORES RECONOCEDORES DE PATRONES (PRRs)

       

Principales familias: Lectinas tipo C (ligadoras de Manosa, colectinas). Protenas ricas en Leucina. Pentraxinas (PCR, amiloide srico P). Receptores basureros de macrfagos. LPS-transferasas. Integrinas. Receptores Toll-like.

SISTEMA FAGOCITICO MONONUCLEAR



1882.- Metchnikoff: primera observacion de respuesta inmunitaria. 1884.- Defini fagocitosis y describi a los macrfagos. 1920.- Aschoff acua el trmino Sistema reticuloendotelial. 1970.- Furth introduce el trmino Sistema fagoctico mononuclear.

Incluye promonocitos en la mdula sea, monocitos circulantes y macrfagos tisulares. Las clulas madre hematopoyeticas pluripotenciales comprenden 1-2% de las clulas MN. Los monocitos en sangre pierden CD34 pero expresan CD33, HLA-DR, CD14 (LPS) CD89 (IgA) y receptores para Fc.

MACROFAGOS


Vida media:1-3 das

UBICACIN:  Ndulos linfoides  Pulmn  Hgado  Bazo  Mdula osea

   

Serosas Hueso Sinovial SNC

Las molculas de adhesion median la migracin de los monocitos hacia los tejidos inflamatorios y pueden iniciar el proceso de activacin celular. Pueden ser inducidas o constitutivas. L-Selectina ( CD62-L) se encuentra en todos los leucocitos se une a celulas endoteliales iniciando el rodamiento antes de la migracin hacia tejidos inflamados.

MACROFAGOS


Cuentan con varios tipos de receptores en sus membranas: Receptores de quimiocinas Receptores para las Ig (Fc RI y Fc RIIa,b Fc RIIIa,b) Receptores para el complemento Receptores semejantes a Toll (TLR) Receptores carroeros (scavenger)

PRODUCTOS SECRETADOS POR LOS FAGOCITOS MN.

        

Hormonas polipeptdicas y citocinas Componentes del complemento Enzimas proteolticas Lipasas y otras enzimas Inhibidores de enzimas Protenas de la matriz EC o de adhesin celular Lpidos bioactivos, lipooxigenasa y ciclooxigenasa Especies reactivas de oxgeno y nitrgenos Nuclesidos y metabolitos

FUNCIONES


Primera lnea de defensa (Inmunidad innata). Producin de PRRs. Presentacin de antgenos. Secrecin de citocinas (IL-1, TNF- , IL-2 e IL-6) y quimiocinas. Mediacin de funciones efectoras: Destruccin de bacterias, clulas tumorales o hematopoyticas opsonizadas. Resolucin en la inflamacin aguda y reparacin de heridas. Angiognesis y formacin de tejido de granulacin. Estimula produccin de fibroblastos y protenas de la matriz.

PRESENTACION DE AG A MHC I

LA PHAGOCYTOSE : UNE VUE DENSEMBLE

tape 1 Reconnaissance et adhsion

tape 2 Formation de pseudopodes

tape 3 Formation dun phagosome puis dun phagolysosome

tape 4 Digestion intracellulaire

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tape 5 Exocytose des dbris

FIN.

CELULAS DENDRITICAS


1973.- Steinman descubre grandes clulas estrelladas en bazo de ratones. Comprenden del 0.5 3% de las celulas MN. Se incrementan por G-CSF, actividad fsica y estrs quirrgico. Los monocitos se pueden diferenciar en CD en presencia de GM-CSF e IL-4 durante 2-7 das. Migran a organos linfoides secundarios en donde completan su maduracin con interaccin de CD154(ligando de CD40) expresada por clulas T.

Las DC maduras muestran una prdida de la capacidad de capturar y un aumento en la capacidad migratoria, permitiendo as a las DC que han sido sealadas para la maduracin que migren a los ndulos linfaticos de drenaje. Son potentes estimuladoras alognicas y pueden inducir inmunidad. Las DC inmaduras son malas estimuladoras alognicas y pueden inducir anergia de las clulas T.

La viabilidad de las DC se relacionan inversamente con el nivel de maduracin. CD154 y RANKL inhiben apoptosis. TNF- aumenta la sensibilidad a la apoptosis. Expresan niveles altos de molculas MHC II y coestimuladoras. Inducen mayores niveles de proliferacin de clulas T. Sensibilizan la respuesta inmunitaria a antgenos nuevos. En la periferia muestrean Ag a travs de la endocitosis de antgenos particulados y solubles.

Subgrupos de DC

CELULAS PLASMOCITOIDES


Circulan como precursores CD11c- de MCH II que expresan niveles altos de CD123 y CD621. Productoras de IFN-E(citocina antiviral): Activacin de clulas NK (eliminacin de clulas infectadas por virus). Dirige y expande la respuesta de clulas T cooperadoras. Expande la respuesta de clulas T CD8+ Aumenta la produccin de Ac por clulas B.

CELULAS DE LANGERHANS


1868.- Descubiertas por Paul Langerhans. Expresan langerina, poseen vesculas intracelulares (grnulos de Birbeck). Presentadoras de antgenos para clulas T en epitelios. Productoras de IL-12.

CELUAS DENDRITICAS FOLICULARES



Residen en los centros germinales de los foliculos de las clulas B de los rganos linfoides. Rescatan clulas B de gran afinidad de los centros germinales de la apoptosis, promoviendo la diferenciacin de clones de clulas B de memoria. Desarrollan rganos linfoides secundarios exteriores en sitios de inflamacin crnica. (Tiroides, GS y Tejido sinovial. Los productos y los mecanismos de contacto derivados de los linfocitos en los sitios inflamatorios pueden dirigir la diferenciacin de las FDC a partir de fibroblastos.

CELULAS NK


Eliminan clulas extraas y hospedadoras que poseen una concentracin reducida de pptidos de MHC+ propios. Expresan receptores NK que inhiben la funcin de clulas citolticas en presencia de una hiperexpresin del MHC propio. Producen TNF- e IFN- que renen respuestas de las clulas T colaboradoras Th1.

GRANULOCITOS


Familia de clulas con ncleo multilobulado. Tres clases: neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Sus respuestas a organismos extraos, Ag o ambos se hallan preprogramadas y no dependen de una exposicin previa a la partcula.

NEUTROFILOS


Primera lnea de defensa. >50% de todos los leucocitos. Semivida plasmtica 6hrs. Sufren apoptosis por estimulo de TNF- y Fas-L. Eliminados por el SRE

2 tipos de grnulos nucleares: Azurfilos: Mieloperoxidasa (pus), elastasa, lisozima, fosfatasa cida, catepsina y metaloproteasas. Especficos: citocromos, moleculas de sealizacin y receptores.

ACTIVACION - QUIMIOTAXIS


Quimioatrayentes: mediadores lipidicos (LB4, factor activador de plaquetas) y protenas/pptidos (producto de degradacin C5a e IL-8). La activacin depende de receptores de superficie especficos. (serpentine seven) que interactuan con protena G. Tambin intervienen segundos mensajeros como PLA2, PLC, cAMP. Cinasas: fosfatidlinositol-3-cinasa regula la supervivencia y apoptosis de neutrfilos, est involucrada en la generacin de O2, adhesion y degranulacin de estos.

ADHESION


Agregacin homotpica. Molculas de adhesion: selectinas, integrinas y las molculas de adhesin intercelular (ICAM) as como glucoprotenas sialiladas. Mediada por 2-integrina, que se liga con CD54.

RODAMIENTO


Rodamiento sobre clulas endoteliales: Mediado por L-selectina (CD62L), que se une a contraligandos (sialil-Lewis, E-selectina (CD62E), P-selectina (CD62P).

FAGOCITOSIS Y DEGRANULACION


Para la fagocitosis se requiere contacto directo. Depende de la opsonizazion (preparar para la mesa gr) por Ig o complemento. Implica la extensin (acoplamiento Fc RII) de la membrana e invaginacin (CR3) del neutrfilo. Con la activacin los neutrfilos se desgranulan: fusionadose con la membrana o con la vacuola fagoctica.

ESTIMULOS Y ACCIONES


Estmulos: C5a, IL-8, inmunocomplejos. La degranulacin provoca lesin tisular adyacente inmediata. Mecanismo bsico en fisiopatogenia de vasculitis . AR: daa el cartlago articular por fagocitosis incompleta de inmunocomplejos, incrementan adherencia de fibroblastos sinoviales reumatoides al cartlago articular. Las artropatas por cristales provocan degranulacin por lesin celular directa.

  

PRODUCCION DE RADICALES TOXICOS



Aniones superxido (O2-): Dao tisular y modificacin irreversible de macromolculas (colgeno, DNA). Acido hipocloroso: Citotxico tanto para microorganismos como para clulas del husped.

EOSINOFILOS


Clula localizada en el tejido. Semivida en sangre 3-8hrs en tejidos 2-14das. >5% de leucocitos totales Mximas concentraciones en mucosa gastrointestinal. Estimulan neutrofilia IL-5 e IL-2. Afinidad elevada por IgA e IgE.

EOSINOFILOS


Expresan receptores para IgG (CD32). Clulas citotxicas efectoras contra parasitosis (protena bsica principal, protena catinica eosinoflica, neurotoxina derivada de los eosinfilos). Pueden limitar o terminar la respuesta inflamatoria: (histaminasa, arilsulfatasa, fosfolipasa D). Estimulan la produccin de LTC4 y LCD4 (broncoconstrictores), aumento del tono vagal.

EOSINOFILOS


Funciones poco conocidas. Reservorios de IL-4. Involucradas en hipersensibilidad tipo anafilctico. Capacidad hipottica para incrementar permeabilidad vascular, mediada por anticuerpos y complemento (sndromes vasculticos).

SISTEMA DE COMPLEMENTO


Componente soluble del sistema inmunitario innato. Compuesto por enzimas plasmticas, protenas reguladoras. Tiene 4 vias: Va clsica: estimulada por complejos inmunes. Va de activacin de la lectina fijadora de manosa: estimulada por m.o. con grupos terminales de manosa. Va alterna: m.o. clulas tumorales. Va terminal. Comn para las 3 primeras y origina el CAM.

 -

FUNCIONES


Elemento crtico de la respuesta inmune innata. Depuracin de microbios o clulas daadas (C1q, C4, C3). Activacin de la inflamacin (C3a, C5a). Opsonizacin (C5a). Lisis celular (CAM).

CITOCINAS


Protenas solubles producidas por una gran variedad de clulas. Crticas para las respuestas inflamatoria e inmune. Su expresin se modifica en trastornos autoinmunes, inflamatorios e infecciosos.

PRODUCCION DE CITOCINAS

CITOCINAS

Acciones
  
1. 2. 3.

Redundantes. Pleiotrpicas (redes de citocinas). Mecanismo de accin:

Autocrino. Paracrino. Endocrino.

Activacin gentica: activacin, crecimiento, diferenciacin, expresin de molculas de superficie y funcin efectora de la clula.

Familia del haz de 4 E-hlices

1.

2.

3. 4. 5.

Subfamilia de IL-2: IL-2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 15, 21, 23. No llamadas interleucinas: CSF-1, GMCSF2. No interleucinas: GH, PRL, otros. Subfamilia de IFN: INF-E, IFN-F. Subfamilia de IL-10: IL-10, 19, 20, 22, 24, 26.

Familias de IL-1, IL-17 y quimiocinas.

Familia de IL-1: IL-1A, 1B, 18. Familia de IL-17: IL-17A, 17B, 17C, 17D, 17E, 17F Quimiocinas: IL-8, MCP1-4, Eotaxina, PF4, etc.

Diferenciacion de linfocito